La régulation de la respiration - e

Master
Biologie cellulaire et physiopathologie
UE physiologie intégrative
La régulation de la respiration
contrôle du fonctionnement du système
respiratoire chez l’homme
Etienne Roux
Laboratoire de Physiologie Cellulaire Respiratoire INSERM U 885
UFR des Sciences de la Vie Université Victor Segalen Bordeaux 2
contact: [email protected]
support de cours : e-fisio.net
rappel de physiologie respiratoire
position du problème
système respiratoire → réponse au problème de l’O2 et du CO2
assurer les échanges gazeux (O2 et CO2) entre le milieu extérieur et
l’animal
Îinterface milieu-animal : barrière alvéolo-capillaire
assurer le renouvellement du milieu au niveau de la surface d’échange
Î pompe : ventilation ; tuyauterie : voies aériennes
assurer le transport des gaz dans l’organisme
assurer la libération et la captation d’O2 et de CO2
Î circulation sanguine, pigments
faire du bon travail
Î ajuster les échanges en fonction des besoins : régulation
Î optimiser les coûts
rappel de physiologie respiratoire
position du problème
le problème de l’O2 et du CO2
160
air inspiré
70
PO2 (mmHg)
alvéole
sang
100
80
artériel
60
40
veineux
tissus
PCO2 (mmHg)
140
120
tissus
80
60
50
40
30
alvéole
air expiré
sang
veineux
artériel
20
20
10
0
0
diffusion de l’O2 et du CO2 dans l’organisme : cascade de pression
décroissante entre les différents compartiments
l’appareil respiratoire
rappel de physiologie respiratoire
structure générale
cage thoracique et muscles thoracoabdominaux
→ pompe
cavité nasale
pharynx
voies aériennes
→ tuyauterie
barrière alvéolo-capillaire
→ zone d’échanges gazeux
larynx
trachée
plèvre
pariétale
plèvre
viscérale
bronches
poumon
bronchioles
alvéoles
circulation pulmonaire
→ perfusion sanguine de la zone d’échange
l’appareil respiratoire
rappel de physiologie respiratoire
les voies aériennes
voies aériennes supérieures :
nez, pharyx, larynx
conduction
arbre bronchique :
trachée,
bronches,
bronchioles,
canal alvéolaire,
alvéole
échanges gazeux
cavité nasale
pharynx
larynx
trachée
bronches
poumon
bronchioles
alvéoles
rappel de physiologie respiratoire
la paroi thoraco-abdominale
l’appareil respiratoire
les muscles inspiratoires
Diaphragme
Muscles intercostaux externes
entre les côtes
muscles scalènes
entre 1res et 2es côtes et les vertèbres cervicales
(+ muscles sternocléido-mastoïdiens
entre le sternum et les clavicules, et la
mastoïde, sur le crâne)
l’appareil respiratoire
rappel de physiologie respiratoire
la paroi thoraco-abdominale
les muscles inspiratoires
Le diaphragme : contraction à l’inspiration
L’inspiration est toujours active : contraction des muscles inspiratoire
descente de la coupole diaphragmatique
augmentation du diamètre de la cage thoracique (partie inférieure)
diminution du diamètre de la cage thoracique dans sa partie supérieure
augmentation
de volume de
la cage
thoracique
Muscles intercostaux externes, muscles scalènes
rigidification de la cage thoracique (partie supérieure)
rappel de physiologie respiratoire
la paroi thoraco-abdominale
l’appareil respiratoire
les muscles inspiratoires
L’expiration normale est passive : relâchement des muscles inspiratoires
expiration forcée : contraction des muscles expiratoires
Muscles de la paroi abdominale
(+ muscles intercostaux internes)
diminution de
volume de la
cage
thoracique
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
fonctionnement de la pompe
structure mécanique ventilatoire : structure qui, par ses
propriétés et son fonctionnement, assure la ventilation
voies aériennes
paroi thoraco-abdominale
alvéole
pression alvéolaire
pression intrapleurale
→ ensemble actif : muscles ventilatoires
→ ensemble passif : voies aériennes, poumon, paroi thoraco-abdominale
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
fonctionnement de la pompe
schéma mécanique fonctionnel : ballon élastique dans un piston
au repos :
équilibre des forces élastiques (ballon et ressorts)
pression dans le piston négative
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
fonctionnement de la pompe
schéma mécanique fonctionnel : ballon élastique dans un piston
action du système actif : on tire le piston
→ augmentation du volume du piston
→ diminution de pression dans le piston
P x V = constante
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
fonctionnement de la pompe
schéma mécanique fonctionnel : ballon élastique dans un piston
relation entre ΔV et ΔP : compliance
compliance : ΔV/ΔP
élastance = 1/
compliance
action du système actif : on tire le piston
→ augmentation du volume du piston
→ diminution de pression dans le piston
→ augmentation du volume du ballon élastique
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
débit et résistance
schéma mécanique fonctionnel : ballon élastique dans un piston
relation entre ΔP et débit : résistance
débit = ΔP/résistance
action du système actif : on tire le piston
→ augmentation du volume du piston
→ diminution de pression dans le piston
→ augmentation du volume du ballon élastique
→ diminution de pression dans le ballon
→ entrée d’air dans le ballon
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
débit et résistance
résistance des voies aériennes
cause des résistances :
