Plan • A Cyto-architecture du neurone – – – – – • I. Introduction générale II. Organites non spécifiques du neurone III. Organites spécifiques des neurones IV. Classification des neurones V. Les cellules gliales B. Synapse Chimique – – – – – – I. Les différents types de synapses II. Ultrastructure et fonctionnement d’une synapse chimique III. Synapses cholinergiques IV. Synapses glutamatergiques V. Synapses Gabaergiques VI. Neuropharmacologie – Lien Dossier http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho NER 2014 I. Introduction générale • 1. Localisation, nombre et fonction des neurones • 2. Configuration en réseau et plasticité synaptique • 3. Pathologies neuro-dégénératives et accidents vasculaires cérébraux. • 4. Les neurones sont des cibles de psychotropes • http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho • Dossier: NER2014 1. Localisation, nombre et fonctions des neurones • Système nerveux central et périphérique • 1012 neurones représentant 10% dans le SNC • Fonctions: – Vie de relation (perception, Motricité) – Homéostasie du milieu intérieur – Cognition en générale (Langage, mémoire, raisonnement etc.) 2. Configuration en réseau et plasticité synaptique • Les neurones ne sont pas isolés. Ils forment des réseaux connectés par des synapses. • Les connexions synaptiques (1000 par neurone) sont modifiées au cours des différents apprentissages • Régénération très limitée en cas d’accident ou pathologie dégénérative. 3. Pathologies neuro-dégénératives et accidents vasculaires cérébraux. • Les neurones ne se divisent pas. • Cancer du cerveau implique: gliomes • Nécessité de comprendre les mécanismes de prolifération, migration, différenciation, guidage axonal pour pallier aux AVC et maladies neuro-dégénératives 4. Les neurones sont des cibles de psychotropes • Médicaments: antidépresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques, anesthésiques etc. • Poisons: venins, toxines animales, végétales, microbiennes, etc. • Stupéfiants: cocaïnes, héroïne, cannabis etc. II. Organites non spécifiques du neurone • La membrane cytoplasmique, le noyau, le réticulum endoplasmique rugueux et lisse, la mitochondrie, l’appareil de Golgi, le lysosome etc. Schéma d’un neurone type et de ses divers constituants III. Organites spécifiques des neurones • Le corps de Nissl • Le cytosquelette – Les microtubules – Les neurofilaments – Les microfilaments • Les prolongements dendritiques et axoniques – – – – – Les dendrites Les épines dendritiques L’axone terminaison Axonique (bouton synaptique) Organisation fonctionnelle générale Les filaments du cytosquelette Microtubules (25 nm) Neurofilaments (10 nm) Microfibrilles (5 nm) Transport le long des microtubules III. Organites spécifiques des neurones • Le corps de Nissl • Le cytosquelette – Les microtubules – Les neurofilaments – Les microfilaments • Les prolongements dendritiques et axoniques – – – – – Les dendrites Les épines dendritiques L’axone terminaison Axonique (bouton synaptique) Organisation fonctionnelle générale Organisation fonctionnelle d’un neurone Compartiments Réception Signal dépolarisant Intégration Initiation du PA Conduction Transmission Exocytose IV. Classification des neurones • 1. Morphologie générale des neurones • 2. Phénotype neurochimique Morphologie générale des neurones • Charles Sherrington • Edgar Adrian -Prix Nobel de médecine et physiologie en 1932 -Mécanismes nerveux de la motricité. Différents types de neurones Phénotype neurochimique Prix Nobel Sir Henry Hallett Dale Otto Loewi -Prix Nobel de médecine et physiologie en 1936 -Mécanismes de la transmission synaptique chimique. Sir Bernard Katz Ulf Von Euler Julius Axelrod -Prix Nobel de médecine et physiologie en 1970 -Mécanismes de stockage, libération et inactivation des neuromédiateurs. Neurotransmetteurs Les neurotransmetteurs Non peptidiques Les neurotransmetteurs peptidiques Les neurotransmetteurs peptidiques (suite) V Les cellules