N° de thèse : MÉMOIRE DU DIPLÔME D`ÉTUDES SPÉCIALISÉES

N° de thèse :
MÉMOIRE
DU DIPLÔME D’ÉTUDES SPÉCIALISÉES DE
SCIENCES PHARMACEUTIQUES
Tenant lieu de Thèse pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie
soutenu publiquement le
par
Jeanne BRIET née Bazot
Née le 24/06/88 au Creusot (71)
Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique :
Mise au point d’un nouveau score et application en population psychiatrique.
JURY :
M. le Professeur Jean-Paul BELON
M. le Docteur Jean-Louis VAILLEAU
M. le Docteur Hervé JAVELOT
M. le Professeur Pascal ODOU
M. le Docteur Philippe FAGNONI
N° de thèse :
MÉMOIRE
DU DIPLÔME D’ÉTUDES SPÉCIALISÉES DE
SCIENCES PHARMACEUTIQUES
Tenant lieu de Thèse pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie
soutenu publiquement le
par
Jeanne BRIET née Bazot
Née le 24/06/88 au Creusot (71)
Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique :
Mise au point d’un nouveau score et application en population psychiatrique.
JURY :
M. le Professeur Jean-Paul BELON
M. le Docteur Jean-Louis VAILLEAU
M. le Docteur Hervé JAVELOT
M. le Professeur Pascal ODOU
M. le Docteur Philippe FAGNONI
Université de Bourgogne
UFR des Sciences de Santé - Pharmacie
ANNEE 2014/2015
Vice-Doyen : M. Yves ARTUR
Professeurs
ARTUR Yves
CHAMBIN Odile
GROS Claude
HEYDEL Jean-Marie
LACAILLE-DUBOIS Marie-Aleth
LESNIEWSKA Eric
MARIE Christine
OFFER Anne-Claire
TAN Kimny
TESSIER Anne
VERGELY-VANDRIESSE Catherine
Biochimie générale et clinique
Pharmacotechnie
Chimie organique
Biochimie, biologie moléculaire
Pharmacognosie
Biophysique
Physiologie
Pharmacognosie
Chimie thérapeutique
Physiologie
Physiopathologie, génétique
PU-PH
KOHLI Evelyne
GIRODON François
Immunologie, Virologie
Hématologie
Professeurs Emérites
ROCHETTE Luc
BELON Jean-Paul
Physiologie
Pharmacologie
Maîtres de Conférences
ANDRES Cyrille
ASSIFAOUI Ali
BASSET Christelle
BERARD Véronique
BETELLI Laetitia
BOUYER Florence
BOUYER Frédéric
CACHIA Claire
COLLIN Bertrand
DESBOIS Nicolas
FAURE Philippe
GUELDRY Serge
LEMAITRE Jean-Paul
NEIERS Fabrice
ROCHELET Murielle
SEGUY Nathalie
SEIGNEURIC Renaud
TABUTIAUX Agnès
VIENNEY Fabienne
WENDREMAIRE Maëva
Pharmacotechnie
Pharmacotechnie
Immunologie, hématologie
Pharmacotechnie
Chimie analytique
Pharmacologie
Chimie physique, Chimie générale
Biomathématiques
Pharmaco-imagerie, radiopharmacie
Chimie organique
Biochimie générale et clinique
Biologie cellulaire
Bactériologie
Biochimie, biologie moléculaire, enzymologie
Chimie analytique
Mycologie médicale, botanique
Biophysique
Droit et Economie de la Santé
Biophysique
Toxicologie
MCU-PH
BOULIN Mathieu
FAGNONI Philippe
LIRUSSI Frédéric
SAUTOUR Marc
Pharmacie clinique
Pharmacie clinique
Toxicologie, toxicovigilance
Biodiversité végétale et fongique
PRCE
ROUXEL Virginie
Anglais
AHU
SCHMITT Antonin
GOULARD DE CURRAIZE Claire
Pharmacologie, Pharmacie clinique
Bactériologie
PAST Officine
MACE Florent
MORVAN Laetitia
Enseignants Contractuels Officine
MICHIELS Yves
SOLARI Marie-Alexandra
La Faculté de Pharmacie de Dijon déclare que les opinions émises dans les
thèses qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à
leurs auteurs, et qu’elle entend ne leur donner ni approbation, ni improbation.
UNIVERSITÉ DE BOURGOGNE
FACULTÉ DES SCIENCES DE SANTE
SERMENT
Je jure, en présence des Maîtres de la Faculté, des Conseillers de
l’Ordre, des Pharmaciens et de mes condisciples :
D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon
art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur
enseignement.
D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession
avec conscience et de respecter non seulement la législation en
vigueur, mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du
désintéressement.
De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers
le malade et sa dignité humaine.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à
mes promesses.
Remerciements
A mon directeur de thèse, Jean-Louis Vailleau,
Je vous remercie de m’avoir confié ce travail et de m’avoir accompagnée avec beaucoup de
patience et gentillesse. Merci également d’avoir partagé vos connaissances avec moi, et de
m’avoir donné l’opportunité de mener un travail à l’échelle nationale. Je vous suis très
reconnaissante de l’accueil que vous m’avez toujours réservé.
A mon président de jury, Jean-Paul Belon,
Je vous remercie d’avoir bien voulu accepté de juger mon travail et de m’avoir apporté vos
conseils pour la rédaction de la thèse.
A Hervé Javelot, membre du jury,
Je te remercie pour ton aide dès le début de ce projet, et pour tes nombreux encouragements.
Merci d’avoir accepté de collaborer à ce travail.
A Pascal Odou et Philippe Fagnoni,
Je suis très honorée de vous compter parmi les membres de mon jury, et vous remercie
d’avoir accepté de juger mon travail.
A Philippe D’Athis,
Vous avez accepté de collaborer avec moi pour ce travail, et de mettre les statistiques à ma
portée, et j’en suis très honorée. Je vous remercie pour le temps que vous y avez consacré.
A Marie Corneloup,
Je te remercie du fond du cœur pour tes nombreuses relectures, et ton aide précieuse pour
l’ensemble de ce travail. Avoir partagé un semestre avec toi pendant mon parcours a été très
enrichissant.
A l’ensemble des pharmaciens et médecins ayant participé à cette étude,
Je vous remercie, aux quatre coins de la France, pour votre implication dans ce projet, et le
temps que vous avez consacré au recueil des données. J’espère avoir répondu à vos attentes.
A mon mari,
Merci pour ton soutien quotidien, dimanche, vacances, et jours fériés compris ! Tu me
permets de mener à bien mes projets professionnels en m’assurant la meilleure vie personnelle
qui soit.
A ma sœur,
Depuis 26 ans nous partageons tout. Là encore, tu m’as beaucoup soutenue et je sais que tu es
fière de ma réussite autant que je le suis de ton parcours professionnel. Merci pour tes
relectures nombreuses, et pour ton soutien dans toutes les petites étapes qui m’ont permis de
finaliser ce travail.
A mes parents,
Je vous remercie du fond du cœur pour l’éducation que vous m’avez donnée, qui me permet
aujourd’hui d’être épanouie aussi bien personnellement que professionnellement. J’espère
offrir la même chance à vos petits-enfants. Vous m’avez toujours poussé à donner le meilleur
de moi-même et à garder confiance en moi.
PLAN
Introduction
Partie A : Propriétés anticholinergiques et effets indésirables
Partie B : Proposition d’un nouveau score et mise en application en population psychiatrique
Discussion Générale
Conclusions
Références
Liste des figures
Liste des tableaux
Table des matières
Annexes
8
Abréviations
ACB : Anticholinergic Cognitive Burden
Ach : Acétylcholine
ADS : Anticholinergic Drug Scale
ARS : Anticholinergic Risk Scale
BHE : Barrière Hémato-Encéphalique
CIA : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique
EPP : Evaluation des Pratiques Professionnelles
MMSE : Mini-Mental State Examination
OR : Odds Ratio
SAA : Serum Anticholinergic Activity
SB : Si Besoin
SNC : Système Nerveux Central
Sy : Systématique
9
Introduction
Certains médicaments présentent des propriétés anticholinergiques. Ils sont susceptibles
d’entraîner des effets indésirables périphériques ou centraux tels que bouche sèche, sécheresse
lacrymale, constipation, rétention urinaire, troubles du comportement, confusion, chutes,
troubles cognitifs, hallucinations. Ces effets sont cumulatifs et dépendent du potentiel
anticholinergique des molécules administrées au patient.
Plusieurs échelles ont été élaborées afin de quantifier le potentiel anticholinergique des
médicaments. Elles ont été utilisées principalement dans la population âgée, qui est plus
sensible aux médicaments anticholinergiques pour différentes raisons : perméabilité plus
importante de la barrière hémato-encéphalique (BHE), métabolisme hépatique et rénal altéré,
polymédication. De nombreuses études ont été publiées, montrant un lien entre la charge
anticholinergique et la survenue d’effets indésirables chez la personne âgée.
Cependant, ces échelles diffèrent entre elles, et n’intègrent que des molécules anglosaxonnes. A notre connaissance, aucune étude concernant les pratiques de prescriptions des
anticholinergiques en population psychiatrique n’a été réalisée jusqu’ici. Pourtant, ces patients
sont soumis à une plus forte charge anticholinergique, de par les thérapeutiques utilisées dans
leurs
pathologies
(antidépresseurs,
neuroleptiques,
anxiolytiques,
antiparkinsoniens
anticholinergiques, etc…).
L’enjeu de notre travail a donc été d’élaborer un nouveau score à partir des échelles
existantes et des données de la littérature, afin de constituer une liste de médicaments plus
complète. Elle donne un score à l’ensemble des molécules, et permet, en ajoutant l’ensemble
des scores des médicaments prescrits, d’évaluer la charge anticholinergique à laquelle est
soumise le patient. Nous l’avons intitulé « Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique
(CIA) ».
Afin de valider cette liste, nous avons relevé, parmi les prescriptions des patients de
psychiatrie, d’une part les médicaments anticholinergiques et d’autre part les médicaments
correcteurs des effets indésirables périphériques atropiniques (substituts lacrymaux ou
salivaires, laxatifs). Leur utilisation reflète la survenue des effets indésirables, et permet de
vérifier qu’ils sont plus fréquents lorsque le score CIA est élevé.
10
Ce travail a également permis, grâce la participation de trente-quatre centres hospitaliers
français, de réaliser un état des lieux des prescriptions de médicaments anticholinergiques en
psychiatrie. Les établissements qui ont participé ont ainsi pu se situer les uns par rapport aux
autres, sensibiliser les prescripteurs à cette problématique et instaurer certaines méthodes pour
faire diminuer la charge atropinique des prescriptions (mise à disposition de la liste aux
prescripteurs, identification du score anticholinergique des molécules lors de la prescription,
évaluation des pratiques professionnelles (EPP)).
11
PARTIE 1 : Propriétés anticholinergiques et effets
indésirables
12
1.1. Acétylcholine
L'acétylcholine a été le premier médiateur connu, découvert en 1906 à Baltimore.(1) Il
s’agit d’une amine tertiaire(2).Elle intervient au niveau du
système nerveux central, du système nerveux autonome et
de la transmission neuromusculaire. Un grand nombre de
médicaments modifient directement ou indirectement son
Figure 2 – Acétylcholine
activité.(3). Ce neuromédiateur exerce son activité sur les
organes ou les muscles via des récepteurs dits « cholinergiques ». Il existe deux types de
récepteurs cholinergiques : les récepteurs muscariniques et les récepteurs nicotiniques. Ils
n’ont pas la même fonction et ne sont pas localisés aux mêmes endroits. La figure suivante(4)
représente une synapse cholinergique :
Figure 1 - Synapse cholinergique
13
1.1.1.1.
Effets muscariniques
L’acétylcholine (Ach) exerce des effets muscariniques via sa fixation sur les récepteurs
M1, M2, M3, M4 et M5. Les récepteurs muscariniques sont des récepteurs couplés à une
protéine G. Les récepteurs M1 à M5 se trouvent dans le SNC, les récepteurs M1 au niveau
des ganglions. Au niveau des glandes et des muscles lisses, ce sont les récepteurs M1, M2 et
M3 qui sont présents.
Les effets muscariniques de l’acétylcholine sont nombreux, ils peuvent être de natures
cardiaques et vasculaires, notamment via les récepteurs M2. En effet, l’acétylcholine exerce
des effets inotrope négatif et chronotrope négatif, ainsi qu’une action vasodilatatrice.
Les récepteurs M3, eux, permettent à l’acétylcholine d’agir au niveau des muscles lisses de
l’intestin, de l’œil, de l’uretère et des bronches, et également au niveau des organes sécréteurs
(glandes salivaires, glandes sudoripares…). Ainsi, l’Ach entraîne une augmentation de la
motilité
intestinale,
une
contraction
des
uretères
permettant
la
miction,
une
bronchoconstriction, un myosis et une augmentation de la sécrétion de salive, de larme, de
sueur et des sécrétions bronchiques.(5)
Au niveau du système nerveux central (SNC), ce sont les récepteurs M1 qui sont présents.
L’acétylcholine jouerait un rôle dans la mémorisation et l’apprentissage. On sait d’ailleurs
qu’un déficit en acétylcholine intervient dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer.
1.1.1.2.
Effets nicotiniques
L’acétylcholine se fixe également sur les récepteurs nicotiniques. Ce sont des récepteurs
canaux. On les trouve au niveau des motoneurones qui innervent les muscles squelettiques.
Leur activation entraïne la contraction des muscles.
On trouve également des récepteurs nicotiniques au niveau des synapses préganglionnaires
du système parasympathique et sympathique.
Le schéma ci-après reprend les différentes voies nerveuses concernées par l’acétylcholine :
14
Figure 3 - L'acétylcholine et ses récepteurs dans le système nerveux
Ach : acétylcholine ; NA : noradrénaline ; R. : récepteur ; SNC : Système Nerveux central
1.2. Propriétés anticholinergiques
Le terme « anticholinergique » désigne la propriété d’une molécule à exercer des effets
opposés à ceux induits par l’acétylcholine. On utilise également comme termes synonymes les
adjectifs
atropiniques,
antimuscariniques,
antagonistes
cholinergiques
ou
parasympatholytiques.
Le chef de file des molécules anticholinergiques est l’atropine, d’où l’utilisation de
l’adjectif « atropinique » pour qualifier ces effets. Ces molécules inhibent les effets de la
fibre post-ganglionnaire du parasympathique. Elles s’opposent donc, par un blocage
compétitif et réversible, à l’action de l’Ach au niveau des récepteurs muscariniques.(6)
On distingue les effets centraux (troubles de la mémoire, confusion, désorientation spatiotemporelle, troubles de l’apprentissage, agitation, hallucination) et les effets périphériques
(rétention urinaire, sécheresse buccale, sécheresse lacrymale, constipation, sécheresse de la
peau et des muqueuses, hyperthermie, tachycardie). Comme nous l’avons vu ci-dessus, les
récepteurs impliqués dans les effets périphériques sont principalement les récepteurs M2 et
M3, et les récepteurs impliqués dans les effets centraux sont plutôt les récepteurs M1. Les
médicaments ayant des propriétés anticholinergiques agissent donc par antagonisme au
15
niveau de ces récepteurs. Un lien a été démontré entre l’antagonisme des récepteurs M1 et un
déclin cognitif sur des modèles animaux.(7)
Les molécules ayant des propriétés anticholinergiques sont principalement des
médicaments de synthèse mais peuvent également être issues des végétaux.(6).
On trouve de nombreux médicaments atropiniques parmi les classes thérapeutiques
suivantes :
les
antidépresseurs
imipraminiques,
certains
antihistaminiques,
les
antiparkinsoniens, les neuroleptiques, certains antispasmodiques, des collyres… Certains de
ces médicaments sont indiqués justement pour leurs propriétés anticholinergiques (collyres
dans le glaucome, antispasmodiques à visée urinaire ou digestive), mais d’autres présentent
ces propriétés alors qu’ils sont utilisés à visée thérapeutique pour une autre de leur propriété.
Par exemple, les neuroleptiques sont utilisés pour leur caractère antagoniste dopaminergique,
mais présentent presque tous des propriétés anticholinergiques, qui sont donc à l’origine
d’effets indésirables.
Parmi les végétaux, ce sont les alcaloïdes présents dans les
plantes de la famille des solanacées qui présentent des propriétés
atropiniques. Nous citerons Atropa belladona, qui contient entre
0,3 et 1% d’alcaloïdes, Hyoscyamus niger, qui en contient entre 0,2
et 0,5% et Datura stramonium entre 0,2 et 0,6%.
Parmi ces
alcaloïdes, nous retrouvons la hyoscyamine, l’atropine, la
scopolamine. Certaines de ces molécules sont d’ailleurs un principe
actif à part entière (scopolamine dans SCOPODERM®, atropine).
Il faut noter que d’autres molécules s’opposent aux effets de
l’acétylcholine au niveau des récepteurs nicotiniques. Ainsi, les
curares agissent au niveau musculaire, et les ganglioplégiques au
niveau des synapses ganglionnaires. Ces propriétés ne sont pas
Figure 4 - Atropa belladona
traitées dans ce travail.
Nous entendons donc dans ce travail par « anticholinergique », l’effet antagoniste au
niveau des récepteurs muscariniques, et mettons de côté le rôle des récepteurs nicotiniques.
16
1.3. Effets indésirables anticholinergiques
Les effets indésirables anticholinergiques rapportés peuvent être centraux ou périphériques,
selon les récepteurs impliqués et leur localisation. Ils peuvent être à l’origine de nombreuses
complications.
1.3.1. Effets périphériques
Les effets indésirables périphériques des médicaments atropiniques sont liés à l’inhibition
des récepteurs muscariniques du système nerveux parasympathique, principalement les
récepteurs M3. Ils concernent principalement les glandes sécrétrices (lacrymales, sudoripares,
salivaires), les muscles lisses (œil, intestin, vessie).
1.3.1.1.
Xérophtalmie
Ainsi, l’inhibition des récepteurs M3 au niveau de l’œil entraïne une diminution de la
sécrétion de larmes, et donc une sécheresse lacrymale ou xérophtalmie. Une xérophtalmie non
corrigée peut mener, rarement, à une atteinte de la cornée ou entraîner des
kératoconjonctivites sèches. Un syndrome sec entraïne pour le patient une gêne, des douleurs,
voir des troubles visuels. (8)
Afin de lutter contre cet effet, il est possible de prescrire au patient des substituts
lacrymaux (sérum physiologique, polymères tels que povidone ou carmellose, gels de
carbomères, acide hyaluronique). Il en existe de nombreuses spécialités sur le marché (voir
tableau ci-après). L’efficacité semble équivalente entre les différents produits, mais les durées
d’action varient d’un produit à l’autre.(9) Des formulations sans conservateur assurent une
meilleure tolérance. Le meilleur moyen pour lutter contre la sécheresse oculaire est d’en
déterminer la cause et de l’évincer. Eviter les médicaments anticholinergiques peut donc
améliorer grandement la qualité de vie du patient.
17
Tableau 1 - Spécialités de la classe
pharmacothérapeutique substitut lacrymal d'après la base Thériaque (2015)

