La résistance aux diurétiques – Resistance to diuretics

mise au point
La résistance aux diurétiques
Resistance to diuretics
P. de Groote*
Mécanismes et prise en charge
Six mécanismes possibles sont évoqués pour expliquer la résistance aux diurétiques :
➤➤ le non-suivi du traitement médical ;
➤➤ la diminution du débit sanguin rénal ;
➤➤ l’activation hormonale ;
➤➤ la diminution de la sécrétion tubulaire des diurétiques ;
➤➤ la réabsorption sodée compensatrice ;
➤➤ l’hypertrophie-hyperplasie des cellules du tube
contourné distal, causée par une utilisation chronique des diurétiques.
* Service de cardiologie C, pôle de
cardiologie et maladies vasculaires,
hôpital cardiologique, CHRU de
Lille.
La diminution du débit sanguin
rénal
La diminution du débit sanguin rénal, proportionnelle à celle du débit cardiaque, est responsable
d’un amoindrissement des possibilités fonctionnelles rénales, mais également d’une baisse de la
concentration intrarénale des diurétiques.
Chez l’insuffisant cardiaque, la courbe dose-réponse
des diurétiques de l’anse est déplacée vers le bas
et la droite. Pour un même effet diurétique, il faut
une concentration plus importante de diurétiques
(figure 1). Toute diminution de la concentration
intrarénale de diurétiques s’accompagnera d’une
diminution importante de l’excrétion sodée.
Excrétion sodée
L
a résistance au traitement diurétique se rencontre
régulièrement, tout particulièrement dans les
formes chroniques et avancées de l’insuffisance
cardiaque. Elle évolue parallèlement à l’aggravation de
la situation hémodynamique et à l’altération inéluctable
de la fonction rénale. Bien que la résistance aux diurétiques soit fréquente, sa prévalence n’est pas connue et
les définitions utilisées dans les études sont différentes.
Elles s’appuient en effet soit sur la persistance de signes
de rétention hydrosodée malgré un régime sans sel bien
suivi et des doses suffisantes de diurétiques, soit sur
la prescription de doses élevées de diurétiques (sans
seuils de doses bien définis) ou sur la nécessité d’augmenter progressivement les doses de diurétiques afin
de contrôler la situation. Malgré ces définitions vagues,
plusieurs études ont montré que la présence d’une résistance aux diurétiques était de mauvais pronostic (1).
Concentration en diurétiques
Figure 1. Courbes effet-dose des diurétiques chez le
sujet sain (orange) et l’insuffisant cardiaque (vert).
Le non-suivi du traitement
Activation hormonale
Il s’agit là d’une situation classique, et malheureusement fréquente, que nous devons rechercher
systématiquement. Il n’est pas rare que les patients,
pour améliorer leur confort, réduisent voire arrêtent
le traitement diurétique.
L’activation neuro-hormonale est un des mécanismes
majeurs de la résistance aux diurétiques. La plupart des
systèmes hormonaux (système nerveux autonome,
système rénine-angiotensine-aldostérone, vasopressine, endothéline) sont stimulés dans l’insuffisance
16 | La Lettre du Cardiologue • n° 420 - décembre 2008 Points forts
»» La résistance diurétique est fréquente, surtout dans les avancées d’insuffisance cardiaque.
»» Il faut toujours y penser en cas d’aggravation fonctionnelle.
»» Un régime sans sel bien suivi et des doses adaptées de diurétiques limitent cette résistance.
cardiaque. Cette activation hormonale favorise la réabsorption hydrosodée et la résistance aux diurétiques en
induisant une vasoconstriction, en particulier rénale.
De plus, l’efficacité des systèmes vasodilatateurs et
natriurétiques, comme les peptides natriurétiques, est
diminuée dans l’insuffisance cardiaque.
Le seul moyen thérapeutique pour lutter contre ces
trois phénomènes est une optimisation de la thérapeutique de l’insuffisance cardiaque et une bonne
éducation du patient (2, 3).
Diminution de la sécrétion
tubulaire des diurétiques
Pour agir, les diurétiques doivent être sécrétés dans
la lumière du tubule. Cette sécrétion est active et
nécessite des transporteurs, qui sont des transporteurs à anions (organic anions transporters [OAT]).
Il en existe plusieurs, présents dans les différentes
parties du tubule. La sécrétion des diurétiques
dans la lumière du tubule entre en compétition
avec les anions, mais aussi avec d’autres médicaments utilisant les mêmes transporteurs (comme
les bêtalactamines et les anti-inflammatoires non
stéroïdiens) [4]. Cette compétition avec les anions
circulants explique la relative résistance aux diurétiques observée chez l’insuffisant rénal, qui a toujours
besoin de doses plus importantes pour obtenir un
effet natriurétique similaire.
Sur le plan thérapeutique, le seul moyen pratique est
d’augmenter les doses de diurétiques pour diminuer
Thiazidiques
Mots-clés
Résistance aux
diurétiques
Insuffisance cardiaque
sévère
Régime sans sel
Activation hormonale
Traitement
la compétition avec les anions circulants. La compétition avec les autres médicaments est théorique et,
à notre connaissance, il n’y a pas eu d’étude humaine
in vivo chez l’insuffisant cardiaque démontrant une
baisse de l’effet natriurétique des diurétiques après
l’introduction, par exemple, de bêtalactamines.
Réabsorption sodée
compensatrice
Il s’agit d’un des mécanismes majeurs de la résistance aux diurétiques (5). Il existe plusieurs zones
de réabsorption sodée dans le rein (figure 2).
