Impacts sanitaires de l`exposition aux pesticides

Impacts sanitaires de
l’exposition aux pesticides
Une analyse critique des études
toxicologiques, cliniques et
épidémiologiques
Gaétan Carrier et Marie-Josée Dumoulin
Chaire en analyse des risques toxicologiques pour l’humain.
Département de santé environnementale et santé au travail
Faculté de Médicine, Université de Montréal
L’exposition aux pesticides est-elle
une menace pour notre santé ?
Exposition professionnelle
aux pesticides
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Agriculteur et sa famille
Travailleur de l’industrie des pesticides
Travailleurs forestiers
Vétérinaires
Entretien de golfs
Horticulteurs
Travailleurs fruits et légumes
Maintenance des parcs, pelouses et arbres fruitiers
Lutte contre insectes vecteurs de maladies
etc.
Exposition non professionnelle
•
•
•
•
•
Nourriture contaminée
H2O contaminée
Air contaminé (beaucoup moins important)
Aires récréatives: parcs, golfs
Intérieur des maisons et des édifices
publiques
• Traitement animaux contre parasites
Pesticides et la santé du public
Protection du public
• Déjà dans les années 50, les toxicologues
développèrent des approches pour définir des
limites d’exposition visant à protéger la santé
humaine
• Ils étaient guidés par le principe que toute
substance peut devenir nocive au-delà d’une
certaine dose d’exposition et, les effets nocifs
peuvent être évités si on s’assure de faire en sorte
que cette dose ne soit pas dépassée
• Les scientifiques de la Food and Drug
Administration (FDA) des États-Unis ont proposé
une procédure pour établir des limites d’exposition
quotidienne acceptables aux résidus de pesticides
et additifs dans l’alimentation.
Procédure proposée
Détermination des seuils de référence
• Dose Sans Effet Observé ou No Observed Effect
Level « NOEL » des Anglo-saxons.
• Dose Sans Effet [Nocif] Observé ou No
Observed [Adverse] Effect Level « NOAEL ».
• Dose Minimale entraînant un Effet Observé ou
- le Lowest Observed Effect Level « LOEL » des
Anglo-saxons des Anglo-saxons.
• Dose Minimale entraînant un Effet Nocif
Observé ou - le Lowest [Adverse] Observed Effect
Level « LOAEL » des Anglo-saxons.
Détermination du NOAEL et LOAEL
Concentrations en mg/m3
0
25
50
100
83
45
45
40
3
4
7
10
Total d'animaux
86
49
52
50
% d'animaux atteints
3.61%
8.2%
13.5%
20%
Nombre d’animaux
sans tumeur
Nombre d’animaux
avec tumeur
Détermination du NOAEL et LOAEL
Concentrations en mg/m3
0
25
50
100
83
45
45
40
3
4
7
10
Total d'animaux
86
49
52
50
% d'animaux atteints
3.61%
8.2%
13.5%
20%
p = 0.118
p = 0.035
p = 0.009
NOAEL
LOAEL
Nombre d’animaux
sans tumeur
Nombre d’animaux
avec tumeur
test de
l’écart-réduit (z)
Décision au
seuil de confiance α = 5%
Utilité de ces seuils critiques
• Cette approche sert encore de base
aujourd’hui pour la détermination des
critères ou normes visant à protéger la
santé et l’environnement pour plusieurs
contaminants chimiques de notre
environnement : air, eau, sol et aliments
• L’approche s’est raffinée et intègre des
données humaines
Établissement d’une dose de référence
RfD =
NO(A)EL ou LO(A)EL
FI × FM
NO(A)EL : niveau d’exposition le plus élevé sans effet
(néfaste)
LO(A)EL : niveau le plus faible présentant un effet
(néfaste
FI :
facteurs de correction
FM : facteur de modification
1970 : Création de EPA-USA
• Alarme sonnée par Rachel Carson pour les
produits persistants au début des années 1960
• Détection de pesticides de type organochloré (OC)
dans les aliments
• Accroissement de pesticides OC et explosion de
nouveaux pesticides de types organophosphorés
(OP) et carbamates avec épisodes d’intoxication
aiguës chez les travailleurs
• Pression pour la protection de l’environnement :
air, eau, sols et aliments.