AQUAREST 0,2 % GEL OPH UNIDOSE


ARTELAC 1,6MG/0,5ML COLLYRE
UNIDOSE
CELLUVISC 1% COLLYRE UNIDOSE 0,4ML


CIVIGEL 0,2% GEL OPH TB 10G
DULCILARMES 1,5% COLLYRE FL 10ML

FLUIDABAK 1,5% COLLYRE FL 10ML

GEL LARMES 0,3% GEL OPH TB 10G

GEL LARMES 0,3% GEL OPH UNIDOSE

LACRIFLUID 0,13% COLLYRE FL 10G

LACRIFLUID 0,13% COLLYRE UNIDOSE

LACRIGEL 0,2% GEL OPH 10G

LACRINORM 0,2% GEL OPH TB 10G

LACRYVISC 0,3% GEL OPH TB 15G


LACRYVISC 0,3% GEL OPH TB 5G
LACRYVISC 0,3% GEL OPH UNIDOSE

LARMABAK 0,9% COLLYRE FL 10ML

LARMES ART MART COLLYRE 10ML

LARMES ART MART COLLYRE UNIDOSE

LIPOSIC 2MG/G GEL OPH TB 10G

NUTRIVISC 20MG/0,4ML COLLYRE
UNIDOSE

NUTRIVISC 5% COLLYRE FL 10ML


REFRESH COLLYRE UNIDOSE
SICCAFLUID 0,25% GEL OPH FL 10G

UNIFLUID 6MG/0,4ML COLLYRE UNIDOSE

UNILARM 5MG/0,65ML COLLYRE UNIDOSE
18
1.3.1.2.
Xérostomie
Au niveau des glandes salivaires, l’inhibition des récepteurs M3 entraïne une diminution
de la sécrétion et donc une xérostomie, ou sécheresse buccale. Cet effet peut entrainer des
complications comme la survenue de mucites, de troubles de l’alimentation, menant à terme
une dénutrition, notamment chez le sujet âgé, et étant parfois à l’origine d’une cascade
d’effets indésirables.
Les problèmes dentaires sont également favorisés. Il existe des
spécialités pharmaceutiques indiquées dans la lutte contre la xérostomie.
Tableau 2 - Médicaments indiqués dans le traitement de l'hyposialie - d'après Thériaque

ARTISIAL SOL BUCCALE FL 100ML


SALAGEN 5MG CPR

SULFARLEM 12,5MG CPR

SULFARLEM S 25MG CPR
ETHYOL 50MG/ML PDR INJ FL 500MG

SALAGEN 5MG CPR
Il existe également des dispositifs médicaux utilisés dans cette indication :
Tableau 3 - Dispositifs médicaux utilisés dans la sécheresse buccale - d'après Vidal