- Diamètre de débit
- Types d’écoulement :
laminaire ou turbulent
sièges des résistances
R = 8ηL
r4
η: viscosité
L : longueur
r : rayon
(flux laminaire)
résistance (cmH20.L-1.s-1)
débit = ΔP
R
0,08
0,06
0,04
0,02
0
0
5
10
15
20
génération des voies aériennes
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
pression, volume et débit
pression intrapleurale
-5
volume pulmonaire (L)
0,4
-6
-7
0,2
-8
1
inspiration expiration
0
inspiration expiration
0,5
0
0
-1
-0,5
pression alvéolaire
(cm H2O)
débit pulmonaire (L.s-1)
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
les volumes et débits ventilatoires
capacité
vitale
capacité
pulmonaire
totale
inspiration
forcée
volume
courant
500 mL
capacité
résiduelle
fonctionnelle
inspiration normale
expiration passive
expiration forcée active
volume résiduel
espace mort
anatomique
rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire
les volumes et débits ventilatoires
fréquence : 12-15 / min
volumes (mL)
débit (mL.min-1)
rapport ventilation / perfusion
ventilation
alvéolaire
5250
≈1
débit sanguin
pulmonaire
5000
V˙ A / Q̇
régulation de la respiration : vue générale
assurer les échanges gazeux (O2 et CO2) entre le milieu extérieur et
l’animal
Îinterface milieu-animal : barrière alvéolo-capillaire
assurer le renouvellement du milieu au niveau de la surface d’échange
Î pompe : ventilation ; tuyauterie : voies aériennes
assurer le transport des gaz dans l’organisme
assurer la libération et la captation d’O2 et de CO2
Î circulation sanguine, pigments
faire du bon travail
Î ajuster les échanges en fonction des besoins : régulation
Î optimiser les coûts
régulation de la respiration : vue générale
160
air inspiré
70
PO2 (mmHg)
alvéole
sang
100
80
artériel
60
40
veineux
tissus
PCO2 (mmHg)
140
120
tissus
80
60
50
40
30
alvéole
air expiré
sang
veineux
artériel
20
20
10
0
0
diffusion de l’O2 et du CO2 dans l’organisme : cascade de pression
décroissante entre les différents compartiments
Î maintien du gradient de pression partielle entre le sang artériel
et les tissus
régulation de la respiration : vue générale
ventilation
variation de volume de la cavité
thoracique
amplitude
fréquence
réactivité bronchique
variation de diamètre des voies
aériennes
résistance
interface avec d’autres systèmes
pH
déglutition
phonation
locomotion
rapport ventilation-perfusion
général
local
réactivité vasculaire
régulation de la ventilation
schéma général
ventilation
variation de volume de la cavité
thoracique
amplitude
fréquence
réactivité bronchique
variation de diamètre des voies
aériennes
résistance
interface avec d’autres systèmes
pH
déglutition
phonation
locomotion
rapport ventilation-perfusion
général
local
réactivité vasculaire
schéma général
régulation de la ventilation
tronc cérébral
autres régions du cerveau
contrôleur central
sortie
entrée
capteurs
chémorécepteurs
mécanorécepteurs
paramètres
effecteurs
muscles
PCO2
respiratoires
PO2
pH
extension thoracique
schéma général
régulation de la ventilation
cortex
tronc cérébral
muscle respiratoires
ventilateurs
chémorécepteurs
PaO2, PaCO2, pH
dilateurs
mécanorécepteurs
ventilation
extension thoracique,
irritation
contrôle bulbopontique
régulation de la ventilation
le tronc cérébral
cortex
tronc cérébral
muscle respiratoires
ventilateurs
chémorécepteurs
PaO2, PaCO2, pH
dilateurs
mécanorécepteurs
ventilation
extension thoracique,
irritation
régulation de la ventilation
le tronc cérébral
contrôle bulbopontique
repères anatomiques
commissure interthalamique
cortex
glande pinéale
hypophyse
cervelet
tronc cérébral
régulation de la ventilation
le tronc cérébral
contrôle bulbopontique
repères anatomiques
mésencéphale
(mid brain)
pont
bulbe rachidien (medulla)
tronc cérébral (brainstem)
régulation de la ventilation
le tronc cérébral
contrôle bulbopontique
rôle du tronc cérébral
expériences de sections
mésencéphale
2 → respiration conservée
3 → respiration ralentie
pont
3 → respiration irrégulière
bulbe rachidien
1 → arrêt respiratoire
Î bulbe rachidien : génèse du rythme respiratoire
Î pont : modulation du rythme respiratoire
contrôle bulbopontique
régulation de la ventilation
contrôle bulbopontique
schéma classique
tronc cérébral
groupe respiratoire du pont (PRG) :
centre pneumotaxique
mésencéphale
centre apneustique ?
pont
groupe respiratoire ventral (VRG)
bulbe rachidien
groupe respiratoire dorsal (DRG)
moelle épinière
régulation de la ventilation
contrôle bulbopontique
schéma anatomo-fonctionnel
noyau rétrotrapézoïdal
complexe de Bötzinger
complexe de pre-Bötzinger
BötC
preBötzC
groupe respiratoire ventral rostral
rVRG
RTN
NTS (DRG)
noyau du tractus solitaire
cVEG
groupe respiratoire ventral caudal
1 mm
noyau du nerf phrénique
phrénic nucleus
vue dorsale du tronc cérébral et de la moelle épinière cervicale
régulation de la ventilation
contrôle bulbopontique
schéma anatomo-fonctionnel
groupe respiratoire ventral (VRG)
crânial
caudal
noyau rétrotrapézoïdal/groupe respiratoire parafacial (RN/pFRG)
complexe Bötzinger (BötC)
complexe pré-Bötzinger (preBötC)
groupe respiratoire ventral crânial
groupe respiraroire ventral caudal
neurones inspiratoires
neurones expiratoires
génèse du rythme respiratoire :
complexe pré-Bötzinger (preBötC)
(RTN/ pFRG ?)
