L`immunité innée: de la Clinique à la Science Fondamentale
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L’immunité innée: de la Clinique à la Science Fondamentale RALANDISON Stéphane Association des Praticiens en Rhumatologie à Madagascar Soirée Rhumato, 28 février 2013 Introduction Habitudes pratiques: • fièvre/ frissons, gonflement articulaire, tétrade de Celse: bilan inflammatoire • collection purulente: infection bactérienne • manifestations multi-viscérales plus ou moins spécifiques: bilan auto-immun • Réaction inflammatoire ≠ perturbation biologique • Réaction inflammatoire? Immunité? Auto-immunité? Objectifs • Comprendre l’immunité (innée) et le déroulement d’une réaction inflammatoire • Faire le lien entre clinique/biologie/sciences fondamentales Cas clinique • RZ, 16 ans, monoarhtrite aigue du genou , fièvre à 40° • Deux semaines auparavant: rage dentaire • Biologie: hyperleucocytose à PNN (12G/l), VS: 120 mm, CRP: 110 mg/l • Liquide articulaire: présence de streptocoques => Arthrite septique à streptocoque Cas clinique (2) • Antibiothérapie (Pénicilline G en IV) : état de choc => anaphylactique? choc toxique streptococcique? • À J4: phlébite du membre inférieur, une aggravation nette de la fonction rénale, éruptions cutanées diffuses, fièvre => septicémie? Autre maladie? Cas clinique (3) Revue bibliographique: • Protéine M de surface: protection des streptocoques contre la phagocytose • Capsules de protection • Exotoxines pyrogènes: puissantes activatrices des lymphocytes T, du système complément et de la coagulation. • Relation entre groupe HLA spécifique et choc toxique streptococcique •… La Réaction inflammatoire • • • • • PAMS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: • • • • • • • • • • • cellules endothéliales Macrophages cellules dendritiques Plaquettes mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Protéines plasmatiques Transition entre immunité innée et adaptative Réaction inflammatoire: généralités (2) • • • • Douleur• Rougeur• Chaleur• Tumeur• • • • • • • Macrophages Kinines • PNN Facteurs de coagulation • PN Eo Kallicréine Bradykinine • Lymphocytes … • Cellules dendritiques • Cytokines Phase vasculo-exsudative • Interleukines Phase cellulaire • Chémokines Phase de détersion • Compléments • Complexe d’attaque membranaire Réparation et cicatrisation • Granulations des PNN Réaction inflammatoire: généralités (2) • Réponse des tissus vivants et vascularisés face à une agression • Immunité innée: système de défense non spécifique ▫ réaction identique à chaque identification du non-soi ▫ réponse limitée dans le temps et l’espace • Immunité adaptative: ▫ réaction spécifique de l’antigène cible ▫ plus durable avec mémoire de la réponse immunitaire Patterns PRR (Pattern Recognition Receptor ) PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular -PRR solubles : composants du système complément , CRP, MBP, LPS- Binding Protein -PRR membranaires: impliqués dans la phagocytose. Ex: récepteurs du complément, récepteurs aux lectines, … Toll-like receptor (TLR) -PRR cytoplasmique: pour l’activation des voies de signalisation intracellulaire PRR: phase initiale de la réaction inflammatoire 1- CRP: •opsonine des parois bactériennes •activation de la voie classique du complément après fixation au C1q. •reconnaissance des substrats endogènes (histones, snRNP, chromatine): épuration des produits du catabolisme cellulaire •élévation rapide de son taux sanguin (sous l’action de l’IL-6 sur les hépatocytes) PRR: phase initiale de la réaction inflammatoire (3) 2- Le système complément •Protéines plasmatiques immédiatement disponibles, complémentaires des anticorps •Localisation: plasma sanguin et membranes cellulaires •Réaction en cascade les unes avec les autres •Finalité: composant capable de fixer puis de faciliter la phagocytose et/ou destruction d’un microorganisme La Réaction inflammatoire • PAMS • PRR • Système complément • Facteur de coagulation • Activation des cellules résidentes: • • • • • • • • • • • cellules endothéliales Macrophages cellules dendritiques Plaquettes mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Amplification de la réaction inflammatoire Transition entre immunité innée et adaptative Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Le système complément Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Le système complément (2): nomenclature •Composant de la voie classique et de la voie effectrice commune (ou voie terminale): lettre C suivie d'un chiffre. Ex : C1, C4 •Composants de la voie alterne: lettre majuscule. Ex : facteur B, facteur D, properdine (P). •Les protéines de contrôle: appelées par leur nom. Ex : inhibiteur de la C1-estérase (C1-inh), C4 binding-protein (C4-bp)… •Fragments de clivage enzymatique: lettres minuscules. Ex : C4a, C4b, C4c, C4d. •Formes actives: composants avec une barre horizontale. Ex : C1r, C1s. •Molécules inactives: suivies par la lettre i. Ex : C3bi. Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Macrophages •Forme tissulaire des monocytes Organes / tissus Poumon Séreuse Os Foie Système nerveux central Organes lymphoïdes Séreuses Foyers inflammatoires Membrane synoviale Tissu conjonctif Rein Phagocyte mononucléé macrophage alvéolaire macrophage ostéoclaste cellule de Küpffer cellule microgliale macrophages, cellules dendritiques macrophages pleuraux, péritonéaux… macrophages mobiles, cellules géantes, cellules épithélioïdes synoviocytes ou cellules bordantes A hystiocyte cellule mésangiale Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Macrophages (2) •Relais entre l’immunité innée et spécifique •Trois fonctions principales: •Phagocytose •Présentation d’antigène aux lymphocytes T pour initier une réponse immunitaire •Modulation de la réponse immunitaire par la sécrétion de médiateurs solubles: •Cytokines: IL-1, IL-6 et TNF , IFN de type 1 ( / ), IL-10, -12, -13, 15, et -18 •Phospholipase A2: •Prostaglandines •Leucotriène Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Cellules dendritiques •Cellules accessoires ou cellules de Langherans •Pont entre la réponse immunitaire innée et celle spécifique: phagocytose, migration vers les organes lyphoïdes, présentation des Ag •Mutation CD immatures ↔ matures DC1 DC2 Localisation Tissus non lymphoïdes Phagocytose/pinocytose +++ Tissus lymphoïdes : zone T + Antigène stimulant Pathogènes (PAMP, heat Antigène du soi (cellules shock protein), cytokines nécrotiques non apoptotiques) Cytokines produites TNF , IL-6; IL-12 IFN , IFN Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Mastocytes Granules contenant Amines vaso-actives et enzymes protéolytiques PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément Molecular Patterns •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines IgE Histamine •Activation des récepteurs H1, H2 et H3 cardiovasculaires, bronchiques, tube digestif •Choc anaphylactique Mastocytes C5, IgG, IL-4, IL-5, PAMS Tryptase •Augmentation de la perméabilité vasculaire •Inhibition de la coagulation •Activation de C3 •Hyperéactivité des cellules musculaires lisses des voies respiratoires. Dérives arachidoniques (prostaglandines leucotrièns) Cytokines, chémokines Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes, polynucléaires neutrophiles •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Polynucléaires neutrophiles Passage dans le foyer inflammatoire: •Roulement : adhérence L-selectines aux E- et P-selectine (réactions induites par la thrombine, l'histamine ou des radicaux oxygénés, IL-1, le TNF ou le LPS) •Adhérence : liason β2- integrines avec les ICAM (induite par PAF, IL-8, fMLP, C5a, LTB4, TNF , GMCSF, produits bactériens) •Diapédèse (passage tissulaire): interaction des PECAM (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 ou CD31) Adhérence et phagocytose : à travers des lopsonines.: C3b, iC3b et les IgG Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines Polynucléaires neutrophiles (2) Elimination des gents pathogènes suivant 2 voies : •production de formes réactives de l’oxygène (FRO): •activation d’un système enzymatique: NADPH oxydase •ion superoxyde O2-, radical hydroxyle HO., H2O2 composés extrêmement réactifs mais à courte durée de vie. •Amplification et pérennisation des effets par les myéloperoxydase (MPO) •dégranulation d’enzymes indépendants de l’oxygène : •Défensine: attraction spécifique des LT CD4 naïfs et des cellules dendritiques immatures •Cathelicidine: chimiotactisme des monocytes et des lymphocytes T •phospholipase A2, myéloperoxydase,… Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen Associated Molecular •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes, polynucléaires neutrophiles •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines La Réaction inflammatoire • PAMS • PRR • Système complément • Facteur de coagulation • Activation des cellules résidentes: • • • • • • • • • cellules endothéliales Macrophages cellules dendritiques Plaquettes mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines • Amplification de la réaction inflammatoire • Transition entre immunité innée et adaptative Associated Molecular Patterns PRR PAMPS PAMPS: Pathogen •Système complément •Facteur de coagulation •Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes •Lyse bactérienne •Phagocytose •Stimulation des terminaisons nerveuses •Production de cytokines La Réaction inflammatoire • PAMS • PRR • Système complément • Facteur de coagulation • Activation des cellules résidentes: • • • • • • • • • cellules endothéliales Macrophages cellules dendritiques Plaquettes mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines • Amplification de la réaction inflammatoire • Transition entre immunité innée et adaptative Transaction entre Immunité innée et adaptative • Réponse inflammatoire immédiate et toujours identique => défense plus élaborée, très spécifique de l’agent agresseur • Trois éléments fondamentaux, très intriqués et interactifs: ▫ Le rôle des cytokines ▫ La présentation d’antigène ▫ L’activation des lymphocytes T et B Conclusion • Réaction inflammatoire: système de défense de l’organisme • Pas de frontière nette entre la réaction inflammatoire innée et spécifique • Rôle primordiale des cytokines inflammatoires dans l’homéostasie • Nouvelles cibles thérapeutiques actuelles: ▫ Les cytokines ▫ Les molécules de fusion ▫ Les voies de signalisation intra-cellulaire Merci (et bon appétit pour ce soir!)