AEQUASYAL spray buccal


GUM HYDRAL bain de bouche bouche sèche

GUM HYDRAL gel humectant bouche sèche

1.3.1.3.
GC DRY MOUTH gel
GUM HYDRAL spray humectant bouche sèche
Constipation
Le transit intestinal répond à une régulation nerveuse. L’utilisation de médicaments
anticholinergiques, en agissant sur les récepteurs muscariniques M3, entraïne une constipation
par diminution du péristaltisme. Cet effet indésirable peut être à l’origine de nombreuses
complications et mener à l’occlusion intestinale. La constipation occasionnée est souvent
résistante aux laxatifs les plus simples, et entraïne, malheureusement, la prescription de
posologies très élevées, ou de produits utilisés habituellement pour des préparations coliques
avant des examens. Une revue de la base de pharmacovigilance française en 2009 implique
19
clairement certains antipsychotiques, de par leurs propriétés anticholinergiques, dans la
survenue de colites ischémiques et de nécroses gastro-intestinales. Ces effets étant parfois
fatals. (10)
1.3.1.4.
Rétention urinaire
Un autre effet indésirable typique des anticholinergiques est la rétention urinaire. On utilise
d’ailleurs cette propriété à des fins thérapeutiques avec les médicaments à visée urinaire tels
que l’oxybutinine, la solifénacine, la toltérodine ou le trospium.(11) Bien que ces molécules
soient utilisées pour leurs propriétés anticholinergiques urinaires, elles peuvent entrainer
d’autres effets indésirables en parallèle.
L’action des anticholinergiques sur la miction s’explique par le rôle primordial du système
nerveux parasympathique dans le fonctionnement du détrusor. Les anticholinergiques
diminuent la possibilité de contraction de la vessie et inhibent donc la miction. Ce sont
principalement les récepteurs M2 et M3 qui interviennent au niveau de la sphère urinaire.
La rétention urinaire peut mener à des complications sévères comme une insuffisance
rénale aigue, des infections urinaires ou des lésions de la vessie
Une étude a évalué l’impact de la charge anticholinergique sur la fonction vésicale(12).
Les auteurs ont démontré un impact sur le taux de rétention urinaire et les fonctions vésicales
pour les patients ayant une charge anticholinergique élevée selon l’échelle ARS (score>5)
(ARS : voir §1.4.4). Par ailleurs, ils citent plusieurs études ayant apporté les mêmes
conclusions.
Les médicaments atropiniques sont d’ailleurs contre-indiqués en cas de troubles
prostatiques.
1.3.1.1.
Autres effets périphériques
Les anticholinergiques peuvent également être à l’origine d’autres effets indésirables
périphériques, notamment au niveau cardiovasculaire et pulmonaire, tels qu’une tachycardie,
une bronchodilatation, une hypertension. Au niveau de l’œil, ils peuvent engendrer une
augmentation de la pression intraoculaire, et sont donc contre-indiqués en cas de glaucome à
angle fermé.
20
1.3.2. Effets centraux
Les effets indésirables centraux rapportés avec les médicaments anticholinergiques sont
des confusions, des hallucinations, des troubles du comportement, des chutes, des troubles de
l’attention.
L’acétylcholine joue également un rôle dans la mémorisation et l’apprentissage. Plusieurs
études ont montré que les médicaments anticholinergiques entrainaient des troubles cognitifs.
Ces études sont menées le plus souvent chez des personnes âgées, qui seraient plus sensibles
aux effets anticholinergiques, du fait d’une diminution de la perméabilité de la BHE, d’une
fonction hépatique et rénale moins bonne que chez les sujets jeunes et entrainant une
diminution du métabolisme de ces médicaments, et d’une diminution du nombre de récepteurs
à l’acétylcholine au niveau cérébral, liée à l’âge.(13) Un autre facteur intervenant dans la plus
forte sensibilité des personnes âgées réside dans le fait qu’elles sont souvent polymédiquées,
et donc exposées à de nombreuses interactions médicamenteuses.
Une étude au CHU de St Etienne a montré que les traitements anticholinergiques avaient
un effet délétère sur la mémoire épisodique, après ajustement sur le sexe, le niveau
d’éducation, le nombre total de médicaments, les comorbidités et les facteurs de risque cardiovasculaires.(14) En 2013, Cai et al. concluent dans une étude que l’exposition à des
médicaments ayant une forte charge anticholinergique pourrait être un facteur de risque de
développer des troubles cognitifs modérés. Il ne retrouve pas de lien avec la survenue d’une
démence.(15)
En 2008, Malfoy et al. citent dans leur travail de nombreuses autres études ayant montré
qu’il est retrouvé, chez les patients traités par anticholinergiques, une baisse de la réactivité,
de l’attention, des capacités visuospatiales, des fluences verbales, du raisonnement, une
dénomination plus pauvre et des troubles de la mémoire des noms, des visages, et de la
mémoire implicite.(11)
Une autre étude a également montré un lien entre la charge anticholinergique et
l’apparition de délire, de perte d’autonomie et de prolongation d’hospitalisation chez des
patients de gériatrie(16).
Le risque d’hospitalisation pour démence et confusion est significativement plus élevé
pour des patients prenant au moins deux médicaments anticholinergiques(17).
21
1.4. Charge anticholinergique
La capacité pour une molécule à exercer des propriétés anticholinergiques dépend de son
affinité pour les récepteurs muscariniques et de son activité intrinsèque.
1.4.1. Affinité pour les récepteurs et activité intrinsèque
L’affinité d’une molécule pour un récepteur est définie par le Ki, la constante d’inhibition.
Plus le Ki est faible, plus la molécule se lie fortement au récepteur. Le Ki correspond en fait à
la concentration nécessaire pour inhiber 50% des récepteurs.(18)
Le Ki vis-à-vis des récepteurs muscariniques est donc un des arguments permettant
d’évaluer la force du caractère anticholinergique d’un médicament.
L’activité intrinsèque correspond à la capacité d’une molécule à activer le récepteur après
sa liaison avec celui-ci. Un médicament peut avoir une forte affinité pour un récepteur mais
une activité intrinsèque très faible. Ainsi, les conséquences de sa liaison ne seront pas plus
importantes que celles d’un médicament avec une plus faible affinité mais avec une activité
intrinsèque élevée. Une activité intrinsèque égale à 1 correspond à un médicament agoniste,
une activité intrinsèque égale à 0 correspond à un médicament antagoniste vis-à-vis du
récepteur. Entre 0 et 1, on parle d’agoniste partiel.
Il est à noter que lorsqu’un anticholinergique est plus affine pour les récepteurs M3 que
pour les récepteurs M1 par exemple, il aura tendance à entrainer plus d’effets indésirables
périphériques que d’effets indésirables centraux.(11) De plus, le caractère lipophile de la
molécule facilitera son passage de la BHE, et donc son action au niveau du SNC.
Finalement, la prévalence des effets secondaires des anticholinergiques dépendrait de la
posologie utilisée, de la biodisponibilité du médicament, et de la sélectivité des molécules
pour les différents récepteurs muscariniques.
La définition de cette « force » anticholinergique des médicaments a donc été une
préoccupation, afin de pouvoir évaluer les effets indésirables atropiniques qui découleraient
de cette propriété. Le terme de charge anticholinergique a souvent été employé. On sait que
22
l’association de plusieurs médicaments présentant des propriétés anticholinergiques est à
l’origine d’une additivité des effets, et peut donc entraîner la survenue d’effets indésirables
qui peuvent être graves.
Chaque molécule, notamment de par son affinité pour les récepteurs muscariniques, a donc
un potentiel anticholinergique différent. Plusieurs travaux ont eu pour objectif de déterminer
la charge anticholinergique des molécules.
1.4.2. Serum anticholinergic activity
Le SAA ou « Serum Anticholinergic Activity » est la méthode de référence pour évaluer le
potentiel
anticholinergique
d’une
molécule(19).
Pour
le
mesurer,
une
méthode
immunologique avec radiorécepteur est utilisée, qui mesure la liaison spécifique du 3H-QNB,
qui est un composé anticholinergique, au niveau des récepteurs muscariniques du cerveau du
rat en présence du sérum du patient. Les produits anticholinergiques contenus dans le sérum
rentrent en compétition avec le 3H-QNB. L’atropine est le produit de référence, et les
résultats du SAA sont donc exprimés en équivalent-atropine, qui correspond à la quantité
d’atropine qu’il faudrait utiliser dans le sérum pour déplacer le 3H-QNB.
Mulsant et al. ont démontré qu’il existait une association entre le SAA et la présence de
problèmes cognitifs chez des personnes âgées ambulatoires.(20)
Cependant, ce gold standard est une méthode difficile à utiliser en routine, qui est pratiquée
uniquement dans quelques laboratoires de recherche, et ne permet donc pas une utilisation en
pratique courante. Elle a cependant permis l’élaboration de plusieurs listes de médicaments
anticholinergiques.
1.4.3. Anticholinergic Drug Scale
L’échelle ADS a cherché à attribuer un score entre 0 et 3 aux molécules (0 : pas de
potentiel anticholinergique, 1 = potentiel anticholinergique démontré par les études de liaisons
au récepteur, 2 = effets indésirables anticholinergiques parfois notés, souvent à des doses
excessives, 3 = activité anticholinergique marquée). La charge anticholinergique du patient
correspond à la somme des scores de chaque molécule qui lui est prescrite.
.
23
Après une première étude pilote ayant validé le score ADS sur 98 patients, Carnahan a
renouvelé l’étude sur 201 patients en établissement de soins longue durée, en prenant cette
fois en compte les doses administrées, et en modifiant le score de quelques molécules sur des
arguments cliniques(19). Les patients atteints de troubles neurologiques, de psychoses ou de
délires étaient exclus. Les prescriptions systématiques et si besoin étaient prises en compte.
Il a démontré qu’il existe une corrélation entre le score ADS et le SAA. L’utilisation d’une
pondération concernant les doses utilisées n’améliore pas la corrélation.
1.4.4. Anticholinergic Risk Scale
En 2008, Rudolph et al. proposent l’échelle ARS (Anticholinergic Risk Scale)(21).
L’objectif de leur travail est alors de déterminer si le score ARS peut être utilisé pour prédire
le risque de survenue d’effets indésirables anticholinergiques. Cette étude est menée sur deux
cohortes de patients de plus de 65 ans, l’une rétrospective est composée des patients suivis en
unité gérontologique (132 patients), et l’autre, prospective, regroupe des patients suivis en
structure de soins primaires. Les auteurs font alors trois hypothèses :
- Un score ARS élevé est associé à une augmentation du risque de présenter des
symptômes anticholinergiques.
- Il y a plus d’effets indésirables dans la cohorte de gérontologie, parce que ces patients
présentent plus de troubles cognitifs, et sont plus sensibles aux médicaments
anticholinergiques.
- Les deux cohortes sont susceptibles de présenter les mêmes effets indésirables
périphériques (sécheresse buccale, sécheresse lacrymale et constipation) et le score
ARS permet d’identifier un risque plus élevé de survenue de ces effets indésirables.
La construction de l’échelle ARS est basée sur une revue de l’ensemble des médicaments
prescrits effectuée par un gériatre et deux pharmaciens spécialisés en gériatrie afin
d’identifier les médicaments ayant un potentiel anticholinergique connu. Les médicaments
topiques, ophtalmiques, otologiques et inhalés ont été exclus. A l’issue de cette revue, les
molécules ont été classées selon leur pKi vis-à-vis des récepteurs cholinergiques, le taux
d’effets indésirables anticholinergiques rapportés dans les études cliniques versus placebo,
et une recherche dans la littérature relative à leurs effets anticholinergiques. Les trois
professionnels attribuaient alors à chaque molécule un score de 0 à 3 :
24
- 0 : potentiel anticholinergique inexistant ou limité