groupe respiratoire dorsal (DRG)
noyau du tractus solitaire
neurones inspiratoires
régulation de la ventilation
contrôle bulbopontique
schéma anatomo-fonctionnel
groupes respiratoires ventral (VRG) et dorsal (DRG)
centre bulbaire inspiratoire
déclenchement périodique intrinsèque : génèse du rythme inspiratoire
bouffées répétitives de PA → muscles inspiratoires
chronologie
génèse du rythme respiratoire : ?
1. période de latence
2. apparition et augmentation progressive des PA (→inspiration active)
3. arrêt des PA (→ expiration passive)
centre bulbaire expiratoire
respiration calme : aire expiratoire silencieuse
hyperventilation : aire expiratoire active
régulation de la ventilation
genèse du rythme respiratoire
génèse du rythme respiratoire :
complexe pré-Bötzinger (preBötC)
(RTN/ pFRG ?)
contrôle bulbopontique
rôle du complexe pré-Bötzinger
RTN/pFRG
BötC
preBötzC
rVRG
cVEG
régulation de la ventilation
genèse du rythme respiratoire
contrôle bulbopontique
rôle du complexe pré-Bötzinger
génèse du rythme respiratoire :
complexe pré-Bötzinger (preBötC)
(RTN/ pFRG ?)
DRG: destruction des neurones → persistance du rythme respiratoire (RR)
preBötC :
neurones déclenchant avant l’inspiration
neurones avec hyperpolarisation post-inspiratoire prolongée
inhibition des canaux Na+(procaïne) → arrêt du RR
contrôle bulbopontique
régulation de la ventilation
genèse du rythme respiratoire
mécanismes cellulaires
mécanismes cellulaires de la génèse du RR
NB : assez spéculatif, par manque de données de physiologie cellulaire et de connectivité
intercellulaire)
mise en évidence de neurones de type « pacemaker »:
faibles oscillations intrinsèques du potentiel membranaire
(-45 à -55 mV)
« conditional bursting pacemakers » : l’activité « pacemaker » est
amplifiée par les stimulus excitateurs
courants sodiques a inactivation lente (persistant) : INaP
courants potassiques de fuite : IKLeak
stimulus excitateur
-45 mV
-55 mV
régulation de la ventilation
genèse du rythme respiratoire
hypothèse « pacemaker »
•décharge neuronale individuelle
•synchronisation partielle par
connection interneuronale
contrôle bulbopontique
mécanismes cellulaires
hypothèse « réseau de neurones »
•décharge neuronale individuelle impossible
•décharge synchronisée due aux connections
interneuronales
régulation de la ventilation
genèse du rythme respiratoire
contrôle bulbopontique
mécanismes cellulaires
hypothèse du modèle hybride « pacemaker - réseau »
population cellulaire du pre-BötC hétérogène
« tonic excitatory neurons »
« intrinsic
bursters »
(noyau)
« followers »
contrôle bulbopontique
régulation de la ventilation
commande bulbaire de la ventilation
groupe respiratoire ventral
expiration
groupe respiratoire dorsal
VRG
n. expiratoires
preBötC
n. inspiratoires
DRG
RRG
n. inspiratoires
bulbe
rachidien
inspiration
nerf vague
muscles laryngés
et pharyngés
m. intercostaux internes
diaphragme (n. phrénique)
muscles intercostaux externes
régulation de la ventilation
contrôle bulbopontique
modulation pontique de la ventilation
groupe respiratoire du pont : centre pneumotaxique
partie supérieure du pont
inhibition de la rampe inspiratoire du
centre respiratoire bulbaire
→ contrôle du volume inspiratoire
centre apneustique ?
partie inférieure du pont
effet excitateur sur la zone
inspiratoire bulbaire
rôle dans la respiration normale ?
pont
contrôle suprapontique
régulation de la ventilation
cortex et hypothalamus
•contrôle émotionnel
•contrôle volontaire
•contrôle comportemental
respiration : mécanisme
involontaire sous contrôle
volontaire
hyperventilation volontaire
hypoventilation volontaire
(difficile)
intégration de la commande
intégration de la commande automatique bulbopontique et du contrôle
suprapontique
hypothalamus - cortex
intégrateur:
centre bulbopontique
intégrateur:
tronc cérébral
muscle ventilatoires
(diaphragme)
muscle respiratoires
régulation de la ventilation relations entre centres de contrôle
centres de contrôle : relations fonctionnelles
hypothalamus - cortex
centre pneumotaxique
(PRG)
expiration
-
VRG
n. expiratoires
preBötC
n. inspiratoires
DRG
RRG
n. inspiratoires
centre
apneustique
+
inspiration
nerf vague
muscles laryngés
et pharyngés
m. intercostaux internes
diaphragme (n. phrénique)
muscles intercostaux externes
chémorécepteurs
régulation de la ventilation
cortex
tronc cérébral
muscle respiratoires
ventilateurs
chémorécepteurs
PaO2, PaCO2, pH
dilateurs
mécanorécepteurs
ventilation
extension thoracique,
irritation
chémorécepteurs
régulation de la ventilation
tableau général
variables régulées
PCO2
capteurs
effecteurs
chémorécepteurs centraux
ventilation
chémorécepteurs
périphériques
ventilation
pH
PO2
[ O2]
débit sanguin
PCO2
résistances vasculaires
pH
PO2
capteurs rénaux
érythropoïèse
♦ chémorécepteurs centraux
sensibilité : pH, PCO2
♦ chémorécepteurs périphériques
ibilité PCO
PO
[O ]
régulation de la ventilation
chémorécepteurs
chémorécepteurs centraux
localisation
face ventrale du bulbe
vaisseau
effets
modulation de la ventilation
H+ HCO3- CO
2
LEC
chémor.