Mandat de l’EPA-USA en
matière de pesticides
• Hérite de la responsabilité du FDA avec mandat
élargi
• Organiser une approche à facettes multiples pour
l’établissement de lois et règlements concernant
les pesticides:
– Normes d’utilisation
– Processus d’enregistrement des produits avec critères
de qualité
– Investigation de la contamination de l’environnement
physique et de la faune
– Investigation des problèmes de santé aigus et
chroniques chez l’humain
Avancement technologique
• Les chimistes développent rapidement des
techniques de détection de résidus de pesticides ou
de leur métabolites à des niveaux extrêmement
faibles (ppm, ppb, ptt) dans diverses matrices:
–
–
–
–
–
Eau de puits, lacs, rivières …
Sol
air
Sang humain
Lait humain
Interprétation médicale
• Difficulté de relier les données environnementales
à l’exposition humaine
• Difficulté pour les épidémiologistes d’établir la
relation entre résidus dans le sanguin, le lait et les
excréta et effets sur la santé.
• Même pour les cliniciens, l’interprétation de
l’activité des Aches plasmatique et érythrocytaire
n’était pas facile pour des expositions aux OP et
Carbamates :
– variation de la normalité
– variabilité inter-labo
– détection non précoce de l’exposition interne.
Interprétation médicale
• Le raffinement des méthodes d’évaluation des
risques devenait essentiel.
• Pendant plusieurs années, accent mis sur des
approches d’analyse des risques toxicologiques
(Risk assessment approach) pour l’établissement
des limites tolérables dans l’air, l’eau, le sol et la
nourriture.
• Études épidémiologiques sont venues plus tard
• Développement de biomarqueurs de l’exposition
• Prise en compte de la cinétique
Pesticides et cancers
L’épidémiologie
• C ’est la discipline qui permet :
– de quantifier l’apparition et la répartition de la
maladie dans la population
– de quantifier l’impact de plusieurs facteurs ou
interventions sur la santé des individus
Designs à la base des études
épidémiologiques de type analytique
• Études longitudinales
Æ Études de cohortes
¾ Études prospectives
¾ Études prospectives dans le passé
Æ Études cas-témoins (rétrospectives)
• Études transversales: écologiques
Design des études de cohorte
Temps
Direction de l'information
Malades
Exposées
Population
Non malades
Personnes
absence de
maladie
Malades
Non exposées
Non malades
Design des études de type
« Cas – Témoins »
Temps
Direction de l'information
Exposées
Non exposées
Cas
Personnes
avec maladie
Population
Exposées
Non exposées
Témoins
Personnes sans
maladie
Critères de de jugement d’une relation de
cause à effet des maladies non infectieuses
• Séquence temporelle : exposition au facteur→ effet
• Force de l’association : (RR et précision)
• Spécificité de l’association (exclusivité; fraction
attribuable)
• Existence d’un gradient dose-réponse
• Constance de l’association et de la reproductibilité:
les diverses méthodes et approches doivent
conduire aux mêmes conclusions
• Plausibilité biologique : mécanismes d’action;
dose-effets
• Cohérence avec les connaissances actuelles
• Évidence expérimentale
Analyse des études les plus citées
Étude de cohorte #1
Étude de cohorte: Kerstin Wiklund, J Dich, LE Hold, G Eklung (1989)
• 20 245 applicateurs de pesticides licenciés en
Suède entre 1965 et 1976.
• La cohorte a été suivie à partir des données de
registres contenant de l’information de la date de
la licence jusqu’à la mort des sujets ou au plus tard
le 31 décembre 1982. Moyenne de suivi: 12.2 ans
• Référence: population de suède
• Le « Standard Incidence Ratio »
(SIR = Iobservée/Iattendue ) a été calculé pour
l’ensemble des cancers
Évaluation de l’exposition: Kerstin et al. (1989)
• L’exposition de la cohorte a été estimée à partir de
données d’un échantillon de 268 applicateurs pris
au hasard parmi les 20245.
• Données recueillies
–
–
–
–
–
–
–
Utilisation de pesticides avec marque de commerce
nombre d’applications
jours/année et nombre d’années
méthode d’application
protection individuelle
tabagisme
histoire occupationnelle durant les années 1950, 1960 et
1970.