- 1 : potentiel anticholinergique modéré
- 2 : potentiel anticholinergique fort
- 3 : potentiel anticholinergique très fort
Il y a eu peu de désaccord entre les trois professionnels, et si c’était le cas, le score médian
était attribué. Pour chaque patient, le score ARS était finalement calculé en additionnant le
score de chacune des molécules prescrites.
Concernant l’évaluation des effets indésirables, les effets suivants ont été relevés dans les
dossiers médicaux des patients de gérontologie : chute, sécheresse buccale, sécheresse
lacrymale, vertiges, confusion et constipation. Dans la cohorte prospective, le recueil des
effets indésirables était effectué via un questionnaire. Un point était ensuite attribué à
chaque effet indésirable. Les effets indésirables étaient séparés en deux groupes : effets
centraux et effets périphériques.
Les autres variables recueillies étaient l’âge et la créatininémie, et le nombre total de
médicaments prescrits chez le patient.
Ce travail conclue qu’un score ARS élevé (3 ou plus) est significativement associé à un
risque plus élevé d’effets indésirables anticholinergiques dans les deux cohortes.
Dans cette étude, il est à noter que les scores ARS sont significativement plus élevés chez
les patients de gérontologie que chez les autres, de même que les chutes, la confusion et la
sécheresse buccale. Les patients de gérontologie sont également significativement plus
âgés. Dans les deux cohortes, lorsque le score ARS est supérieur ou égal à 3, au moins
70% des patients rapportent au moins 2 effets indésirables anticholinergiques.
25
Tableau 4 - Tiré de l'article de Rudolph et al. : Risque Relatif d'augmentation des effets indésirables
associés avec un score ARS élevé
Les auteurs proposent deux utilisations du score ARS, la première étant l’identification des
patients à risque de présenter des réactions indésirables anticholinergiques, et la deuxième
étant un outil de prescription afin d’éviter au maximum la prescription de médicaments
anticholinergiques. Cependant, de nombreux médicaments ne sont pas inclus, la population
est essentiellement masculine, et ne concerne que les patients âgés de 65 ans et plus.
1.4.5. ARS et ADS
Une étude française(22) de 2012 sur 1379 patients de court séjour gériatrique, âgés de plus
de 75 ans, a cherché à évaluer la performance des scores ARS et ADS pour la prédiction des
signes liés à un anticholinergique, et à comparer les deux scores en regard de leur capacité à
évaluer le risque de voir apparaitre des signes anticholinergiques centraux et périphériques.
Les symptômes anticholinergiques étaient recueillis à partir des dossiers médicaux, ils
regroupaient les plaintes somatiques des patients comme la constipation, la xérostomie, la
xérophtalmie, les chutes et l’asthénie et les signes rapportés par les cliniciens comme la
rétention aigue d’urine, la confusion, l’hypotension orthostatique. Les scores étaient calculés
d’après l’ordonnance d’entrée des patients. Il est noté une différence entre les deux scores
puisque 81% des patients ont un score ARS de 0, alors que seul 38% des patients ont un score
ADS de 0. Une relation significative entre l’ADS et le nombre d’effets anticholinergiques est
démontrée, mais elle n’est pas obtenue avec l’ARS. Quand le score ADS est supérieur ou
26
égal à 1, le risque de majoration des effets indésirables anticholinergiques totaux est
significativement plus élevé, de même que pour les effets indésirables périphériques. Pour le
score ARS, le risque d’effets indésirables périphériques est significativement plus élevé pour
les scores supérieurs ou égaux à 3. Les deux échelles diffèrent quant à leur sensibilité et leur
spécificité et l’intérêt de leur utilisation pour la prédiction du risque d’apparition d’effets
indésirables anticholinergiques reste à démontrer.
1.4.6. Anticholinergic Burden Scale
En 2011, Chris Fox et al. proposent une nouvelle échelle de charge anticholinergique. Ils
souhaitent vérifier ou réfuter l’hypothèse selon laquelle l’utilisation de médicaments avec une
activité anticholinergique augmente le risque de troubles cognitifs et la mortalité chez les
personnes âgées, et déterminer s’il s’agit d’un effet cumulatif. Les données sont issues d’une
étude observationnelle chez les patients de 65 ans et plus dans 5 centres anglais et gallois.
L’évaluation cognitive est basée sur l’évolution du MMSE (Mini-Mental State Examination)
sur deux ans.
L’échelle ACB a été développée à partir d’une revue systématique de la littérature visant à
identifier les médicaments ayant une activité anticholinergique documentée. La liste a été
ensuite présentée à un groupe pluridisciplinaire composé de gériatres, de pharmaciens, de
gérontopsychiatres, de médecins généralistes, d’infirmiers de gériatrie et de chercheurs
spécialisés. Les médicaments ayant de possibles effets anticholinergiques étaient définis
comme ceux présentant une activité anticholinergique du sérum (SAA) ou une affinité in vitro
pour les récepteurs muscariniques, mais qui ne présentaient pas d’effets anticholinergiques
cliniques connus, leur score ACB était égal à 1. Les médicaments ayant des effets
anticholinergiques cognitifs cliniquement significatifs portaient les scores 2 ou 3.
L’automédication était prise en compte par interrogation du patient. Les variables étaient le
sexe, l’âge, l’institutionnalisation la classe sociale, les années d’étude, la consommation de
tabac et d’alcool, et le nombre de comorbidités parmi la liste suivante : angor, arthrose,
asthme, bronchite, dépression, diabète, épilepsie, crise cardiaque, hypertension, maladie de
Parkinson, maladie de Biermer, AVC, troubles thyroïdiens.
L’exposition aux médicaments anticholinergiques n’était pas associée à un âge élevé, à une
classe sociale plus faible, à un statut de fumeur, ou à plus de comorbidités. Les femmes
prenaient plus d’anticholinergiques, ceci pouvant s’expliquer d’après les auteurs par la
présence de plus de comorbidités chez elles. La prise d’anticholinergiques de scores 2 ou 3
27
était corrélée, au début de l’étude, à un score MMSE plus bas. L’utilisation de médicaments
anticholinergiques semble associée à un déclin cognitif plus important sur les deux ans de
suivi de l’étude, et cette différence est significative pour les patients qui avaient un MMSE
entre 26 et 30 au début de l’étude. Le déclin cognitif est significativement plus important pour
les patients ayant un score ACB supérieur ou égal à 4. De plus, cette étude montrerait que la
mortalité est plus importante chez les patients ayant un score ACB supérieur à 4 mais les
résultats ne sont pas détaillés dans l’article.
1.4.7. ARS, ADS et ACB
Une étude réalisée en France, sur des patients de plus de 65 ans hospitalisés en service de
gériatrie à Paris a comparé les trois échelles(23). Il s’agissait d’une enquête de prescription
réalisée un jour donné. Seuls les patients ayant au moins un médicament anticholinergique
étaient inclus. Cette étude montre bien que ces trois échelles diffèrent entre elles. Elle met
aussi en avant une bonne connaissance des médicaments anticholinergiques par les gériatres,
qui limitent leur prescription chez la personne âgée.
Une étude néerlandaise dénonce également cette hétérogénéité entre les échelles(24).
1.4.8. Revue des échelles anticholinergiques
En 2013, Duran et al. publie une revue de la littérature concernant les échelles permettant
d’évaluer la charge anticholinergique. L’objectif de leur travail était de développer une liste
unique de médicaments anticholinergiques. Sept échelles ont été conservées à l’issue de la
revue : nous retrouvons l’ARS de Rudolph (cf §1.2.3), l’ADS de Carnahan (cf §1.2.2), l’ACB
de Chew (cf §1.2.4), la liste de Marie-Laure Ancelin(25), et trois autres échelles (Han 2008,
Ehrt 2010, Sittironnarit 2010).
L’échelle de Han est basée sur des échelles déjà publiées et des avis d’experts et regroupe
60 molécules.
L’échelle d’Ehrt est basée sur celle de Chew et des avis d’experts.
Celle de Sittironnarit, appelée « Anticholinergic Loading Scale » trouve son origine dans
les échelles d’Ancelin, d’Han, de Chew et de Rudolph, ainsi que des avis d’experts. Elle
regroupe 49 molécules.
Les données extraites de chaque échelle, lorsqu’elles différaient, étaient confrontées aux
données de l’ouvrage Martindale : The Complete Drug Reference afin de confirmer si des
28
informations concernant une propriété anticholinergique ou des effets indésirables rapportés y
figuraient. Les molécules étaient ensuite séparées en deux groupes : fort potentiel
anticholinergique et faible potentiel anticholinergique. Les molécules au fort potentiel
cholinergique comprennent :
- les molécules scorés 3 dans au moins deux échelles
- les molécules scorées 3 dans une échelle et 2 dans au moins une autre
- les molécules scorées 3 dans une échelle mais 0 dans une autre, dont le potentiel
anticholinergique a été confirmé dans le Martindale
- les molécules scorées 3 dans une seule échelle, et ne figurant dans aucune autre, dont le
potentiel anticholinergique a été confirmé dans le Martindale
Les molécules classées comme ayant un faible potentiel anticholinergique sont :
- les molécules scorées 1 ou 2 dans au moins deux échelles
- les molécules ayant un score 2 dans une échelle et un score de 1 dans au moins une
autre échelle
- les molécules scorées 1 ou 2 dans au moins une échelle mais ayant un score de 0 dans
une autre, dont le potentiel anticholinergique a été confirmé dans le Martindale
- les molécules scorées 1 ou 2 dans une échelle et ne figurant pas dans les autres, dont le
potentiel anticholinergique a été confirmé dans le Martindale
Enfin, certaines molécules étaient classées comme ayant un potentiel anticholinergique
improbable :
- les molécules scorées 1 ou 2 dans au moins une échelle mais ayant un score de 0 dans
une autre, dont le potentiel anticholinergique a été infirmé dans le Martindale
- les molécules scorées 1 ou 2 dans une échelle et ne figurant pas dans les autres, dont le
potentiel anticholinergique a été infirmé dans le Martindale
La liste finale regroupe 100 médicaments : 47 ayant un fort potentiel anticholinergique, et
53 en ayant un faible. 484 molécules ont été classées comme n’ayant pas de potentiel
anticholinergique ou un potentiel improbable.
Les auteurs concluent que les outils de mesure de la charge anticholinergique ont besoin
d’être plus standardisés car il existe de nombreuses variations entre les échelles.
1.5. Population psychiatrique
Les études menées sur la charge anticholinergique et la survenue d’effets indésirables sont
la plupart du temps menées chez les patients âgés, du fait de leur plus grande sensibilité aux
29
médicaments anticholinergiques, pour des raisons déjà évoquées, telles que l’augmentation de
la perméabilité de la BHE ou la polymédication.
Chez les patients psychiatriques, les anticholinergiques sont extrêmement présents dans le
panel thérapeutique. D’une part, la plupart des médicaments utilisés présentent des propriétés
anticholinergiques (antidépresseurs, neuroleptiques, anxiolytiques, etc…) et d’autre part, des
anticholinergiques sont souvent utilisés à des fins thérapeutiques, notamment pour lutter
contre les effets extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques de par leur action
antagoniste vis-à-vis des récepteurs dopaminergiques. En effet, l’utilisation d’antagonistes
dopaminergiques, via son action sur la voie dopaminergique nigrostriée, provoque des
symptômes extrapyramidaux (rigidité, dyskinésie). Pour lutter contre ces symptômes, les
antiparkinsoniens anticholinergiques sont utilisés, tels que le bipéridène (Akineton ®), le
trihexyphénidyle (Artane®, Parkinane®),
la tropatépine (Lepticur®) ou l’amantadine
(Mantadix®). Ils exposent à leur tour à des effets anticholinergiques.
1.5.1. Charge anticholinergique et patients schizophrènes
Une article de 2005 d’A.Bottéro(26) évoque la responsabilité des traitements utilisés dans