LCR
pH
sensibilité et nature des capteurs
pH, pCO2
CO2 : passage dans le LCR → effet sur le pH du LCR → effet sur le pH du LEC
diminution pH ; aumentation PCO2 → hyperventilation
aumentation pH ; diminution PCO2 → hypoventilation
régulation de la ventilation
chémorécepteurs centraux
chémorécepteurs
sensibilité et nature des capteurs
♦ nature moléculaire du capteur
anhydrase carbonique (AC) nécessaire
capteurs moléculaires : canaux ioniques sensibles au pH :
canaux Kir (canaux K+ rectifiants entrants)
canaux TASK (canaux K+ faiblement rectifiants)
autres récepteurs : P2X2, 5-HT2A...
Kir
K+
K+
- CO2 + H2O
CO2
↓pH → ↓ canaux → dépolarisation
TASK
Ca2+ Na+
+
H+ + HCO3-
AC
sensibilité d’un neurone isolé :
ΔPCO2 = 1 mmHg → ΔV : 1,5 mV
régulation de la ventilation
chémorécepteurs centraux
chémorécepteurs
sensibilité et nature des capteurs
♦ nature cellulaire du capteur
chémorécepteurs :
grande sensibilité (Δ 2-3 mmHg → Δ 20-30 %)
large spectre (grande bande passante) : 20-90 mm Hg
sensibilité d’un neurone isolé :
ΔPCO2 = 1 mmHg → ΔV : 1,5 mV
1,0
effet
0,8
0,6
→ un seul capteur ne peut pas
expliquer la sensibilité et la bande
passante de la chémosensibilité à la
PCO2
0,4
0,2
0,0
5
6
pH
7
8
9
sensibilité et bande passante sont
opposées
chémorécepteurs
régulation de la ventilation
chémorécepteurs centraux
sensibilité et nature des capteurs
♦ nature cellulaire du capteur
hypothèse du réseau en parallèle et en série
les canaux ont des bandes passantes différentes:
canaux en parallèle → bande passante globale large
la sensibilité des neurones est augmentée en réseau:
neurones en série → sensibilité globale grande
Kir TASK
K+
K+
- CO2 + H2O
CO2
Kir TASK
K+
Ca2+ Na+
K+
- -
+
H+ + HCO3-
CO2 + H2O
CO2
Ca2+ Na+
+
H+ + HCO3-
régulation de la ventilation
chémorécepteurs
chémorécepteurs périphériques
localisation
corpuscules carotidiens (bifurcation artères carotides)
sensibles à PaO2, [O2], (PaCO2)
corpuscules aortiques (crosse aortique)
sensibles à PaO2, [O2], (PaCO2)
chémorecepteurs périphériques :
sensibilité à la PaCO2 : moins grande que celle des récepteurs centraux
régulation de la ventilation
chémorécepteurs périphériques
chémorécepteurs
corpuscules carotidiens
♦ structure
cellules de type I : cellules neuronales
cellules de type II : cellules de type glial
♦ sensibilité et nature moléculaire du capteur
PaO2 (PaCO2)
capteur de la PO2 : 2 hypothèses
hypothèse 1) capteur = canaux K+ :
↓PO2 → dépolarisation → ↑[Ca2+]i → libération de neurotransmetteurs
hypothèse 2) capteur = hème-protéine (cytosolique ou mitochondriale)
concept de « chémosome » : hypothèse 1 + 2
♦ effets
↓PO2 → libération de neurotransmetteurs (ACh, ATP, substance P...
activation afférente du nerf glossopharygien → centre bulbopontique
augmentation de la ventilation
régulation de la ventilation
chémorécepteurs périphériques
chémorécepteurs
corpuscules aortiques
♦ sensibilité et nature moléculaire du capteur
[O2] (PaO2) (PaCO2)
nature moléculaire du capteur: incertaine
similaire aux corpuscules carotidiens ?
