HLA classe II
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Apprêtement et présentation de l'antigène Immunologie L2 2011-12 Pr M. ABBAL 1 1 Définitions Pourquoi un apprêtement Deux sortes d’antigènes protéiques Les cellules présentatrices Les molécules présentatrices (HLA & …) la restriction au CMH conséquences L'apprêtement : est l'étape de dégradation obligatoire d’un exoantigène (une glycoprotéine par exemple) préalable à sa présentation au lymphocyte T. La présentation : est la phase au cours de laquelle des fragments d'antigènes porteurs d'épitopes issus de l'apprêtement, sont exposés à la surface des CPA pour que les lymphocytes équipés du récepteur spécifique (de l’épitope) puissent les reconnaitre. Mais tous nos propres constituants (dont les protéines) doivent eux aussi être présentés à notre système immunitaire. Pourquoi un apprêtement ? Parce que l'antigène ne peut être reconnu directement (sous forme native) par un lymphocyte T. Il faut donc le préparer avant de pouvoir le présenter : apprêtement (ou processing) La présentation d’un antigène protéique Quoi ? Endoantigènes (épitopes) Exoantigènes (épitopes) Qui ? Comment ? Toutes les cellules Avec HLA classe I nucléées Les CPA Avec HLA classe II (mais aussi pour certaines CPA avec classe I) Certains antigènes sont présentés Pour ne pas induire une réponse D’autres Pour induire une réponse A votre avis lesquels ? Exoantigène : Quoi ? Produits extérieurs à l’organisme : "non soi" Bactéries Virus parasites Plantes Médicaments Endoantigène : Constituants normaux de chaque cellule : "soi" Mais aussi constituants anormaux par exemple : molécules modifiées (abimée cancer etc..) Molécules étrangères synthétisée par la cellule en raison de la présence d’un génome étranger : Virus ex hépatite Bactérie ex : listeria Parasite ex toxoplasme Qui Les CPA : Pour les antigènes exogènes contre lesquels il faut répondre Mais aussi toutes les cellules nucléées : (autrement dit pas les Globules rouge) Présentent leurs propres production (endogène) avec leurs molécules HLA de classe I, mais avec plus ou moins d’efficacité : Neurones Cellules musculaires cellules épithéliales Qui ? Les CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène) : Présentent mais aussi Activent leur partenaire lymphocyte qui est "intéressé" par cette présentation. Il y a CPA & CPA Professionnelles Les cellules dendritiques Les macrophages Les lymphocytes B Non Professionnelles Les mastocytes Les fibroblastes, cellules épithéliales et endothéliales activées. Prix Nobel 2011 Jules Hoffmann France : Bruce Beutler USA : " for their discoveries concerning the activation of innate immunity “ Les Toll récepteurs Ralph Steinman Canada : "for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity" Phagocytose n’est pas forcément présentation Capacité de Capacité de phagocytose Présentation de l’Ag 100 50 P.N. 0 macrophage Cellule dendritique Cellules dendritiques (CD ou Dc) Rappels : Cellules issues de la moelle : lignée - myéloïde - lymphoïde Localisées dans : - peau et muqueuses = Langerhans - organes : cœur rein poumon Etc………... - Sang et lymphe = ne sont que de passage - Organes lymphoïdes ( interdigitées) - Thymus (particulières rôle de sélection) Fonction : - capture de l’Ag en périphérie - transport de l’Ag vers ganglions - présentation au lymphocyte T Particularité des Cellules Dendritiques par rapport aux autres CPA Capables d’activer à elles seules les T naïfs Rôle capital dans la sélection négative thymique Rôle dans l’induction d’une tolérance périphérique Différentes sortes de DC : DC1 => Th1 DC2 => Th2 DC tolérogènes ? Activation des CD CD immature CD mature Cytokines Tissus Lymphatique Ganglion Différents états des cellules dendritiques TLRs Collectines Fc gR CD14 CD11c Immature En attente de l’antigène Outils de captation HLA classe I CD40 HLA classe II B7 Mature Présente l’antigène et active le lympho T dans le ganglion Comment ? Avec …………………………………. HLA classe I Des peptides A, B, C : (Classiques ou Ia) E, F, G, H : (Non classiques ou Ib) et d'autres HLA classe II Aux lympho cytes T