la schizophrénie quant à la survenue de troubles cognitifs, et notamment le rôle iatrogène des
médicaments anticholinergiques. Il rapporte un travail de Minzenberg, paru en 2004, qui traite
de l’association entre charge anticholinergique et trouble de la mémoire et de l’attention chez
les patients schizophrènes(27). Les auteurs avaient comparé trois paramètres : un index
pharmacologique de la puissance anticholinergique des traitements administrés, un index
clinique obtenu à partir d’une cotation des effets indésirables anticholinergiques signalés par
les patients (flou visuel, sécheresse buccale, constipation), un bilan neuropsychologique
détaillé. Cent six patients atteints de schizophrénie étaient inclus. Les traitements à visée non
psychiatrique n’étaient pas pris en compte dans cette étude, aucun d’entre eux n’aurait de
propriété anticholinergique, cependant la cimétidine en fait partie. Cette étude avait montré
une corrélation entre l’index pharmacologique et l’index clinique, et une corrélation de ces
deux index avec les troubles cognitifs, notamment l’attention visuelle et auditive, l’attention
dite complexe, la mémoire à court et moyen terme. Les scores d’intelligence globale et de
mémoire de travail n’étaient pas influencés.
En 2014, Ogino et al. publient un article concernant les bénéfices et les limites de la
prescription d’anticholinergiques dans la schizophrénie, notamment par rapport aux effets
30
cognitifs.(28) En effet, la prescription d’anticholinergiques est souvent associée à la
prescription d’antipsychotiques, particulièrement lorsque les posologies sont élevées, qu’il y a
plusieurs antipsychotiques prescrits, et quand il existe une coprescription d’antipsychotiques
par voie orale et d’antipsychotiques injectables à longue durée d’action.(29). Ogino rapporte
les résultats de plusieurs études qui montrent que l’utilisation d’anticholinergiques chez les
patients schizophrènes est associée à une diminution des fonctions cognitives, notamment la
mémoire, l’apprentissage, l’attention et les fonctions exécutives. Il rapporte également
plusieurs études ayant montré que les fonctions cognitives s’améliorent à l’arrêt du traitement
anticholinergique. Il conclue que les antiparkinsoniens anticholinergiques, utilisés pour
combattre les syndromes extrapyramidaux induits par les neuroleptiques doivent être utilisés
avec précaution, et en ayant connaissance des effets indésirables centraux et périphériques
qu’ils peuvent entrainer.
1.5.2. Antipsychotiques et effets indésirables anticholinergiques
Une revue de la Banque Française de Pharmacovigilance rapporte les cas de colite
ischémique et de nécrose gastro-intestinale sous antipsychotiques recensés jusqu’en décembre
2006 (10). Dans ces cas graves, conduisant parfois au décès (36,8% des cas), les propriétés
antimuscariniques
des
antipsychotiques
sont
directement
pointés
du
doigt.
Les
antipsychotiques les plus fréquemment incriminés étaient alors la lévomépromazine, la
cyamémazine, l’halopéridol et la clozapine. 68,5% des patients étaient traitées par au moins
un traitement anticholinergique concomitant.
Chew et al. ont travaillé en 2006 sur le SAA de plusieurs antipsychotiques(30). Ils citent
alors plusieurs études publiées sur l’activité anticholinergique chez des patients
schizophréniques. Une étude montre une association entre un SAA élevé et la survenue de
constipation avec la clozapine. Une autre sur des patients de 40 ans ±10 montre un lien entre
SAA élevé et les troubles de la fluence verbale et des fonctions exécutives. Cependant, il cite
également d’autres études contradictoires concernant les effets périphériques centraux.
1.6. Connaitre la charge anticholinergique : quel intérêt ?
Le point de départ de notre travail a été une volonté de sensibiliser les prescripteurs au
problème des médicaments anticholinergiques. En effet, même si cet aspect est bien connu
31
des gériatres, notamment parce que ces molécules sont mises en avant parmi les médicaments
inappropriés chez la personne âgée, comme dans la liste de Laroche ou de Beers par exemple,
il l’est beaucoup moins des psychiatres ou des autres spécialistes. De plus, de nombreux
anticholinergiques dit « cachés » sont en fait des molécules pour lesquelles les prescripteurs
ignorent parfois cette propriété.
Il est primordial, afin d’améliorer la qualité de vie du patient d’une part, et de diminuer la
survenue des effets indésirables, qui entraînent des complications, des hospitalisations ou des
prolongations d’hospitalisations, voir des décès d’autre part, de chercher à réduite au
maximum la charge anticholinergique chez les patients.
Pour se faire, il est nécessaire de diminuer le nombre de médicaments anticholinergiques
prescrits ou de chercher à utiliser les médicaments ayant un potentiel anticholinergique plus
faible.
Une étude publiée en 2014 a montré, avec l’échelle ARS, que l’introduction d’un système
d’information sur le score ARS à disposition du médecin permet de diminuer efficacement la
charge anticholinergique en entrainant une modification des prescriptions(31) .
En Arabie Saoudite, une étude conclue également à l’intérêt de l’intervention d’un
pharmacien pour réduire la polymédication(32).
De plus, une étude a montré que le risque de déclin cognitif diminue à l’arrêt des
médicaments anticholinergiques(33). Cette étude rapportait plutôt une augmentation des
troubles des fonctions cognitives globales et de la fluence verbale chez la femme, mais plutôt
une aggravation de la mémoire visuelle et des fonctions exécutives chez l’homme. La liste des
médicaments anticholinergiques avait été élaborée à partir des bases Thériaque, Vidal et
BIAM (Banque de données automatisée sur les médicaments).
32
PARTIE 2 : Proposition d’un nouveau score et mise en
application en population psychiatrique
33
2.1. Article : Anticholinergic Impregnation Coefficient: proposal for a new score.
Anticholinergic Impregnation Coefficient: proposal for a new score.
J Briet1, H Javelot2, P D’Athis3, M Corneloup3, JL Vailleau1
1
CHS La Chartreuse, Dijon (France) ; 2Etablissement Public de Santé Alsace Nord, Brumath (France) ;
CHU Dijon, France
3
Abstract
Some drugs have anticholinergic activity and can cause peripheral or central side
effects. Several scales exist to evaluate anticholinergic potential of medicines but they
differ from one another and do not contain French medicines such as cyamemazine.
Published studies about this problem concern elderly people whereas psychiatric
patients are also subject to high anticholinergic load.
The objectives of our work were to obtain a more complete list of anticholinergic
medications through a new score called CIA for “Coefficient d’Imprégnation
Anticholinergique”, and to ensure its clinical validity.
First we assigned a score at each atropinic medicine from the literature data to elaborate
a new list. Secondly we collected in 34 French psychiatric facilities data from 7278
patient’s prescriptions: atropinic drugs, age, sex, principal diagnosis for hospitalisation,
and medicines which reflect peripheral anticholinergic side effects (laxatives, lubricant
eye drops, and medicines for hyposialia).
CIA’s list consists of 130 drugs. . A score between 1 and 3 is assigned to each drug from
a prescription and the sum of these scores represents a patient’s anticholinergic load.
The frequency of patients with a CIA score greater than 5 was significantly higher in
patients who received laxatives and in patients who received medicine for hyposialia.
The anticholinergic problem is not enough known by prescribers in psychiatry and this
work permitted to propose a more complete list which could be used to reduce
anticholinergic load, decrease side effects and improve psychiatric patients’ quality of
life.
medications and antalgics. Many over-thecounter medicines and non-prescription
drugs have anticholinergic properties.
Association
of
more
than
two
anticholinergic drugs is a dangerous
situation,
especially
in
older
population(34). Elderly people are more
vulnerable because of polypharmacy, and
aging which result of a greater
permeability of blood-brain barrier and an
alteration of hepatorenal metabolism.(35)
Anticholinergic
load
also
concern
psychiatric patients since most of their
Introduction
Drugs with anticholinergic activity are
difficult to prescribe due to their multiple
side effects like mydriasis, dry skin and
mucous
membrane,
vasodilatation,
hyperthermia, urinary retention, ileus and
tachycardia,
confusion,
agitation,
hallucinations, tremor or falls(6). The
principal classes of anticholinergic drugs
are
tricyclic
antidepressants,
anticholinergic
antihistaminics,
antiparkinsonian
drugs,
neuroleptics,
urinary
antispasmodics,
asthma
34
therapeutics
treatments
have
anticholinergic properties.
Anticholinergic activity of the drugs
depends on their affinity for muscarinic
receptors. Five types of receptors are
identified: M1 in stomach, nodes,
bronchus, exocrine glands and brain, M2
and M4 in myocardium, smooth muscle
and nervous central system, M3 in smooth
muscle, exocrine glands of which salivary
glands, vessels, bronchus and digestive
system. M1 receptor have an important
role in cholinergic regulation of cognitive
functions, memory and learning.(1, 11).
Animal models link direct antagonism of
the muscarinic cholinergic receptor M1 to
decline cognitive function(7)
Some studies have shown a correlation
between anticholinergic load and adverse
effects. Use of anticholinergic medications
has been associated with acute cognitive
impairment and mortality increase.(7)
Elderly people taking anticholinergic drugs
are subject to an increased risk of cognitive
decline and dementia. Discontinuing
anticholinergic treatment is associated with
a decreased risk. Several cross-sectional
studies in elderly persons demonstrate a
link between anticholinergic medication
and
global
cognitive
functioning,
psychomotor speed visual and declarative
memory, as well as implicit learning (33).
Evaluation
of
anticholinergic
prescriptions differ between the published
studies. Some authors use a list of drugs
with anticholinergic properties established
from the “Thériaque”, the “Banque de
Données
Automatisée
sur
les
Médicaments” (BIAM), and “VIDAL”
classifications(33), some others existing
scales(7,15) while others a data base like
“Thesorimed”(36).
Furthermore, different scales are
described in literature to evaluate
anticholinergic burden. These scales list
drugs known for their anticholinergic
activity and assign a score for each but
they are not exhaustive. However, because
they differ from one another(23,24),
clinical use in current practice is
impossible. Some drugs are present in one
scale but not in the other while some drugs
are excluded (antiasthmatic for example).
These scales do not contain new
molecules, and most of them include only
Anglo-Saxon medications. All these
limitations do not allow clinical use and
therefore cause inability to interpret it.
Finally existing scales are generally used
in elderly people and not in psychiatric
population.
Thus, we propose a new list that include
the principal existing scales and other
anticholinergic drugs quoted in different
works. The objectives are to assign a grade
for each anticholinergic molecule from the
literature data, to obtain a more complete
list of anticholinergic medications, and
clinically validate this score considering
peripheral anticholinergic side effects.
Methods and Materials
Score elaboration
First we choose to base our work on
three scales which are often quoted in the
literature: ARS (Anticholinergic Drug
Scale), ADS (Anticholinergic Drug Scale)
and ACB (Anticholinergic Burden Scale).
ARS give a score from 0 to 3 according
to anticholinergic potential (0: limited or
none, 1: moderate, 2: strong, 3: very
strong). It is based on the dissociation
constant (pKi) for the cholinergic receptor,