♦ effets
↓[O2 ] (même si (PaO2) normale)→ libération de neurotransmetteurs
activation afférente du nerf vague → centre bulbopontique
augmentation de la ventilation
En conditions normales, rôle mineur des corpuscules aortiques par
rapport aux corpuscules carotidiens
chémorécepteurs
régulation de la ventilation
réponse intégrée au CO2 et à l’O2
effet de la PAO2 sur la réponse ventilatoire à la PACO2
ventilation (L/min)
100
75
♦ la réponse ventilatoire
à la PCO2 est linéaire
PAO2=55
PAO2=40
PAO2=100
50
25
0
30
40
50
PACO2 (mmHg)
60
♦ la réponse est d’autant
plus forte que la PAO2 est
faible
chémorécepteurs
régulation de la ventilation
réponse intégrée au CO2 et à l’O2
ventilation (L/min)
effet de la PACO2 sur la réponse ventilatoire à la PAO2
50
♦ la réponse ventilatoire
à la PCO2 n’est pas
linéaire
40
PACO2=48,7
30
20
PACO2=43,7
10
0
30
♦ la réponse est d’autant
plus forte que la PACO2
est élevée
PACO2=35,8
40
50
PAO2 (mmHg)
60
régulation de la ventilation
chémorécepteurs
réponse intégrée au CO2 et à l’O2
système sensible essentiellement aux variations de PaCO2
↑ PaCO2 → hyperventilation ↓PaCO2 → hypoventilation
→ maintien de PaCO2 dans une fourchette de 3 mm Hg
sensibilité au pH : liée à la réponse au CO2
conditions « normales » : variations inversement corrélées de PaCO2 et PaO2
interdépendance de la régulation de la respiration et de la régulation du pH
mécanorécepteurs
régulation de la ventilation
cortex
tronc cérébral
muscle respiratoires
ventilateurs
chémorécepteurs
PaO2, PaCO2, pH
dilateurs
mécanorécepteurs
ventilation
extension thoracique,
irritation
régulation de la ventilation
mécanorécepteurs
♦ récepteurs des voies aériennes
sensibilité : distension bronchique ; irritation bronchique
♦ récepteurs alvéolaires
sensibilité : dilatation des capillaires ; pression intersticielle
♦ récepteurs proprioceptifs de la paroi thoracique
sensibilité : variation de la paroi thoracique (muscle, tendon, articulation)
régulation de la ventilation
récepteurs des voies aériennes
mécanorécepteurs
récepteurs musculaires
♦ localisation
muscle lisse bronchique :
tensiorécepteurs à activation lente
tensiorécepteurs à adaptation rapide
♦ sensibilité
étirement des voies aériennes et distension pulmonaire
↑tensiorécepteurs à activation lente
↓tensiorécepteurs à adaptation rapide
♦ afférences et effets
afférence : nerf vague → tronc cérébral
effets:
lents : allongement du temps inspiratoire (réflexe de Hering-Breuer)
rapides : inhibition de l’expiration
régulation de la ventilation
récepteurs des voies aériennes
♦ localisation
épithélium bronchique
♦ sensibilité
irritation
♦ afférences et effets
afférence : nerf vague → tronc cérébral
hyperpnée, bronchoconstriction, toux
mécanorécepteurs
récepteurs épithéliaux
régulation de la ventilation
mécanorécepteurs
récepteurs alvéolaires
récepteurs alvéolaires juxtacapillaires (récepteurs J)
♦ localisation
paroi alvéolaire, près des capillaires
♦ sensibilité
dilatation des capillaires ;
augmentation de la pression intersticielle
♦ afférences et effets
afférence : nerf vague (fibres C amyéliniques) → tronc cérébral
ventilation rapide et superficielle
apnée lors de stimulation importante
mécanorécepteurs
régulation de la ventilation
récepteurs de la paroi thoracique
récepteurs proprioceptifs de la paroi thoracique
♦ localisation
paroi thoracique
articulations
tendons
fuseaux neuromusculaires
♦ sensibilité
activité musculaire respiratoire
♦ afférences et effets
afférence : nerf phrénique → tronc cérébral
modulation de la ventilation
♦ équivalent au contrôle proprioceptif
du fonctionnement des membres
♦ modulent la combinaison entre
fréquence respiratoire et volume
courant
réactivité bronchique
ventilation
variation de volume de la cavité
thoracique
amplitude
fréquence
réactivité bronchique
variation de diamètre des voies
aériennes
résistance
interface avec d’autres systèmes
pH
déglutition
phonation
locomotion
rapport ventilation-perfusion
général
local
réactivité vasculaire
réactivité bronchique
résistance des voies aériennes
Penh (% Penh S. p.)
réactivité bronchique (propriété physiologique)
augmentation modérée des résistances des voies aériennes en
réponse à un stimulus
résistance des voies aériennes
(propriété physique)
résistance
débit = ΔP
500
R
450
l’augmentation des résistance
rat asthmatique
400
diminue le débit ventilatoire
350
300
250
200
rat normal
signification physiologique ?