En utilisant un seul type de diurétiques, généralement les diurétiques de l’anse, la réabsorption sodée
n’est bloquée que sur le site d’action de celui-ci. Les
autres sites de réabsorption du sodium, en particulier
le segment cortical de dilution et le tube contourné
distal, sont capables de réabsorber tout le sodium
non réabsorbé au niveau de l’anse de Henlé.
Sur le plan pratique, plusieurs moyens simples existent pour limiter cet effet.
➤➤ La prescription de diurétiques doit toujours s’accompagner d’un régime sans sel. La réabsorption
sodée compensatrice est proportionnelle au sodium
arrivant au niveau du tubule : plus cette quantité est
faible et plus la réabsorption sodée sera limitée.
➤➤ La réabsorption sodée compensatrice est limitée
par l’augmentation des doses des diurétiques de l’anse.
L’effet natriurétique sera plus important, et combiné
au régime sans sel, dépassera les possibilités de réab-
Highlights
Diuretic resistance is frequent,
particularly in advanced heart
failure.
It could explain a functionnal
worsening.
To limit diuretic resistance
patients need to follow a
sodium restriction diet and
to receive adequate doses of
diuretics.
Keywords
Diuretic resistance
Severe heart failure
Sodium restriction
Hormonal activation
Treatment
Anti-aldostérones
Acétazolamide
Diurétiques
de l'anse
Figure 2. Sites d’action des différents diurétiques.
La Lettre du Cardiologue • n° 420 - décembre 2008 | 17
mise au point
Références
bibliographiques
1. Neuberg GW, Miller AB,
O’Connor CM et al. Diuretic resistance predicts mortality in patients
with advanced heart failure. Am
Heart J 2002;144:31-8.
2. Motwani JG, Fenwick MK,
Morton JJ, Struthers AD. Furosemide-induced natriuresis is
augmented by ultra-low-dose
captopril but not by standard
doses of captopril in chronic
heart failure. Circulation
1992;86:439-45.
3. Good JM, Brady AJ, Noormohamed FH, Oakley CM, Cleland
JG. Effect of intense angiotensin
II suppression on the diuretic
response to furosemide during
chronic ACE inhibition. Circulation 1994;90:220-4.
4. Hasannejad H, Takeda M, Taki K
et al. Interactions of human
organic anion transporters with
diuretics. J Pharmacol Exp Ther
2004;308:1021-9.
5. Volpe M, Tritto C, DeLuca N
et al. Abnormalities of sodium
handling and of cardiovascular
adaptations during high salt diet
in patients with mild heart failure.
Circulation 1993;88:1620-7.
La résistance aux diurétiques
sorption sodée distale. Plus l’insuffisance cardiaque sera
évoluée et plus les pics plasmatiques de diurétiques
devront être élevés pour obtenir un effet natriurétique équivalent. Il est fondamental chez l’insuffisant
cardiaque d’éviter tous les diurétiques retard prescrits
habituellement dans l’hyper-tension artérielle.
➤➤ La répétition des prises de diurétiques dans la
journée permet également de combattre la réabsorption sodée compensatrice. Plus l’insuffisance
cardiaque sera sévère et plus l’effet thérapeutique
des diurétiques sera bref, nécessitant l’augmentation
du nombre d’administration.
➤➤ Enfin, dans les formes avancées de résistance aux
diurétiques, une association de diurétiques thiazidiques et de diurétiques de l’anse permet d’obtenir une
réponse explosive, nécessitant une surveillance étroite.
Il est préférable de prescrire cette association lors d’une
hospitalisation, en raison de l’importante diurèse parfois
induite (plusieurs litres en quelques heures), à l’origine de
chutes tensionnelles et de troubles hydro-électrolytiques.
Cet effet sera bref et sera d’autant plus conséquent que
le traitement par diurétiques de l’anse est ancien. Il est
parfois nécessaire dans les formes évoluées d’insuffisance cardiaque chronique d’associer en permanence
des thiazidiques aux diurétiques de l’anse pour contrôler
la rétention hydrosodée des patients.
Hypertrophie-hyperplasie des
cellules du tube contourné distal
Ce phénomène semble inéluctable après une utilisation chronique à fortes doses de diurétiques de l’anse,
mais il pourrait être diminué par la combinaison de
diurétiques (encadré).
• Régime sans sel bien suivi
• Traitement optimal de l’insuffisance cardiaque
– Éducation du patient
– Doses adaptées à l’insuffisance cardiaque
• Éviter les diurétiques “retard”
• Attention aux associations médicamenteuses
• Augmentation des doses des diurétiques de l’anse
• Augmentation des prises des diurétiques de l’anse
• Association de diurétiques thiazidiques et de diurétiques de l’anse
• Toutes les modifications des doses de diurétiques
chez un insuffisant cardiaque doivent être réalisées
avec une surveillance clinique (poids, tension artérielle) et biologique (fonction rénale, natrémie et
kaliémie).
Encadré. En pratique, comment éviter la résistance
aux diurétiques ?
Conclusion
La résistance aux diurétiques est une situation
fréquente, liée à une diminution progressive de
l’effet natriurétique des diurétiques de l’anse. L’optimisation de la thérapeutique de l’insuffisance
cardiaque, comprenant un régime sans sel bien suivi,
et la prescription de doses suffisantes de diurétiques
(doses et nombre de prises) permet le plus souvent
de contrôler cette situation. ■
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