• Le taux de réponse : 85%
1914
1915-34
Lip
multiple myeloma
Étude de Cohorte #2
Blair et al. (1983): Cancer du poumon
• Étude de mortalité par cancer du poumon d’une
cohorte de 3827 hommes blancs : registre de
licence d’application de pesticides en Floride en
1965-1966. La cohorte fut suivie jusqu’en 1976.
• Opérateurs, gestionnaires et comptables
• 34 décès observés pour 25.1 attendus parmi les
hommes de la Floride
• En stratifiant:
– < 10 ans licence: SMR 101 (15 obs 14.8 att)
– 10 – 19 ans : SMR 155 (11 obs 7.1 att)
– > 20 ans :
SMR 289 (8 obs 2.8 att)
Cohorte: Blair et al. (1983)
Cancer du poumon
• Après classification par occupation
– Exposés (Operators) SMR = 156
– Exposition possible (managers) SMR = 78
– Non exposés (bookkeppers) – SMR = 213
• Difficile de tirer une conclusion lorsque le SMR
des non exposés est plus élevé que chez les
exposés
• Notez l’inconsistance avec l’étude suédoise où le
SIR était inférieur à 100 (SIR 86 IC95% 79 –93)
Étude de Cohorte #3
MacMahon et al. (1988): Cancer du poumon
• 16124 applicateurs de pesticides, travaillant dans 3
compagnies aux États-Unis, emploi 3 mois et plus
entre 1968 et 1976.
99 cancers du poumons
• Cancers selon la durée de l’emploi
0 – 4 ans : 80 cas pour 59.3 attendus
5 – 9 ans : 11 cas pour 10 attendus:
10 ans et + : 8 cas pour 10.6 attendus:
¾ Relation dose-réponse inversée : signification ?
Étude de Cohorte #4
Méthodologie
• Données provenant de registres de décès de 23 états
entre 1984 et 1988.
• Information : occupation lors du décès et sélection
des fermiers (Total 135527 fermiers et fermières)
• 119 648 hommes de race blanche
• 2400 femmes de race blanche
• 11446 hommes autres races
• 2066 femmes autres races
• PMCR (Proportionate cancer mortality ratio)
• Référence : personnes décédées dont l’occupation
était autres que fermier et non reliées à l’agriculture
Discussion Blair et al.1993
• Moins de décès pour toutes causes de décès,
incluant les cancers, chez les fermiers
• Moins de décès pour toutes causes de cancers
• Mais > RR pour certains cancers :
– leucémie et LNH, lèvre, cerveau et prostate, pancréas,
reins et os.
• < RR pour certains cancers: poumon; colon; sein
• Résultats varient selon la région, le sexe et la race.
Discussion Blair et al. 1993
Limitations
• Aucune donnée concernant l’exposition aux
pesticides des fermiers : applicateur? type de
pesticides? type de culture? Selon les auteurs,
l’utilisation de pesticides est différente selon le
type de culture, la région, le sexe et l’occupation
• Au décès, donnée sur l’occupation fermier mais
absence de donnée sur la durée de la profession
fermier.
Études Cas-Témoins
#1
Design
• Cas : 228 Hommes avec Lymphome NonHodgkinien: Décès entre 1967-1982 (Utah)
• Contrôles: 261 Hommes avec cancer du colon.
Décès entre 1967-1982. Appariés pour âge et
année du diagnostic
• Information de l’occupation contenue au certificat
de décès: obtenue chez 90% des cas et des témoins
Information recherchée: fermiers (pour exposés)
ou non fermiers (pour non exposés)
Manque de puissance dans groupes 1952-1965 et 1966-1971
et 1978-1982. Manque de précision
Manque de puissance: précision limitée
Manque de puissance +++
Discussion
• Manque de puissance dans l’étude: limite
majeure
#2
Cancer de l’ovaire et exposition à l’atrazine
Adalberto Donna et al. (1989)
• Étude Cas-Témoin chez des Italiennes vivant dans une
région où l’on fait la culture de maïs.
– 44 Cas :
femmes avec cancers d’ovaire.