150
100
S. p. -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1
Log [MCh]
pathologie : hyperréactivité
ex:
asthme
pollution atmosphérique
bronchopathie obstructive chronique
(BPCO)
contraction des voies aériennes
réactivité bronchique
contraction des voies aériennes
la contraction des voies aériennes diminue
leur diamètre et augmente les résistances
R = 8ηL
r4
décours temporel de la réponse
4,0
3,5
intensité de la stimulation
CCh 10-5 M
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
CCh 3.10-7 M
0,5
0
0
20
40
60
80
100
temps (min)
120
force (g.mm-2SMA)
contraction (g)
4,5
η: viscosité
L : longueur
r : rayon
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-8
-7
-6
-5
log carbachol (M)
-4
contraction des voies aériennes
réactivité bronchique
mesure de la contraction isométrique
de bronche intrapulpmonaire de rat
brown Norway
Force (mg/mg poids sec)
2500
rat asthmatique
pathologie : hyperréactivité
ex. : asthme
2000
1500
1000
rat normal
500
0
-8
-7
-6
-5
Log [CCh]
-4
-3
conséquence sur la ventilation:
l’augmentation pathologique de
la contraction des voies
aériennes diminue l’efficacité
de la ventilation
réactivité bronchique
contrôle de la réactivité
histologie de la paroi bronchique
épithélium
cellules
inflammatoires
cellules musculaires lisses
effecteur de la réactivité bronchique :
la cellule musculaire lisse
fibres nerveuses
système cholinergique
système adrénergique
système NANC
contrôle : S. N . autonome, médiateurs endocrines, paracrines, autocrines
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
schéma général du contrôle de la réactivité bronchique
bulbe rachidien
contrôle
central
nerveux
contrôleur central
voie afférente:
nerf vague
capteurs
mécanorécepteurs
voies efférentes:
n. vague
n. sympathiques
paramètres
effecteurs
muscle lisse
trachéobronchique
stimulus mécaniques
stimulus chimiques
contrôle local paracrine
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
voies de contrôle et médiateurs et de la cellule musculaire lisse
contrôle neurohormonal : neurotransmetteurs et hormone
♦ cholinergique
nerf vague : acétylcholine
♦ Non adrénergique non cholinergique (NANC)
♦ adrénergique
SP : substance P
NKA : neurokinine A
nerfs sympathiques thoraciques:
noradrénaline
médullosurrénale : adrénaline
excitateur : fibres C amyéliniques
inhibiteur : nerf vague
VIP : peptide intestinal vasoactif
Médiateurs paracrines
éicosanoïdes (leucotriènes, prostaglandines)
histamine
sérotonine (5-HT)
endothéline
facteur relaxant dérivé de l'épithélium
purinergiques (ATP, UTP, ADP, AMP, ADO)
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
voies de contrôle et médiateurs et de la cellule musculaire lisse
Neurotransmetteurs
médullosurrénale
ACh : acétylcholine
AD : adrénaline
nAD : noradrénaline
VIP : peptide intestinal vasoactif
SP : substance P
NKA : neurokinine A
CGRP : calcitonine gene related peptide
P2 : purinergiques (P2X et P2Y)
nAD
NKA SP CGRP
ACh VIP
ATP
AD
β2
NK NK
M3
(?)
myocyte des voies aériennes
P2
H1
LT
EpDRF (?)
ET ATP
PG HIST 5-HT
éicosanoïdes
LT : leucotriène
PG : prostaglandine
HIST : histamine
5-HT : sérotonine
ET : endothéline
EpDRF : facteur relaxant dérivé de l'épithélium
Médiateurs paracrines
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
schéma général
excitation
pharmacorécepteurs
R
canaux ioniques
R
IP3
SERCA
codage du signal calcique
Ca2+
réticulum
sarcoplasmique
couplage
excitation- contraction
+
Ca2+-CaM
+
décodage du signal calcique
MLCK
relaxation
A+M
A + Mp
AM
AMp
MLCP
contraction
contraction
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
le signal calcique
♦ les sources de calcium
libération du calcium intracellulaire
ex: stimulation cholinergique
récepteur muscarinique M3
PLC
IP3
Ca2+
RIP3
Ca2+
RS
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
♦ les sources de calcium
libération du calcium intracellulaire
ex: stimulation purinergique P2X
stimulation P2X→
•ouverture P2X
•influx Na+
•dépolarisation
•ouverture canaux L
•influx Ca2+
ATP
canaux Ca2+
voltagedépendants
P2X
V
P2Y
PLC
Em
IP3
Na+
Ca2+
le signal calcique
Ca2+
RS
réactivité bronchique
contrôle de la réactivité
mécanismes cellulaires de la contraction
le signal calcique
♦ le profil du signal
membrane plasmique
canaux calciques
PMCA
échangeur Na+-Ca2+
profil calcique : résultante de l’interaction des
mécanismes de l’homéostasie calcique
PMCA NCX
NKA
réticulum sarcoplasmique
fuite
SERCA
protéines tampon
RYR3 (sous-types)
Ca2+
IP
InsP3R
TPr
3
mitochondrie
uniport
fuite
protéines tampon
cytosol
protéines fixant le Ca2+
Protéines tampons
•cinétique lente
•forte affinité
•Signalling proteins
•cinétique rapide
•faible affinité
Na+ K+
mitochondrie
+
uniport
SR
Ca2+
tampon
SERCA
RS
leak
Ca2+
SPr
Ca2+
fuite
mito
tampon
réactivité bronchique
contrôle de la réactivité
mécanismes cellulaires de la contraction
le signal calcique
♦ le profil du signal
exemple : stimulation cholinergique
[Ca2+]i (nM)