DR, DQ, DP (et d'autres) Des glycolipides Molécules CD1 Aux lymphocytes Tgd La région du CMH sur le bras court du chromosome 6 code HLA HLA classe I (A, B, C) Complément classe III HLA classe II (DR DQ DP) CMH Une molécule HLA de classe I Domaine a feuillet Domaine b Section sagittale Vue supérieure Peptide Molécule HLA chargée en peptide Un peptide présenté dans sa molécules HLA Peptide mage (antigène d’un mélanome) Isolé dans sa conformation tridimensionnelle d’une molécule HLA Face antérieure Face postérieure Acide aminé n°9 Acide aminé n°2 Quelques peptides extraits d’une molécule HLA Positions clé d’ancrage Origine du peptide 2 (L) 9 (V ou L) Flu M 56-68 GILGFVFTL HTLV1Tax 11-19 HCMV gB 619-628 HBV Ncp 18-27 HIV-1 pol 476-484 HIV-1 gag 77-85 SLFGYPVYV IAGNSAYEYV FLPSDFFPSV ILKEPVHGV ? Elué SLYNTVATL SiPSGGiGV ? Elué LLDVPTAAV ? Elué ? Elué GiVPFiVSV SLLPAIVEL ? Elué YLLPAIVHL Publié en 1993 les molécules HLA de classe I et II Peptide antigénique Classe I Classe II Les antigènes endogènes empruntent la voie cytosolique Membrane cellulaire (1%) protéasome peptides Cytoplasme TAP Tapazine TAP Calreticuline ARN Ribosome Calnexine Membrane nucléaire ADN codant la protéine X ADN codant la chaîne a de HLA-I ADN codant la b2 micro-globuline Ubiquitine Peptides de 3 à 22 AA, en moyenne 9 Les peptides de trop grande taille sont éventuellement repris par des enzymes protéolytiques erap ou trim pour réduction à la bonne taille de 8 à 10 AA "logeable" dans le CMH1 IFN Proteasome natif Immuno-proteasome L'Immuno-proteasome a une activité de génération de peptides augmentée / au protéasome non immun. La cellule va ainsi augmenter les chances d’exposer au lymphocyte des protéines virales Mais, les virus utilisent le protéasome à leurs fins : soit en l'inhibant (la cellule qui présente moins bien, donc peu ou pas le virus). soit en lui faisant dégrader des protéines cellulaires utiles pour les défenses anti infectieuses. Mais d’un individu à l’autre les molécules HLA sont différentes (sauf jumeaux monozygotes) Les morceaux d’antigènes sont alors logés dans la molécule HLA de la membrane de la CPA pour être présentés aux lymphocytes Un antigène Dégradation en peptides CPA HLA HLA B51 (Dupont) Présentation Réponse immune oui possible HLA B27 (Durand) non pas possible HLA B8 (untel) oui possible Mais de nombreux peptides différents peuvent être présentés par une même molécule HLA, à condition qu’ils aient des points communs d’ancrage Conséquences pratiques …………………. Quelques exemples de détournement de la présentation par les virus ICP 47 TAP US6 T a p a s i n e U S 3 M. Abbal P2 2007-8 M.Abbal M. AbbalP2 P22010-11 2007-8 38 Apprêtement et présentation des peptides antigéniques Classe II peptide exogène Classe I peptide endogène La cellule dendritique « charge classe I et II avec des peptides exogène! Classe I peptide endogène et exogène Classe II peptide exogène (cross présentation) Phagolysosome Reticulum endoplasmique Noyau La présentation au niveau de l'interaction membranaire CPA/T lymphocyte TCR HLA II T CD4 CD Peptide antigénique TCR HLA I T CD8 CD Peptide antigénique Les différentes interactions cellulaires et moléculaires. CD4 B CD4 CD8 CD8 Zynkernagel : Le dogme de la restriction au CMH (conséquence : thérapeutique cellulaire impossible entre individus de groupe HLA différent CD8 Cellule HLA A2 + Peptide de l'Hémaglutinine Activation Lymphocyte T HLA A2 doté d’un TCR spécifique de l'hémaglutinine CD8 HLA A1 + Peptide de l'Hémaglutinine Pas D'activation Conséquences du "dialogue" CPA lymphocyte T T CD8 Prolifération Activation Migration T CD4 Prolifération Activation Migration Conséquences de la restriction au CMH Un Lymphocyte T ne peut dialoguer qu’avec une cellule qui lui présente des épitopes dans des molécules HLA codées par son propre organisme. Il a appris à les reconnaitre dans le thymus. Il est donc impossible qu’il s’informe coopère ou détruise ou tolère un antigène présenté par un HLA étranger. Ce qui en thérapeutique rend impossible la thérapie cellulaire à partir d’un donneur qui a toutes les chances d’être HLA différent.