rates of anticholinergic adverse effects
compared with placebo, anticholinergic
effects described in literature, and the
35
assign it a score, we used Duran’s
work(37) and when he did not consider a
drug we conducted bibliographic research
to determine a score. We called this score
CIA for “Coefficient d’Imprégnation
Anticholinergique”.
opinion of one geriatrician and 2
geropharmacists(21).
ADS was developed from a clinician’s
opinion and the affinity of drugs for
muscarinic receptors of rats. The score is
0,1, 2 or 3 (0: no known anticholinergic
properties, 1: anticholinergic potential in
vitro, 2: Anticholinergic effect, generally
in high doses, 3: proved high
anticholinergic potential.(35)
Finally, ACB classifies drugs in three
groups: the first concerns drugs with serum
anticholinergic activity or in vitro affinity
to muscarinic receptors but unknown for
clinically relevant negative cognitive
effects. The second and the third groups
are
severe
anticholinergics,
with
established
and
clinically
relevant
cognitive effects. This scale was
established by geriatricians, geriatric
pharmacist, geriatric psychiatrists, general
physicians, geriatric nurses and aging brain
researchers.(15)
Clinical value of the score
To validate this score, we conducted a
study in 34 French psychiatric facilities.
Data were collected for each patients
hospitalised any given day in each facility.
For each patient, the following data were
collected: sex, age, principal diagnostic for
hospitalisation (according to CIM 10),
chronic and as needed prescriptions. For
each prescription, a pharmacist collected
anticholinergic medications (Table 1), and
medications which were prescribed to fight
anticholinergic peripheral side effects
(xerostomia,
xerophtalmia
and
constipation). We chosed to be focus on
peripheral effects because central side
effects are more difficult to appreciate in
the studied population. Indeed, prescribed
medicines to fight peripheral side effects
are an objective criteria. Evaluate central
effects need to take into account clinical
parameters such as confusion, memory
disorders, behaviour changes which is
complicated among psychiatric patients.
Comparison of these three scales
allowed us to extract a first list of
anticholinergic drugs. Because of the
differences between the scales, we
identified all of the drugs, even when
mentionned in only one. If a drug was
present in only one scale, we gave it its
score. If a drug was present in two or more
scales, and if scores were not different
from one another, we assigned it this score.
If scores were different, we used other data
like a systematic review of anticholinergic
risk scales completed in 2013, which list
other scales, in particular Anticholinergic
Loading Scale, based on existing scales
and expert opinion(37) and we determined
the score for the molecule.
For our second step we added the
anticholinergic drugs considered as
inappropriate in elderly people(34). To
Statistics
All statistical analyses were performed
using STATA® (Intercooled Stata 8).
The median CIA score was used as a
threshold: CIA score was low if ≤5 and
high if >5. At first, univariate analysis was
conducted. Fisher’s exact test or Chisquare was used to study the score versus:
age, sex, prescription of laxatives,
prescription of lubricant eye drops and
prescription of medicine for hyposialia.
36
Secondly a forward stepwise logistic
regression was conducted to assess
association (p<0.05) between the variables
and CIA scores. Odds ratios (OR) were
estimated with 95% confidence intervals
(CI).
16 antipsychotics or normothymics, 16
antihistaminics, 10 antiparkinsonian drugs,
8 anxiolytics or hypnotics, 8 drugs for
gastro-intestinal disturbances, 6 analgesics,
6 antibacterial agents, 5 remedies for
urinary disturbance, 5 corticoids, 4
antiepileptics,
3
myorelaxants,
3
antiarrhythmics,
3
diuretics,
3
antihypertensive drugs, 2 antiasthmatics
(whose ipratropium), 2 antiemetics 2
immunosupressants, 2 beta-blockers, and 1
drug for motion sickness, 1 gout medicine,
1 for the malaria, 1 anticoagulant, 1
antiacid, 1 decongestant, and 1 opiate
withdrawal related drug.
Results
For the score CIA (for “Coefficient
d’Imprégnation Anticholinergique”), we
obtained a list of 130 drugs with
anticholinergic properties (CIA =1: 71
drugs, CIA = 2: 23 drugs, CIA = 3: 36
drugs) (Table 5). Each drug has a score
which represents its anticholinergic
potential. The drugs are 19 antidepressants,
Table 6 : Comparison of frequencies of patients with high score CIA
Patients with high
score (> 5) (en %)
Variables
p
Sex
Men
Women
45,40
36,62
<0.0001
≤ 50 years
> 50 years
47,21
35,95
<0.0001
Age
Laxatives
No
1, with dose < maximum dose
Several laxatives, or at least 1 with dose >
maximum recommended dose
Medicines for hyposialia
No
Chronic
As needed
Lubricant eye drops
No
33,98
47,10
54,76
<0.0001
38,49
56,14
71,37
<0.0001
41,698
Chronic
44,444
As needed
41,52
Thirty-four centers participated with
7278 patients (48-517 per center), women
(42%) and men (58%), aged between 1 and
102 years (mean = 50). The median CIA
score was 6 (mean = 6.8 ± 0.09) for all
prescriptions (chronic and as needed) and 5
(mean = 5.03 ± 0.07) for all prescriptions
0,971
(as needed and chronic) and for chronic
prescriptions only. The median number of
anticholinergic medications was 4 (0-14).
Only 2.76% of patients had a CIA score
equal to 0. The median score –5– was
chosen to separate patients in two groups:
low scores (≤5) and high scores (>5). After
37
this dichotomy, univariate analysis has
shown the highest frequency of high CIA
score for men (45,40 % versus 36,62 % ; p
< 0.001) and among patients aged under 50
years
(47,21 %
versus
35,95 % ;
p<0.001)). Regarding the prescriptions of
medicines for the anticholinergic effects,
we found an increased frequency of high
CIA score in patients receiving the greatest
numbers of laxatives and medicines for
hyposialia (Table 6). However, there was
no difference for the lubricant eye drops.
Results of logistic regression are
presented in Table 7. Reference modalities
are: men, age equal to or less than 50
years, no prescription of laxatives, no
prescription of medicines for hyposialia.
Table 7 : Estimated OR of high scores (>5) for variables retained by logistic regression
Variable
OR [IC95]
p
Women
0,67 [0,61 – 0,75]
< 0,0001
Age > 50 years
0,56 [0,51 - 0,62]
< 0,0001
Prescription of one laxative, with dose
< maximum recommended dose
1,90 [1,70 - 2,13]
< 0,0001
Prescription of several laxatives, or at least 1
with dose > maximum recommended dose
2,55 [2,23 – 2,91]
< 0,0001
3,58 [3,02 – 4,24]
< 0,0001
Sex
Age
Laxatives
Medicines for hyposialia
Use of medicines for hyposialia
The frequency of patients with a CIA
the
first
score greater than 5 was significantly higher
anticholinergic
load
in patients who received laxatives and in
population. Hence it is difficult to compare
patients
for
our results. Psychiatric patients necessarily
hyposialia. Prescription of lubricant eye
use more anticholinergic drugs related to
drops was found not statistically associated
their
with highest scores.
Therefore the CIA score is more elevated
who
received
medicines
represent
pathology
study
in
and
a
its
describing
psychiatric
therapeutics.
than scores found in other studies concerning
Discussion
mainly
Published literature documenting
elderly
people
(7,24,23,21,16,13,31,22).
anticholinergic load in psychiatric population
Similarly,
is fairly limited. In our knowledge, this
medications are much lower in other
38
numbers
of
anticholinergics
studies(7,36,23,16,32,25,14).However it has
representativity
already been acknowledged that scores are
population.
of
the
psychiatric
lower in aged patients than in young
Many scales exist and they are not
patients(13). A study in patients aged 65 and
identical. They contain different molecules,
older living at home and in institutions show
with different scores. The aim of this work
an anticholinergic drugs’ use more important
was to propose a more complete list. For
in older people and in women unlike our
this, we relied on existing scales, literature
results. This can be explained by the
review and information about muscarinic
difference of population(7).
receptor affinity. The strength of this work is
These results allow us to believe the CIA
to give a new enhanced list of drugs, with a
score is a clinically pertinent score. Indeed,
score for each molecule, which allowed a
we have collected objective data in drugs’
practical use by doing a sum of all
prescriptions,
the
anticholinergic drugs received by the patient
anticholinergic side effects. However, we
and furthermore, integrate French molecules
have not considered all variables
not
could
which
influence
which
in
Anglo-Saxon
scales.
However, our list of medicine is not
for
exhaustive, although we have added some
constipation unrelated to anticholinergic
molecules such as ipratropium, cyamemazine
drugs such as organic causes. We consider
or mequitazine. Finally cyamemazine has
this condition as rare among a population of
revealed to be the most prescribed drug in
more than 7000 patients. Similarly, we did
our study (20% of patients).
laxatives
prescription.
included
For
example,
this
reflect
can
be
used
not take into account renal and hepatic
The use of a system to alert prescriber to
functions, which can influence metabolism
the anticholinergic load result in a decrease
of some drugs and their side effects. All
of
patients hospitalised for any given day were
Therefore,
included, but we could not ensure that
prescribers to reduce anticholinergic load of
centers were perfectly accurate.
patients event if it does not allow to predict
Furthermore, diagnosis consideration was
the occurrence of side effects.
not permitted because of missing data.
Nevertheless,
new
list
could
help
The score was used in French hospitals,
through this study, to evaluate prescriptions
participated, accross the whole France,
practice, to educate prescribers towards
without any
anticholinergic load.
restrictions
which
centers
this
prescriptions(31).
have
pathology
34
anticholinergic
as
ensures
to
us
age
a
or
good
39
Table 5 : CIA : Coefficient d'Imprégnation Anticholinergique
International nonproprietary name
CIA
Score
Acide valproïqueʘ
Alimémazineʌ
Alprazolamʘʌ
Alvérineʌ
Amantadine•ʌ
Amitriptyline•ʘʌϕ
Amoxapineʌ
Ampicillineʘ
Aténololʌ
Atropine•ʌ ϕ
Azathioprineʘ
Baclofène•
Bipéridène§
Bromocriptineʘ
Bromphéniramineʘϕ
Bupropionʌ
Captoprilʘʌ
Carbamazépineʘʌ
Carbidopa•
Cefoxitineʘ
Cétirizine•
Chlordiazépoxideʘ
Chlorphénamine•ʘʌϕ
Chlorpromazineʘ•ϕ
1
1
1
1
2
3
3
1
1
3
1
2
3
1
3
1
1
2
1
1
2
1
3
3
Chlortalidoneʘʌ
Ciclosporineʘ
Cimétidineʘ•
Citalopramϕ
Clindamycineʘ
Clomipramineʘʌϕ
Clonazepamʘ
Clorazepateʘʌ
Clozapineʘʌ ϕ
Codéineʘʌ
Colchicineʌ
Cyamemazine=
Cyproheptadine•ϕ
DesloratadineΔ
Dexamethasoneʘ
Dexchlorphéniramine
1
1
2
1
1
3
1
1
3
1
1
3
3
3
1
3
ϕ
Diazepamʘʌ
Digoxineʘʌ
Diltiazemʘ
Dimenhydrateʘʌϕ
Diphenhydramine•ʘʌϕ
Disopyramideʘ
Divalproate de
sodiumʘ
Domperidoneϕ
Dosulépineϕ
Doxépineʌϕ
1
1
1
3
3
2
1
1
2
3
Doxylamine~
Duloxetineϕ
Entacapone•
Famotidineʘ
Fentanylʘʌ
Fexofenadineϕ
Flavoxateʌ ϕ
Fluoxétineʘ
Fluphénazine•ϕ
Fluvoxamineʘʌ
Furosémideʘʌ
Gentamicineʘ
Halopéridol•ʌ
Hydrocortisoneʘʌ
Hydroxyzine•ʘʌϕ
Imipramine•ʘʌϕ
Ipratropiumϕ
Isosorbideʘʌ
Levodopa•
Levomepromazineϕ
Lithiumϕ
Lopéramide•
Loratadine•
Lorazepamʘ
Loxapineʘʌ
Maprotiline¤
Méclozine•ʘʌϕ
Mequitazinei
ʘ
2
1
1
1
1
2
3
1
3
1
1
1
1
1
3
3
3
1
1
2
1
2
2
1
2
3
3
3
Methadoneϕ
Méthocarbamol•
Méthylprednisoloneʘ
Métoclopramide•
Metoprololʌ
Midazolamʘ
Mirtazapine•
Morphineʘʌ
Nifédipineʘʌ
Nizatidineʘ
Nortriptylineʘʌ ϕ
Olanzapine•
Oxazepamʘ
Oxcarbazépineʘʌ
Oxybutynine•ʘʌϕ
Oxycodoneʘ
Paroxétineϕ
Perphénazine•ʌ
Péthidine
hydrochlorideʌ
Phenelzineʘ
Pimozideʘʌ
Piperacillineʘ
Pipotiazine
Pramipexole•
Prednisone
Prednisoloneʘʌ
Prochlorpérazine•
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