800
600
CML de
trachée de rat
400
200
0
10 µM ACh
10 s
[Ca2+]i (nM)
800
CML de
bronche humaine
600
400
200
0
10 µM ACh
réponse à la stimulation :
•pic calcique
•plateau
•oscillations calciques (occurence
variable selon les espèces et les
agonistes)
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
le signal calcique
♦ le profil du signal
les paramètres de la réponse calcique
dépendent de l’intensité de la
stimulation
500
pic
400
fréquence des oscillations
oscillations / min
12
10
8
6
4
2
0
0,01 0,1
1
10
Acétylcholine (µM)
100
Elévation de [Ca2+]i (nM)
300
200
100
0
70
60
50
40
30
20
10
0
plateau
0,01 0,1
1
10
100
Acétylcholine (µM)
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
couplage Ca2+-contraction
MLCK (kinase de la chaine légère de la myosine) activée :
phosphoryle la MLC20
MLC20 phosphorylée → formation du pont actomyosique
Ca2+
% MLC phosphorylée
♦ la voie Ca2+- calmoduline – MLCK
55
50
45
40
35
30
MLCK
80
A + Mp
AM
AMp
MLCP
contraction
force (% max)
Ca2+-CaM
+
relaxation A + M
phosphorylation de
la MLC
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
temps (sec)
contraction
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
temps (sec)
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
♦ modulation de la sensibilité au Ca2+-
couplage Ca2+-contraction
inhibition de la MLCP
MLCP (phosphatase de la chaine légère de la myosine) activée : déphosphoryle
la MLC20
Ca2+
Ca2+-CaM
+
augmentation de la sensibilité au Ca2+
inhibition de la MLCP
diminution de la sensibilité au Ca2+
activation de la MLCP
inhibition de la MLCK
MLCK
relaxation A + M
A + Mp
AM
AMp
MLCP
contraction
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
♦ modulation de la sensibilité au Ca2+-
couplage Ca2+-contraction
inhibition de la MLCP
ACh
Rho kinase
proteine kinase C
R
IP3
Ca2+
SR
SERCA
PKC
-
Ca2+-CaM
+
RhoA
MLCK
Rho Kinase
A+M
A + Mp
AM
AMp
MLCP
-
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
♦ modulation de la sensibilité au Ca2+-
couplage Ca2+-contraction
inhibition de la MLCK
Rβ2
β2-mimétiques :
anti-asthmatiques
récepteur muscarinique M3
AC
PLC
IP3
ATP
AMPc
Ca2+
Ca2+
RS
PKA
CaM
Ca2+-CaM
+
-
relaxation
MLCK
MLC20
MLC20 - P
MLCP
-
contraction
PKC; RhoK
réactivité bronchique
contrôle de la réactivité
mécanismes cellulaires de la contraction
couplage Ca2+-contraction
♦ décodage du signal calcique
relation intensité de la stimulation ↔ intensité de la réponse
corrélation entre paramètres calciques et intensité de la réponse
(vitesse, amplitude)
↑ stimulation → ↑ pic, plateau, oscillations → ↑ vitesse, amplitude contraction
comment l’appareil contractile décode-t-il le signal calcique ?
sensibilité aux différents paramètres
intégration du signal oscillant
au niveau cellulaire?
au niveau tissulaire?
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
♦ décodage du signal calcique
2Ca
k
2+
k4
MLCK
2Ca
2Ca
k
2+
k
MLCK
nm
_
2Ca
2Ca
k -3
2+
k -11
2+
k6
k9
k -6
MLCK
2Ca
k
2Ca
MLCK
_
n_
k7*
k+
k4*
k8*
k3*
10
2+
2+
k6*
AM
+MLCP
kcat
MLCPAMp
2+
CaM
-9
CaM
2+
k -10
2+
_ _m
A+Mp
+MLCP
-7
2Ca
2Ca
CaM
MLCPMp
2+
k-
2+
k
k -5
kcat
__
c
MLCK
-12
A+M
+MLCP
2Ca
2+
MLCK
CaM
-4
k
k 11
k1*
k7
k3
k 12
2+
nc_
MLCK
2+
k5
2Ca
CaM
-1
_cm
2Ca
2+
k -8
CaM
2Ca
MLCK
k -2
2Ca
2+
2Ca
CaM
modèle mathématique
k8
k1
2Ca
k2
*
MLCK
couplage Ca2+-contraction
___
biologie des systèmes
kk+
AMp
+MLCP
réactivité bronchique
contrôle de la réactivité
mécanismes cellulaires de la contraction
♦ décodage du signal calcique
prédictions du modèle mathématique
intégration du signal oscillant
0.4
0.3
45
40
35
0.2
30
0.1
20
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
temps (sec)
prédiction du modèle:
intégration du signal oscillant
au niveau cellulaire
(phosphorylation de la MLC20)
F (% max. possible)
[Ca2+]i (µM)
0.5
MLC phos. [% maximum]
signal calcique forcé
50
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
15
10
5
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
temps (sec)
activité MLCK (% maximum)
0.6
couplage Ca2+-contraction
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
couplage Ca2+-contraction
♦ décodage du signal calcique
codage spécifique lié au pic calcique
30
1.2
25
1.0
0.9
20
[Ca2+]i (µM)
0.8
0.7
15
0.6
0.5
10
0.4
0.3
05
0.2
0.1
00
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0
10
20
30
temps (sec)
l’amplitude du pic code :
Î pour la vitesse de développement de la force
Î pour l’apparition et l’amplitude d’un pic contractile transitoire
40
50
temps (sec)
60
70
80
90
F (% max. possible)
1.1
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
couplage Ca2+-contraction
♦ décodage du signal calcique
codage spécifique lié plateau calcique
45
0.6
35
[Ca2+]i (µM)
0.5
30
0.4
25
20
0.3
15
10
0.2
05
0.1
00
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
temps (sec)
l’amplitude du plateau code :
Î pour l’amplitude de la force maintenue
0
10
20
30
40
50
temps (sec)
60
70
80
90
F (% max. possible)
40