gliales • Les cellules myélinisantes • Les cellules non myélinisantes • Rôle de la glie – – – – Rôle trophique Conduction saltatoire de l’influx nerveux Régulation de l’homéostasie du K+ Rôle dans la transmission synaptique • Pathologie de la gaine de myéline • Implication dans l’ischémie cérébrale • Implication dans l’épilepsie Les cellules gliales Myélinisation par une cellule de schwann D: Oligodendrocyte E: Microglie La conduction saltatoire des PA V Les cellules gliales • Les cellules myélinisantes • Les cellules non myélinisantes • Rôle de la glie – – – – Rôle trophique Conduction saltatoire de l’influx nerveux Régulation de l’homéostasie du K+ Rôle dans la transmission synaptique • Pathologie de la gaine de myéline • Implication dans l’ischémie cérébrale • Implication dans l’épilepsie B. Synapse Chimique I. Les différents types de synapses • 1. La synapse électrique • 2. La neurotransmission paracrine • 3. La synapse chimique • 3.1. Les relations du neurone avec les autres types cellulaires • 3.2. Les différents types de contacts synaptiques La neurotransmission paracrine Hormone Transmission synaptique Directe Transmission synaptique diffuse B. Synapse Chimique I. Les différents types de synapses • 1. La synapse électrique • 2. La neurotransmission paracrine • 3. La synapse chimique • 3.1. Les relations du neurone avec les autres types cellulaires • 3.2. Les différents types de contacts synaptiques II. Ultrastructure et fonctionnement d’une synapse chimique 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ultra-structure Comparaison hormone-neuromédiateur Propriétés des neurotransmetteurs Complexes SNARE et exocytose Neurotoxines à actions présynaptiques Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs. 7. Récepteur ionotropiques et métabotropiques 8. Potentiels post-synaptiques 9. Sommation spatiale et temporelle 10. Co-localisation de neuromédiateurs 1. Ultra-structure et fonctionnement d’une synapse chimique 2. Comparaison hormone-neuromédiateur Hormone Transmission synaptique Directe Transmission synaptique diffuse 3. Propriétés des neuromédiateurs 4. Complexes SNARE et exocytose: 4.1. Acteurs moléculaires de la transmission synaptique NEM:N-EthylMaléïmide (n–éthylmaléimide, réactif utilisé pour la détection des groupes sulfhydryl des protéines) NSF: NEM-Sensitive Factor (Fusion protein) = ATPase SNAP: Soluble NSF Attachement Proteins = protéine adaptatrice de l’ATPase SNARE: SNAP REceptor 4.2. Fonctionnement du complexe SNARE 5 Neurotoxines à activité pré-synaptique • • Inhibition de l’exocytose Toxines clostridiales : protéases • Toxine botulinique • Toxine tétanique – Toxines de cône: bloqueurs de canaux calciques • Conus geographus toxine • Conus magnus toxine – Toxines d’araignée : bloqueurs de canaux calciques • Agatoxine (Agelenopsis aperta) – Inactivation de la neurotransmission – Toxine d’araignée: protéases dégradant un inhibiteur de l’exocytose • α-latrotoxine – Toxines de serpents: bloqueurs de canaux potassiques • Dentrotoxine (mamba vert: Dendroaspis viridis ou jamesoni et mamba noir: Dendroaspis polylepis). – Insecticides: activateurs de canaux sodiques • Deltaméthrines : molécules synthétique de la famille des pyrétrénoïdes. • DDT (Dichlorodiphényltrichloroéthane). 6. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara, Williams (eds). Sinauer Associates II. Ultrastructure et fonctionnement d’une synapse chimique 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ultra-structure Comparaison hormone-neuromédiateur Propriétés des neurotransmetteurs Complexes SNARE et exocytose Neurotoxines à actions présynaptiques Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs. 7. Récepteur ionotropiques et métabotropiques 8. Potentiels post-synaptiques 9. Sommation spatiale et temporelle 10. Co-localisation de neuromédiateurs Neurotransmission cholinergique 1. Localisation des neurones cholinergiques • • • • Jonction neuromusculaire Neurones préganglionnaires