1
2
3
1
2
3
2
1
2
1
1
1
1
Prométhazine•ʘʌϕ
Propericiazine>
Pseudoéphédrine•
Quétiapineʌ
Quinidineʌ
Ranitidineʘ
Risperidoneʘʌ
Scopolamineʘʌϕ
Sélégiline•
Sertralineʘ
Solifenacine+
Temazepamʘ
Theophyllineʘʌ
Tizanidine•ϕ
Toltérodineʘʌϕ
Tramadolʘ
Trazodone•ʌ
Triamcinoloneʘ
Triamtérèneʘʌ
Trihexyphenidyleʘʌϕ
Trimipramineʘʌϕ
Triprolidine•
Tropatepineϕ
Trospium chlorure*
Vancomycineʘ
Warfarine•ʘʌ
3
1
2
2
1
1
1
3
1
1
3
1
1
3
3
1
1
1
1
3
3
2
3
3
1
1
2
d’après ADS(35),•d’après ARS(35),ʌd’après ACB(35),Δd’après (38),ϕd’après (37),*d’après (39),§d’après (40,41),¤d’après (25),+d’après (42),>d’après (43),=d’après (44),id’après (45),~d’après
(46)
40
It was important to also educate nurses
Acknowledgements
who, on one hand, have responsibility in
Bengeloun F., EPSMDA Prémontré, 02320
the anticholinergic load via as-needed
PREMONTRE; Tramier V., CHS Ainay
prescription, and, on the other hand, are the
Le
first listening to the complaints concerning
CHÂTEAU; Honoré S., CH Edouard
constipation, dry mouth or dry eye.
Toulouse, 13917 MARSEILLE; Roberge
Château,
03360
AINAY
LE
C., Colombe M., Auclair V., GabrielConclusion
Bordenave C., EPSM Caen, 14012 CAEN;
Anticholinergic burden must be a
Chollet A., CH Jonzac, 17500 JONZAC;
preoccupation for prescribers in psychiatric
Vailleau JL., CHS La Chartreuse, 21033
population,
high
DIJON; Berthe S., Fondation Bon Sauveur,
anticholinergic load is associated to most
22140 BEGARD; Heil M., CH Perigueux,
side effects, peripheral or central. This new
24000
list of anticholinergic drugs is the most
Fondation John Bost, 24130 LA FORCE;
complete of the literature, it contains 130
Goarin C., EPS Etienne Gourmelen, 29107
drugs with a score between 1 and 3,
QUIMPER; Lelievre J., CHRU Brest,
including
and
29609 BREST; Segond M., Friedl J.,
inappropriate treatments. It was evaluated
Molinier A., Bonnet L., CH Gérard
in psychiatric population, something that
Marchant, 31057 TOULOUSE; Queuille
was rarely done until now. Each drug has
E.,
been assigned a score, and the sum of each
BORDEAUX;
drug’s score in a prescription can give the
Ronsard,
global anticholinergic load. This new list
TOURS; Blaise H., Clinique du Parc,
has already been used by hospitals to
44000 NANTES; Tricoire Y., Clinique La
evaluate their practice, educate medical
Brière, 44351 GUERANDE; Georget S.,
staff, and can be used again to improve
CPN Laxou, 54521 LAXOU; Poivey C.,
prescription of anticholinergic drugs. We
CHS Fains Veel, 55000 FAINS VEEL;
also
a
Blanc-Lobreau O., Rose FX., EPSM
descriptive study of prescriptions, and
Morbihan, 56896 SAINT AVE; Gheysen
participants were able to compare their
A., EPSM Flandres, 59270 BAILLEUL;
practices. Finally, with less anticholinergic
Paumier C., EPSM Lille Métropole, 59487
load, patients should have a better quality
ARMENTIERES; Vialatte B., Hemamou
of life, less side effects, spend less time at
F., CHI Clermont, 60600 CLERMONT;
hospital, and avoid complications.
Viot
because
French
conducted
with
we
know
molecules
CIA
score
41
PERIGUEUX;
CHS
Charles
Picart
37170
MC.,
CPO
Duntze
Perrens,
M.,
33076
Clinique
CHAMBRAY
Alençon,
E.,
LES
61014
ALENCON; Javelot H., EPSAN, 67176
Granat C. et Schadler L., CH Esquirol,
BRUMATH; Noiriel P., CH Rouffac,
87000 LIMOGES; Huet E., Farcas I., EPS
68250 ROUFFAC; Dizet S., CH Sevrey,
Barthélémy Durand, 91152 ETAMPES;
71 331 CHALON-SUR-SAONE; Edme P.,
Saufnai C., GPS Perray Vaucluse Hopital
GPS Perray Vaucluse Henri EY, 75013
du Perray, 91360 EPINAY SUR ORGE;
PARIS; Laly S., Institut MGEN La
Benard L., EPS Erasme, 92160 ANTONY;
verrière, 78320 LE MESNIL SAINT
Berchot F., CH Les Murets, 94510 LA
DENIS; Mappas N., CHS P Jamet-
QUEUE EN BRIE.
Fondation Bon Sauveur, 81000 ALBI;
42
2.2. Article : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : pharmacoépidémiologie
en psychiatrie dans 34 établissements français.
Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : pharmacoépidémiologie en
psychiatrie dans 34 établissements français.
J Briet1, H Javelot2, M. Corneloup3, JL Vailleau1
1
CHS La Chartreuse, Dijon (France) ; 2Etablissement Public de Santé Alsace Nord, Brumath (France) ;
CHU Dijon, France
3
Résumé
La problématique des médicaments anticholinergiques est encore peu abordée en
psychiatrie. Les patients sont pourtant soumis à de fortes charges anticholinergiques de par les
classes thérapeutiques utilisées dans leurs pathologies.
Nous avons élaboré le score CIA (Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique), qui
regroupe 130 molécules anticholinergiques et leur attribue un score allant de 1 à 3 selon leur
potentiel atropinique. Ce score a été préalablement validé sur une population de 7278 patients
hospitalisés dans 34 établissements français accueillant des patients de psychiatrie. Un score
CIA élevé est plus souvent retrouvé chez les patients présentant des effets indésirables
périphériques anticholinergiques.
Sur cette même population, nous avons mené une enquête pharmacoépidémiologique. Le
nombre médian de médicaments anticholinergiques prescrits est 3 (0-14). Le score CIA
médian est de 5 (0-24). Les médicaments les plus souvent prescrits sont la cyamémazine, la
tropatépine, la loxapine, la rispéridone et le diazépam.
Ce travail est un premier état des lieux des prescriptions d’anticholinergiques en
psychiatrie, qui permet une évaluation des pratiques et la mise en place de nouvelles actions
pour faire diminuer la charge anticholinergique des patients et améliorer leur qualité de vie.
(antidépresseurs,
anxiolytiques,
antiparkinsonien,
antihistaminiques
sédatifs…). La population psychiatrique
est donc soumise à une charge
anticholinergique élevée. Peu d’études ont
été réalisées en population psychiatrique
sur ce sujet. Quelques-unes ont pourtant
montré
que
la
prescription
d’anticholinergiques chez les patients
schizophrènes aggravait la survenue de
troubles cognitifs(26,27,30). Les patients
soumis
à
une
forte
charge
anticholinergique sont amenés à souffrir
d’effets
indésirables
périphériques
(constipation, xérostomie, xérophtalmie,
rétention urinaire) et centraux (troubles de
Introduction
La prescription de médicaments
inappropriés est une préoccupation
majeure chez la personne âgée. Parmi ces
médicaments inappropriés, on trouve les
médicaments anticholinergiques(34). La
mesure de la charge anticholinergique a
donc été une préoccupation ses dernières
années, avec l’élaboration de plusieurs
échelles permettant de quantifier le
potentiel
anticholinergique
des
médicaments(35,37). Il s’avère que les
classe
thérapeutiques
utilisées
en
psychiatrie sont fortement représentées
parmi les médicaments anticholinergiques
43
la mémoire et de l’apprentissage, troubles
du comportement, confusion, chute). Les
gériatres sont bien sensibilisés à cette
problématique, mais les psychiatres
beaucoup moins. De plus, l’utilisation de
médicaments anticholinergiques est un
passage obligé pour leurs patients, avec par
exemple
les
médicaments
anticholinergiques dans les syndromes
extrapyramidaux
induits
par
les
neuroleptiques. Le point sensible est
l’accumulation des molécules ayant un
potentiel anticholinergique, certains étant
mal connus des prescripteurs. L’objectif de
notre travail a été d’évaluer les pratiques
de
prescriptions
de
médicaments
anticholinergiques (MAC) au sein de
plusieurs
établissements,
afin
de
sensibiliser les prescripteurs à la liste de
ces molécules pour les pousser à réduire au
maximum la charge anticholinergique de
leurs patients, afin d’améliorer leur qualité
de vie, de diminuer le recours à d’autres
médicaments pour corriger les effets
indésirables qui surviennent, d’éviter les
complications et les prolongations
d’hospitalisation. A notre connaissance, ce
travail est la première étude de
pharmacoépidémiologie concernant les
prescriptions
de
médicaments
anticholinergiques dans la population
psychiatrique française.
Médicaments anticholinergiques et
charge anticholinergique
Les informations concernant les
médicaments anticholinergiques ont été
relevées par les pharmaciens hospitaliers
des
établissements
à
partir
des
prescriptions du jour de l’étude. Les
médicaments prescrits en systématique et
en si besoin étaient relevés. La liste des
médicaments anticholinergiques utilisée
est celle d’un nouveau score (CIA, pour
Coefficient
d’Imprégnation
Anticholinergique), que nous avons établi
à partir des échelles de charge
anticholinergique déjà existantes, et des
données de la littérature (Annexe 1). En
utilisant le score médian de la population
(5), nous avons au préalable comparé sur la
même population les patients ayant un
score élevé (>5) aux autres et montré une
association entre des scores CIA élevés
(>5) et l’utilisation de laxatifs et de
correcteurs d’hyposialie, reflets de la
survenue
d’effets
indésirables
périphériques. La charge anticholinergique
pour chaque patient a été calculée en
faisant la somme des scores CIA de chaque
molécule anticholinergique prescrite au
patient.
Résultats
Les prescriptions de 7278 patients ont
été examinées, réparties dans 34
établissements (de 48 à 517 patients par
établissement). Les patients avaient en
moyenne 50 ans (âge médian = 50 ans). Il
y avait 58% d’hommes.
Matériel et méthodes
Patients
Trente-quatre établissements français
ont participé à cette étude. Ils sont répartis
dans toute la France. Les patients inclus
étaient l’ensemble des patients hospitalisés
un jour donné dans chaque établissement,
sans limite d’âge, de pathologie, ou de
sexe.
Nombre de médicaments
anticholinergiques prescrits et charge
anticholinergique :
Le nombre médian de médicaments
anticholinergiques prescrits par patient est
44
la somme des scores CIA de l’ensemble
des médicaments prescrits. Le score CIA
des patients varie entre 0 et 24 (0 et 18 si
l’on
s’intéresse
uniquement
aux
prescriptions en systématique). Concernant
les prescriptions en systématique, le score
médian est de 5, le score moyen de 5,03.
Le score CIA des prescriptions en si besoin
est en moyenne de 1,77. 65% des patients
ont un score CIA supérieur à 3 pour les
prescriptions en systématique, 13,9% des
patients ont un score supérieur à 8.
de 3 pour les prescriptions en
systématique.
Un
médicament
anticholinergique en moyenne est prescrit
en si besoin. 2,65% des patients ne
reçoivent
aucun
médicament
anticholinergique (4,64% si on ne
s’intéresse qu’aux prescriptions en
systématique). 90% d’entre eux en reçoit 6
ou moins de 6 (98% pour les prescriptions
en systématique).
Pour
calculer
la
charge
anticholinergique d’un patient, il faut faire
Tableau 8 - Nombre de MAC et score CIA par patient
Nombre de MAC/patient
Médiane
Moyenne
Ecart-type
Minimum
Maximum
Systématique
3
2,91
1,58
0
10
Si besoin
1
0,95
0,97
0
7
Total
4
3,86
2,01
0
14
Score CIA/patient
Médiane
Moyenne
Ecart-type
Minimum
Maximum
Systématique
5
5,03
3,12
0
18
Si besoin
1
1,77
1,92
0
14
Total
6
6,8
4,01
0
24
Après dichotomie par rapport à la
médiane pour les valeurs du score CIA,
nous avons séparé les patients en deux
groupes : un groupe de patients ayant un
score CIA « faible » (≤ 5) et un groupe de
patients ayant un score CIA « élevé » (>
5). Nous avons mis en évidence une
fréquence significativement plus élevée de
scores>5 chez les hommes (45% versus
37% chez les femmes, p>0,001), et chez
les patients âgés de 50 ans ou moins (47%
vs 36% chez les plus de 50 ans, p<0.001).
Type de médicaments prescrits :
Les médicaments anticholinergiques
prescrits appartiennent principalement aux
médicaments ayant un faible potentiel
anticholinergique (score =1) mais près de
30% des médicaments prescrits ont un
score de 3, soit un fort potentiel
anticholinergique (Tableau 9).
Les molécules les plus représentées sont,
comme on peut s’y attendre, des
antipsychotiques et des anxiolytiques
(Tableau 10).
45
Tableau 9 - Répartition des MAC prescrits selon leur score
1
2
3
Systématique
54%
19%
27%
Si besoin
45%
26%
30%
Total
52%
21%
27%
Médicaments et population :