Dx entre 1er Juillet 1980 et 30 juin 1985
– 99 Témoins: femmes sélectionnées au hasard dans la région
via liste de recensement électoral
• Enquête téléphonique pour estimer le potentiel
d’exposition : 3 Classes: définitivement exposée ;
possiblement exposées ; non exposées
• Contrôle pour : nombre d’enfants ; âge de la ménarche ;
âge de la ménopause
> 10 years
of exposure
IC 90% sur l’estimé du risque
Adalberto Donna et al. (1989)
RR de cancer ovarien et Atrazine
Statut
exposition
Cas
Définitivement
exposées
7
7
2.7 (1.0 – 6.9)
Possiblement
exposées
14
9
1.8 (0.9 – 3.5)
Non exposées
44
99
1
Témoins RR ajusté (IC90%)
Commentaires étude
Cas-Témoins- Cancer de l’ovaire
•
•
•
Observation : tendance vers une augmentation
de l’incidence en relation avec la probabilité de
l’exposition et la durée
Association statistiquement significative IC 90%
Ne serait pas significative avec avec IC 95%
Limitations
1. Manque de puissance donc peu de précision
2. Aucune mesure de l’exposition.
3. Atrazine non cumulative dans l’organisme
•
Doute persiste : effet estrogène
Cancer et population générale
• Enfants
• Adultes
Cancers chez l’enfant
• Plusieurs études de type « Cas-Témoins »
réalisées en vérifiant la proportion de cas et de
témoins ayant un parent (mère et/ou père) ou des
parents dont la profession est reliée à l’agriculture
ou encore à l’utilisation de pesticides à la maison
ou dans le jardin durant la grossesse.
• Plusieurs association positives ont été observées :
leucémie aiguës, cancer du cerveau, lymphome,
sacome d’Ewing, tumeur de Wilm.
• Dans tous les cas, la limite c’est l’incertitude reliée
à l’évaluation de l’exposition réelle et le peu de
puissance.
Étude de cohorte en Suède (2003)
51 cas de cancers parmi les enfants nés entre 1958 et 1994
**
*
*
* Puissance acceptable : All types ; Nervous system ; Brain
Cancers chez l’adulte
« population générale »
Cancer du sein
• Plusieurs études (écologiques; cohortes et Cas-témoin) ont
été réalisées pour vérifier le lien entre l’exposition à des
organochlorés (mesure de OC dans lipides sanguins) et le
cancer du sein.
• Certaines études observent une association + et d’autres
non.
• Association avec OC restent controversées parce que
plusieurs questions restent sans réponse relativement à des
facteurs confondants possibles:
– diète haute en gras
– variation raciale
– inconsistance de l’évaluation
•
•
•
•
•
du statut socioéconomique
de la charge corporelle en OC
de cancer du sein dans la famille
rôle de la lactation
effet possible de la maladie sur la perte de poids, etc.
Étude Cas-Témoins (2001) au Canada
Cancers NHL
Objectif
• Investiguer l’association entre NHL et différents
types ou différentes classes de pesticides utilisés
au Canada
–
–
–
–
–
–
–
Phenoxy
Dicamba
Carbamates
Organophosphorés
Phénols
Fongicides amides
Tétrachlorure de carbone
Design : Étude Cas-Témoins
• 217 cas de NHL : Hommes >19 ans recensés dans 6
provinces du Canada
• 1506 contrôles : Hommes > 19 ans sélectionnés au hasard
à partir de registre provinciaux de santé et de listes du
recensement, appariés pour âge et province d’origine.
• Enquête téléphonique pour établir l’exposition antérieure
aux pesticides
• Critère d’exposition : > 10 h /année à toute combinaison de
pesticides: insecticides, herbicides, fongicides, expositions
professionnelle et non professionnelle.
• Contrôle pour des facteurs médicaux: rougeole,
antécédents de cancer, allergie, histoire familiale de
cancers
Résultats
• Observation d’une augmentation du risque
de NHL avec exposition à plusieurs
pesticides: 2,4-D, mecoprop, dicamba,
malathion, DDT, carbaryl, lindane, aldrin,
captan, composés sulfurés.
Limites de l’étude
• Biais de mémoire (Recall bias) pour
l’établissement de l’exposition qui par ailleurs
peut être très variée
• Misclassification de l’exposition possible +++
– Exposés > 10 h/années
versus non exposés < 10 h/ années
– Pas de discrimination entre exposition professionnelle
et non professionnelle
• Taux de réponse faible
Conclusion
« Cancers et pesticides »
• L’exposition à plusieurs pesticides rend l’interprétation
difficile
• Absence de mesure de l’exposition : misclassification
possible
• Force d’association : parfois diminution, parfois
acroissement, puissance souvent faible
• Inconsistance: Il est peu probable qu’elle soit due à la chance
seulement: problèmes méthodologiques plus probables.