du SNA Neurones post-ganglionnaires du SN parasympathique Noyaux septal et de Meynert • 2. Biosynthèse, dégradation et recapture • 3. Les récepteurs post-synaptiques • Récepteurs canaux ioniques • Récepteurs métabotropiques Innervation cholinergique musculaire Innervation cholinergique du cortex Biosynthèse, dégradation et récapture Pharmacologie des récepteurs cholinergiques III. Neurotransmission glutamatergique • 1.Localisation des neurones glutamatergiques • 2. Biosynthèse, dégradation et récapture • 3. Les récepteurs post-synaptiques – 3.1.R. canaux ioniques – 3.2.R. métabotropiques • 4. Mémoire déclarative • 5.Ischémie cérébrale Cortex cérébral Biosynthèse, dégradation et récapture Récepteurs post-synaptiques du glutamate Récepteurs ionotropiques -Récepteur AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate) -Récepteur kaïnate (neurotoxine) -Récepteur NMDA (N-methyl-D-aspartate) Récepteurs métabotropiques III. Neurotransmission glutamatergique • 1.Localisation des neurones glutamatergiques • 2. Biosynthèse, dégradation et récapture • 3. Les récepteurs post-synaptiques – 3.1.R. canaux ioniques – 3.2.R. métabotropiques • 4. Mémoire déclarative • 5.Ischémie cérébrale IV. Transmission GABAergique • 1. Localisation des neurones GABAergiques • 2. Biosynthèse, dégradation et récapture • 3. Les récepteurs post-synaptiques • 5. Pharmacologie des récepteurs GABA Neurones GABAergique du cerveau Biosynthèse, dégradation et récapture Les récepteurs post-synaptiques du GABA Canaux chlore GABA A ou C Récepteur GABA B Cl- Agoniste = baclofène Pharmacologie des récepteurs canaux du GABA Les R-GABA sont des cibles thérapeutiques: Anesthésiques Anxyolitiques Anticonvulsivant (antiépileptiques) Récepteur GABA C = récepteur de faible affinité Agoniste muscimole produit par le champignon hallucinogène du genre Amanita muscaria VI Neuropharmacologie • I. Neurotoxines à action présynaptique • II. Neurotoxines à action post-synaptique • III. ligands des canaux sodiques I. Neurotoxines à action présynaptique • Toxines clostridiales • Toxines d’araignée • Toxines de cônes • Toxines de serpent Toxines clostridiales inhibition de l’exocytose • Toxine botulinique est une protéase sécrétée par Clostridium botulinum responsable du botulisme (paralysie musculaire et arrêt respiratoire) • Toxine tétanique est une protéase sécrétée par Clostridium tetani responsable du tétanos (paralysie musculaire avec convulsion épisodique = contracture musculaire). Toxine d’araignée veuve noire activation de l’exocytose • L’α-latrotoxine est une protéase secrétée par l’araignée Latrodectus mactans . Elle provoque des troubles végétatifs (variation de la pression artérielle et hypersudation) et contracture abdominale très marquée. Toxine d’araignée bloqueurs spécifiques des canaux calciques, bloqueurs de la TS. • agatoxine sécrétée par l’araignée Agelenopsis aperta Toxines de cônes bloqueurs spécifiques des canaux calciques voltage-dépendants, bloqueurs de la transmission synaptique (TS). • Conus geographus toxine (analgésique potentiel) • Conus magnus toxine Toxines de serpent bloqueurs de canaux potassiques et provoquent l’exocytose • La Dentrotoxine est secrétée par les cobras d’Afrique appelés mambas • Mamba noir: Dendroaspis polylepis • Mamba vert: Dendroaspis viridis ou jamesoni II. Neurotoxines à action postsynaptique • Toxine de serpent cobra d’asie, Bungarus multicintus : • α-bungarotoxine : bloqueurs des récepteurs nicotiniques centraux. • Toxine d’algue Kaïnate produite par l’algue rouge Digenea simplex. • Bloqueurs de certains récepteurs ionotropiques du glutamate. III ligands des canaux sodiques • Bloqueurs: • saxitoxine (dinoflagellé Alexandrium spp, Gymnodinium spp, Pyrodinium spp) • tétrodoxine (bactéries de souche Vibrio fischeri, pseudomonas spp, vibrio altermonas, vibrio alginolyticus). • - Activateurs: • brévétoxine (dinoflagellé, gymnodinium breve) • ciguatoxine (dinoflagellé, gambierdiscus spp)