contrôle de la réactivité
réactivité bronchique
mécanismes cellulaires de la contraction
couplage Ca2+-contraction
♦ décodage du signal calcique
codage spécifique liée à la fréquence d’oscillations
gamme physiopathologique de la fréquence
des oscillations calciques des myocytes des
voies aériennes
5-30 oscillations/min
15 min-1
10 min-1
5 min-1
20
5 oscillations /min
10 oscillations /min
15 oscillations /min
F (% max. possible)
15
10
05
00
0
10
20
30
40
50
temps (sec)
l’amplitude des oscillations code :
Î pour l’amplitude de la force maintenue
60
70
80
90
régulation du rapport ventilation / perfusion
ventilation
variation de volume de la cavité
thoracique
amplitude
fréquence
réactivité bronchique
variation de diamètre des voies
aériennes
résistance
interface avec d’autres systèmes
pH
déglutition
phonation
locomotion
rapport ventilation-perfusion
général
local
réactivité vasculaire
rapport ventilation / perfusion
ajustement local
alvéole unique
PIO2
facteurs intervenants dans la composition en gaz :
- du capillaire alvéolaire
- de l’alvéole
débit alvéolaire (ventilation)
débit sanguin (perfusion)
PIO2
concentration veineuse en O2
ventilation
V˙ A
alvéolaire
PAO2
PcapO2
PAO2 = PcapO2
CveinO2
Q̇
perfusion
CcapO2
pour PIO2 et CveinO2 donnés :
la composition du gaz alvéolaire et du sang capillaire dépend du rapport
ventilation/perfusion
V˙ A / Q̇
rapport ventilation / perfusion
ajustement local
alvéole unique
PIO2
˙
V˙ A /Q
normal ≈ 1
ventilation
V˙ A
alvéolaire
˙ faible : sang hypoxique
V˙ A /Q
˙ élevé : sang hyperoxique
V˙ A /Q
PAO2
équations de gaz alvéolaire
PcapO2
˙ / V ˙)K
PACO2 = (VCO
2
A
PAO2 = (PIO2 –( PACO2/R) + F
CveinO2
Q̇
perfusion
hyperventilation → diminution de PACO2 et augmentation de PAO2
CcapO2
rapport ventilation / perfusion
ajustement local
alvéole unique
PIO2
effet espace mort : défaut de ventilation
˙ faible
V˙ /Q
ventilation
V˙ A
alvéolaire
A
perfusion trop élevée →sang mal oxygéné
PAO2
PcapO2
CveinO2
Q̇
perfusion
CcapO2
rapport ventilation / perfusion
ajustement local
alvéole unique
PIO2
ventilation
V˙ A
alvéolaire
PcapO2
effet shunt : défaut de perfusion
PAO2
˙ élevé
V˙ A /Q
ventilation trop élevée →sang trop oxygéné C O
vein 2
Q̇
perfusion
CcapO2
rapport ventilation / perfusion
ajustement local
mélange des sangs capillaires
˙
hétérogénéité régionale de V˙ A /Q
pas de compensation des
territoires hypoventilés par
les territoires hyperventilés
<1
1
>1
% saturation O2
100
80
60
PO2 = f(concentration en O2) non linéaire
40
20
0
0
20
40
60
80
PaO2 (mm Hg)
100
rapport ventilation / perfusion
ajustement local
la vasoconstriction hypoxique
réponse vasoconstrictrice à
une hypoxie alvéolaire
V˙ A
débit sanguin (% contrôle)
100
80
60
40
20
Q̇
0
50
100 150
200
PO2 alvéolaire
↑résistances vasculaires → ↓ débit sanguin
conséquences : maintien
˙
local du V˙ A /Q
rapport ventilation / perfusion
ajustement local
la vasoconstriction hypoxique
réponse vasoconstrictrice à une hypoxie alvéolaire
débit sanguin (% contrôle)
100
♦ capteurs
corps neuroépithéliaux (?)
présents dans les voies aériennes
sensibles à l’hypoxie
libération de sérotonine
80
60
40
muscle lisse vasculaire (?)
20
♦ effecteur
muscle lisse vasculaire
0
50
100 150
200
PO2 alvéolaire
rapport ventilation / perfusion
ajustement local
la vasoconstriction hypoxique
conséquences
V˙ A
˙
adulte : ajustement local du V˙ A /Q
hypoxie locale : redistribution de la
perfusion vers les secteurs ventilés
(circuit en parallèle)
NB : hypoxie généralisée :
hypertension (circuit en série)
Q̇
fœtus et nouveau-né : modulation de la perfusion pulmonaire
shunt droit-gauche : circulations en série / en parallèle
avant la naissance : vasoconstriction hypoxique : shunt important
naissance :
ventilation → vasodilatation : augmentation du débit sanguin
pulmonaire
rapport ventilation / perfusion
ajustement général
modification du rapport ventilation/persufion
→ modification PO2 et PCO2
→ mise en jeu des chémorécepteurs
régulation de la respiration
interférences
ventilation
variation de volume de la cavité
thoracique
amplitude
fréquence
réactivité bronchique
variation de diamètre des voies
aériennes
résistance
interface avec d’autres systèmes
pH
déglutition
phonation
locomotion
rapport ventilation-perfusion
général
local
réactivité vasculaire
interférence dans la régulation de la respiration
régulation du pH
CO2 + H2O
élimination pulmonaire
H+ + HCO3élimination rénale
interférence fonction pulmonaire / fonction rénale
interférence régulation ventilation / régulation pH
phonation
phonation : voies aériennes supérieures (larynx) / expiration
vocalisation : diminution de la sensibilité à l’hypercapnie
déglutition
pharynx : carrefour voies aériennes / voies digestives
fonctionnement coordonné larynx et pharynx lors de la
déglutition et de la ventilation
pb : « fausse route »
locomotion
synchronisation mouvements ventilation / locomotion
diminution du coût énergétique de la ventilation