• Les comparaisons multiples accroissent la probabilité de
trouver des faux positifs
• Les études de cohorte (prospectives dans le passé) offrent
l’avantage de mettre le focus sur des groupes de travailleurs
(applicateurs) qui ont certainement été hautement exposés.
Conclusion : cancers et pesticides
• Peu de contrôle des facteurs confondants dans
plusieurs études
• Il n’y pas d’argument solide qui permette de
conclure en une relation entre l’exposition aux
pesticides et une certaine forme de cancer.
Ovaire?
• Une association entre LNH, leucémie et
l’exposition aux phenoxyherbicides avant 1970 ?
Conclusion : Pesticides et cancers
• De nos jours, chez les travailleurs l’exposition est
beaucoup plus faible que celle des années 19601980.
–
–
–
–
Réglementions plus sévères
Molécules moins toxiques et non persistantes
Protection utilisée par les travailleurs
Moins d’applications par année sur les cultures
• Dans la population générale, le risque est encore
moindre que celui des travailleurs en agriculture,
horticulture, foresterie...
• Le risque aujourd’hui relié aux OC: DDT, DDE,
BPC…???
Effets non cancérigènes
Système nerveux
Organophosphates et carbamates
Organophosphates et carbamates
• Inhibiteur d’Aches
• Carbamates moins toxique que OP.
OP → Aging OP-Aches ; Carbamates NON
• Certains OP inhibent « Neuro Target Estérases »
potentiel de démyelinisation d’axones, donc atteinte
chronique du système nerveux
Observée dans cas rares seulement si intoxication
aiguë très sévère avec inhibition Aches > 80%.
• Observation également vraie pour des effets sur le
système nerveux central
• Probabilité de survenue pratiquement nulle dans la
population générale: altération de la mémoire;
difficulté de concentration …
Organophosphorés
OP
AP
MW
Organophosphorés
OP
AP
MW
OP
Indice biologique de
référence (IBR) *
Références
(nmoles/kg bw)
215
Carrier et Brunet, 1999
Azinphosmethyl DMDTP + DMTP + DMP
p-nitrophenol
24
Gosselin et al., 2003
Parathion
DEP + DETP
15
MCA
44
Bouchard et al., 2003
Malathion
DCA
13
DMDTP + DMTP + DMP
62
3,5,6-TCP
26
Bouchard et al., 2003
Chlorpyrifos
DEP + DETP
45
* Les valeurs de l’IBR pour les différents métabolites sont estimées pour une durée de 8 heures de travail
et pour une excrétion urinaire de 24 heures.
DEP = diethyl phosphate; DETP = diethyl thiophosphate; MCA = acides mono-carboxylique; DCA = acides dicarboxylique; DMDTP = dimethyl dithiophosphate ; DMTP = dimethyl thiophosphate ; DMP = dimethyl phosphate;
3,5,6-TCP = 3,5,6-trichloro-2-pyrinidol ; NOEL = No observe Effect Level ; LOEL ; Low Observe Effect Level ; AP =
Alkyle phosphate
Effet sur le système reproducteur
• Cryptorchidie
• Hypospadias
Cryptorchidie: mauvaise position du testicule
Cryptorchidie
• 1 garçon sur 10 à la naissance
• 1 garçon sur 50 à la puberté
• 1 adulte sur 500
Hypospadias:
Anomalie de
l’urètre
Conclusion
• Effets sur SN dans la population dus à la
contamination de la nourriture, probabilité
pratiquement nulle.
• Effets chronique? Cryptorchidie possible?
Effet subtile relié à effet sur le système
immunologique? Pas impossible mais
difficile à démontrer chez l’humain.
• Compte tenu des mesures de contrôle sur le
mode d’emploi et de la sensibilisation du
public, probabilité faible d’observer des
symptômes sévères dans la population
générale.
Conclusion effets non
cancérogènes
• Potentiel toxique des pesticides existant.
• OP > carbamates > Pyretroides
Albert Einstein
« Si j’ai appris une chose au cours de
ma longue vie, c’est que toute notre
science, confrontée à la réalité,
apparaît
enfantine
- et pourtant, c’est ce que nous
possédons de plus précieux - »