5eme cours : 17 oct
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Elise et Claire Cours immuno du lundi 17 octobre 2005 : LES LYMPHOCYTES NK = Natural Killer = cellules tueuses naturelles Ces cellules ont la possibilité de détecter directement la cible cellulaire et de les détruire. Elles ne possèdent ni TCR ni BCR mais d’autres types de récepteurs. Leur action de destruction n’est pas spécifique et de ce fait appartient à l’immunité innée. L’immunité innée (définie par opposition à l’immunité adaptative) a un délai d’action court qui permet d’attendre une semaine la mise en place du système adaptatif. On compte 2000 à 4000 lymphocytes/mL de sang dont : 10% de lymphocytes B 5 à 20% de NK donc 15% en moyenne Le reste de lymphocytes T (autant de CD4 que de CD8). Au microscope les lymphocytes NK peuvent être différenciés avec une coloration standard car : - ils sont plus gros - ils contiennent des granulations azurophiles avec la perforine. La perforine est capable de lyser la membrane des cellules cibles et ressemble au complexe final d’attaque des cellules par le complément. Les NK se différencient aussi par leur marqueurs de membrane : CD16 récepteur pour le fragment Fc des IgG 1 et 3 chez l’homme. Le CD16 (dénomination internationale) est en fait le Fc Conséquence : si une cellule infectée exprime des AG viraux ou tumoraux ils sont reconnus par les anticorps circulants. Les NK reconnaissent les anticorps générés par l’immunité adaptative. Les IgG 1 et 3 sont les anticorps principaux générés contre les virus et les tumeurs. Le récepteur CD16 joue un rôle fondamental dans la fonction ADCC = antibody dependant cellular cytotoxicity = cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Les NK ne sont pas les seuls à exercer l’ADCC il y a aussi les polynucléaires neutrophiles et les macrophages. Autres types de marqueurs des NK : les signaux activateurs ou inhibiteurs des NK. L’activation ou non des NK dépend d’un équilibre entre les 2 types de signaux. Au repos ce sont les signaux inhibiteurs qui l’emportent. Les signaux inhibiteurs Les NK reconnaissent le HLA de classe I de type classique A, B et C par le récepteur KIR= killer Ig-like Receptor ce qui déclenche un signal inhibiteur. Les KIR sont une famille de protéine qui appartient à la superfamille des immunoglobulines. Il existe une 20aine de KIR ; certains sont exprimés par d’autres cellules que les NK. Chaque récepteur a une spécificité restreinte de reconnaissance de HLA I. Exemple : KIR 2 reconnaît HLA I C Les KIR reconnaissent le domaine 1 peu variant de HLA. Chaque KIR réagit avec un sous ensemble d’allèle de HLA. Les épitopes des alpha 1 reconnus par KIR sont des épitopes publics, partagés par un grand nombre de HLA. Dans les cellules tumorales on trouve une diminution ou une absence de l’expression de HLA I. C’est une façon d’échapper à la surveillance du système immunitaire adaptatif et ne pas être reconnu par CD8 du lymphocyte cytotoxique. Or les cellules NK doivent reconnaître HLA I pour maintenir l’inhibition, une diminution de HLA I entraîne donc une activation des NK qui libèrent alors leurs granules. De nombreux virus (CMV, herpès) ont la possibilité de produire une protéine qui interfère avec la présentation des peptides viraux de classe I et échappent à la destruction par CD8 induisant l’activation des NK. En dehors des récepteurs de type KIR, il existe d’autres récepteurs inhibiteurs. Le récepteur NKG2 possède un motif de type C lectine qui reconnaît un sucre. Ce récepteur interagit avec les HLA I de type E. Les HLA I E : - appartiennent au HLA non classique (comme les F et les G) - ont la fonction d’exprimer des peptides dérivant de la division de peptides présents sur HLA I A, B ou C. - sont quasiment invariant d’un individu à l’autre Un stress cellulaire entraîne une surexpression de HLA I E. Le virus diminue l’expression de HLA A, B ou C. Le NK reconnaît cette anomalie qui est un signal activateur. Les signaux activateurs : Le CD16 et d’autres pas tous connus. Certains reconnaissent directement des AG viraux directement : les NK p Certains KIR sont capables d’être activateurs ou inhibiteurs selon le type de protéine auquel ils sont liés. Balance inhibition et activation cellule cible HLA I KIR HA NKp L’hémagglutinine A (HA) agit comme un activateur de la grippe. Pour activer les NK il faut une diminution de l’inhibition et une augmentation de l’activation. Mode de lyse des NK : Perforine, création de pores, fuite intérieur de la cellule, mort par nécrose. Mécanisme qui déclenche apoptose de cellule cible D’autres cellules expriment des KIR : les NK T Lors du vieillissement les lymphocytes cytotoxiques perdent de leur efficacité mais expriment des KIR et donc compensent leur action. L’ADCC et les NK jouent un rôle important dans le rejet de greffe.