Figure 5 - Score CIA moyen (prescriptions systématiques) en fonction de l'âge
Le pic observé chez les enfants s’explique
par un patient de 10 ans ayant un score
CIA de 7. Nous pouvons constater une
tendance à la diminution du score CIA
moyen lorsque les patients prennent de
l’âge, ce qui est un point très positif car ce
sont ces patients qui sont les plus sensibles
aux médicaments anticholinergiques.
Discussion
Les
scores
CIA
de
charge
anticholinergique que nous avons retrouvés
dans cette étude sont plus élevés que ce qui
est rapporté dans la littérature, mais les
études qui existent concernent des
populations âgées, ne souffrant pas de
pathologie psychiatrique, et n’ayant donc
pas
recours
aux
mêmes
thérapeutiques(7,24,23,21,16,13,31,22). De
plus, les médecins gériatres sont
sensibilisés à la problématique des
anticholinergiques, notamment grâce à la
diffusion de listes de médicaments
inappropriés chez la personne âgée
(Beers(47) , Laroche(34)). Dans notre
population, nous avons d’ailleurs constaté
une fréquence de score CIA>5 plus élevée
chez les patients de 50 ans ou moins que
Posologies des MAC prescrits :
Parmi les 21190 MAC prescrits en
systématique dans l’ensemble des patients,
1030 sont prescrits à des posologies
supérieures à la dose maximale
recommandée
(4,86%).
Pour
les
médicaments prescrits en si besoin, cette
proportion est de 4,97% (346/6959).
L’influence de la dose est très probable sur
la survenue d’effets indésirables et
mériterait une étude plus approfondie.
46
Tableau 10 - Molécules anticholinergiques les plus prescrites
PRESCRIPTION SI BESOIN
PRESCRIPTION SYSTEMATIQUE
n (%)
n (%)
Molécule
Score CIA
Molécule
Score CIA
Cyamemazine
3
1429 (20%)
Loxapine
2
1516 (21%)
Tropatepine
3
1403 (19%)
Cyamemazine
3
1089 (15%)
Loxapine
2
1295 (18%)
Diazepam
1
737 (10%)
Risperidone
1
1272 (17%)
Alimémazine
1
651 (9%)
Diazepam
1
1206 (17%)
Tropatepine
3
508 (7%)
Oxazepam
1
1139 (16%)
Oxazepam
1
504 (7%)
Alimémazine
1
1038 (14%)
Hydroxyzine
3
324 (4%)
Halopéridol
1
1022 (14%)
Alprazolam
1
270 (4%)
Acide valproïque
1
986 (14%)
Clorazepate
1
266 (4%)
Olanzapine
2
761 (10%)
Levomepromazine
2
220 (3%)
Hydroxyzine
3
680 (9%)
Lorazepam
1
189 (3%)
Trihexyphenidyle
3
680 (9%)
Tramadol
1
144 (2%)
Alprazolam
1
664 (9%)
Clonazepam
1
117 (2%)
Divalproate de
sodium
1
584 (8%)
Halopéridol
1
66 (1%)
chez les patients âgés. Ceci correspond
donc à ce que l’on retrouve dans la
littérature concernant la population âgée.
Les femmes ont des scores CIA plus
faibles que les hommes, mais nous n’avons
pas retrouvé dans la littérature de données
concernant une éventuelle différence entre
les sexes. Nous émettons l’hypothèse que
les hommes pourraient présenter une
hétéroaggressivité plus marquée que les
femmes et que les prescripteurs auraient
donc
davantage
recours
à
des
neuroleptiques sédatifs tels que la
cyamémazine par exemple (17% des
prescriptions en systématique chez les
femmes vs 21% chez les hommes, 13% des
prescriptions en si besoin chez les femmes
vs 16% chez les hommes).
Concernant les molécules les plus
prescrites, une étude réalisée sur cinq
centres hospitaliers français en 2006
concernant
les
prescriptions
d’antipsychotiques
retrouvait
la
cyamémazine dans 45%, l’olanzapine dans
22%, la rispéridone dans 18%, et
l’halopéridol
dans
13%
des
prescriptions(48). Dans notre étude, la
cyamémazine et l’olanzapine sont un peu
moins
représentées
puisqu’elles
apparaissent dans respectivement 20% et
18% des prescriptions. Ceci peut peut-être
s’expliquer
par
l’évolution
des
prescriptions en 8 ans. L’étude de Fox
réalisée sur des patients âgés de plus de 65
ans retrouve comme principales molécules
anticholinergiques
prescrites
le
47
furosémide,
le
dextropropoxyphène,
l’aténolol, la nifédipine. Ceci s’explique
car la population étudiée est très différente
de la nôtre. Une étude sur une population
similaire en France retrouvait parmi les
molécules anticholinergiques les plus
prescrites le furosémide, la coumadine,
l’hydroxyzine, le tramadol, la mirtazapine,
l’alprazolam, la cétirizine, l’halopéridol, la
rispéridone, l’oxazépam, la paroxétine, la
codéine, la prednisone, le lopéramide et le
métoclopramide(23). Il est à noter que ces
deux études utilisaient les échelles ADS,
ARS et ACB, échelles dans lesquelles ne
figure pas la cyamémazine par exemple.
anticholinergiques permet une amélioration
des fonctions cognitives(33).
Remerciements
Bengeloun F., EPSMDA Prémontré, 02320
PREMONTRE; Tramier V., CHS Ainay
Le
Château,
03360
AINAY
LE
CHÂTEAU; Honoré S., CH Edouard
Toulouse, 13917 MARSEILLE; Roberge
C., Colombe M., Auclair V., GabrielBordenave C., EPSM Caen, 14012 CAEN;
Chollet A., CH Jonzac, 17500 JONZAC;
Vailleau JL., CHS La Chartreuse, 21033
DIJON; Berthe S., Fondation Bon Sauveur,
Conclusion
22140 BEGARD; Heil M., CH Perigueux,
Cette étude est, à notre connaissance, la
première étude de pharmacoépidémiologie
des médicaments anticholinergiques chez
les patients de psychiatrie. Elle a permis
aux établissements participants d’évaluer
leurs pratiques et de les comparer à celle
d’établissements similaires. La question de
la charge anticholinergique est une
question cruciale en psychiatrie de par les
thérapeutiques utilisées, et mérite des
investigations plus poussées. L’utilisation
du score CIA a permis d’intégrer de
nouvelles molécules, dont notamment
certaines molécules typiquement utilisées
en France comme la cyamémazine par
exemple. Afin de réduire la charge
anticholinergique, il est nécessaire de
diminuer le nombre de médicaments
anticholinergiques prescrits, ce qui peut
parfois s’avérer difficile dans les
pathologies que présentent ces patients, ou
de chercher à utiliser des molécules
présentant un potentiel anticholinergique
plus faible. Certaines études ont d’ailleurs
montré que l’arrêt des médicaments
24000
PERIGUEUX;
Duntze
E.,
Fondation John Bost, 24130 LA FORCE;
Goarin C., EPS Etienne Gourmelen, 29107
QUIMPER; Lelievre J., CHRU Brest,
29609 BREST; Segond M., Friedl J.,
Molinier A., Bonnet L., CH Gérard
Marchant, 31057 TOULOUSE; Queuille
E.,
CHS
Charles
BORDEAUX;
Ronsard,
Picart
37170
Perrens,
M.,
33076
Clinique
CHAMBRAY
LES
TOURS; Blaise H., Clinique du Parc,
44000 NANTES; Tricoire Y., Clinique La
Brière, 44351 GUERANDE; Georget S.,
CPN Laxou, 54521 LAXOU; Poivey C.,
CHS Fains Veel, 55000 FAINS VEEL;
Blanc-Lobreau O., Rose FX., EPSM
Morbihan, 56896 SAINT AVE; Gheysen
A., EPSM Flandres, 59270 BAILLEUL;
Paumier C., EPSM Lille Métropole, 59487
ARMENTIERES; Vialatte B., Hemamou
48
F., CHI Clermont, 60600 CLERMONT;
Fondation Bon Sauveur, 81000 ALBI;
Viot
61014
Granat C. et Schadler L., CH Esquirol,
ALENCON; Javelot H., EPSAN, 67176
87000 LIMOGES; Huet E., Farcas I., EPS
BRUMATH; Noiriel P., CH Rouffac,
Barthélémy Durand, 91152 ETAMPES;
68250 ROUFFAC; Dizet S., CH Sevrey,
Saufnai C., GPS Perray Vaucluse Hopital
71 331 CHALON-SUR-SAONE; Edme P.,
du Perray, 91360 EPINAY SUR ORGE;
GPS Perray Vaucluse Henri EY, 75013
Benard L., EPS Erasme, 92160 ANTONY;
PARIS; Laly S., Institut MGEN La
Berchot F., CH Les Murets, 94510 LA
verrière, 78320 LE MESNIL SAINT
QUEUE EN BRIE.
MC.,
CPO
Alençon,
DENIS; Mappas N., CHS P Jamet-
49
Annexe 1 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par DCI)
Classe (ATC ou
Score
pharmacothérapeutique) CIA
DCI
Spécialité
Acide valproïqueʘ
Depakine,
Micropakine
Antiépileptique
1
Alimémazineʌ
Theralene
Antihistaminique
1
Xanax
Anxiolytique
1
Meteospasmyl
Désordres gastro-intestinaux
1
Mantadix
Antiparkinsonien
2
Alprazolam
ʘʌ
Alvérineʌ
Amantadine•ʌ
Amitriptyline
•ʘʌϕ
Elavil, Laroxyl
Antidépresseur
3
ʌ
Defanyl
Antidépresseur
3
Ampicillineʘ
Unacim
Antibactérien
1
Aténololʌ
Betatop, Tenordate,
Tenormine,
Tenoretic
Betabloquant
1
Atropine•ʌ ϕ
Atropine
Désordres gastro-intestinaux
3
Azathioprineʘ
Imurel
Immunosuppresseur
1
Baclofène•
Lioresal
Myorelaxant/Sevrage
alcoolique
2
Akineton
Antiparkinsonien
3
Parlodel
Antiparkinsonien
1
Dimegan
Antihistaminique
3
Zyban
Lopril, Captea,
Ecazide
Tegretol
Antidépresseur
1
IEC
1
Antiépileptique
2
•
Sinemet, Stalevo
Antiparkinsonien
1
ʘ
Cefoxitine
Cétirizine•
Chlordiazépoxideʘ
Cefoxitine
Virlix, Zyrtec
Librax
Antibactérien
Antihistaminique
Anxiolytique
1
2
1
Chlorphénamine•ʘʌϕ
Drill Rhume,
Hexapneumine,
Hexarhume, Humex
rhume, Humexlib
Antihistaminique
3
Chlorpromazineʘ•ϕ
Largactil
Antipsychotique
3
Chlortalidoneʘʌ
Logroton, Tenoretic
(en association)
Diurétique thiazidique
1
Amoxapine
Bipéridène§
Bromocriptine
ʘ
Bromphéniramine
ʘϕ
Bupropionʌ
Captoprilʘʌ
Carbamazépineʘʌ
Carbidopa
50
Classe (ATC ou
Score
pharmacothérapeutique) CIA
DCI
Spécialité
Ciclosporineʘ
Neoral, Sandimmun
Immunosuppresseur
1
Cimétidineʘ•
Tagamet,
Stomedine
Désordres gastro-intestinaux
2
Citalopramϕ
Seroplex, Seropram
Antidépresseur
1
ʘ
Dalacine
Antibactérien
1
ʘʌϕ
Anafranil
Antidépresseur
3
Clonazepamʘ
Rivotril
Antiépileptique
1
Clorazepateʘʌ
Tranxène
Anxiolytique
1
Clozapineʘʌ ϕ
Leponex
Antipsychotique
3
Codéineʘʌ
Codenfan, Euphon,
Codoliprane…
Analgésique
1
Colchicineʌ
Colchimax
Antigoutteux
1
Tercian
Antipsychotique
3
Periactine
Antihistaminique
3
Aerius, Dasselta
Antihistaminique
3
Dectancyl
Polaramine,
Celestamine,
Rhinatux
Valium
Corticoïde
1
Antihistaminique
3
Anxiolytique
1
Digoxine,
Hemigoxine
Antiarythmique
1
Inhibiteur calcique
1
Antinauséeux
3
Antihistaminique
3
Clindamycine
Clomipramine
Cyamemazine=
Cyproheptadine
Desloratadine
•ϕ
Δ
Dexamethasoneʘ
Dexchlorphéniramineϕ
Diazepamʘʌ
Digoxineʘʌ
Diltiazemʘ
Dimenhydrateʘʌϕ
Diphenhydramine•ʘʌϕ
Tildiem, Bitildiem,
Monotildiem
Nausicalm,
Mercalm
Actifed rhume,
Nautamine
Disopyramideʘ
Isorythm,
Rythmodan
Antiarythmique
2
Divalproate de sodiumʘ
Depakote
Normothymique
1
Domperidoneϕ
Motilium, Perydis,
Oroperydis
Désordres gastro-intestinaux
1
Dosulépineϕ
Prothiaden
Antidépresseur
2
Quitaxon
Antidépresseur
3
Dolirhumepro,
Donormyl, Noctyl,
Lidene
Antihistaminique
2
Doxépine
ʌϕ
Doxylamine~
51
DCI
Duloxetineϕ
Entacapone
•
Famotidineʘ
Spécialité
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Score
CIA
Cymbalta
Antidépresseur
1
Comtan, Stalevo
Antiparkinsonien
1
Pepcidac, Pepsiduo
Désordres gastro-intestinaux
1
Analgésique
1
Fexofenadineϕ
Abstral, Actiq,
Effentora,
Durogesic, Breakyl,
Instanyl, Matrifen,
Pecfent
Telfast
Antihistaminique
2
Flavoxateʌ ϕ
Urispas
Antispasmodique urinaire
3
Fluoxétineʘ
Prozac
Antidépresseur
1
Fluphénazine•ϕ
Moditen, Modecate
Antipsychotique
3
Fluvoxamineʘʌ
Floxyfral
Antidépresseur
1
Furosémideʘʌ
Lasilix, Logirene
Diurétique
1
Gentalline
Antibactérien
1
Halopéridol
Haldol
Antipsychotique
1
Hydrocortisoneʘʌ
Fentanylʘʌ
Gentamicine
ʘ
•ʌ
Hydrocortisone
Corticoïde
1
•ʘʌϕ
Atarax
Antihistaminique
3
•ʘʌϕ
Tofranil
Atrovent,
Bronchodual
Isocard, Langoran,
Monicor, Risordan
Antidépresseur
3
Antiasthmatique
3
Antiarythmique
1
Hydroxyzine
Imipramine
Ipratropiumϕ
Isosorbideʘʌ
Levodopa•
Modopar, Sinemet,
Stalevo
Antiparkinsonien
1
Levomepromazineϕ
Nozinan
Antipsychotique
2
Lithiumϕ
Teralithe
Antipsychotique
1
Lopéramide•
Imodium, Arestal,
Diaretyl, Dyspagon,
Ercestop, Peracel
Désordres gastro-intestinaux
2
Loratadine•
Clarytine,
Doliallergie, Zaprilis
Antihistaminique
2
Lorazepamʘ
Temesta
Anxiolytique
1
Loxapac
Antihistaminique
2
Ludiomil
Antidépresseur
3
Agyrax
Antivertigineux/Antiémétique
3
Loxapine
ʘʌ
Maprotiline
¤
Méclozine•ʘʌϕ
52
DCI
Mequitazinei
Methadone
ϕ
Méthocarbamol
•
Méthylprednisoloneʘ
Métoclopramide•
Spécialité
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Score
CIA
Primalan
Antihistaminique
3
Methadone
Sevrage opiacés
2
Lumirelax
Medrol,
Depomedrol,
Solumedrol
Anausin,
Primpéran, Prokinyl
Myorelaxant
1
Corticoïde
1
Désordres gastro-intestinaux
1
Metoprololʌ
Logimax, Logroton,
Lopressor, Seloken,
Selozok
Betabloquant
1
Midazolamʘ
Hypnovel, Versed
Hypnotique
1
Mirtazapine•
Norset
Actiskenan, Skenan,
Oramorph,
Sevredol,
Moscontin,
Morphine
Adalate, Beta
adalate,
Chronadalate,
Tenordate
Nizaxid
Antidépresseur
1
Analgésique
1
Inhibiteur calcique
1
Antiulcéreux
1
Nortrilen
Antidépresseur
3
Zalasta, Zyprexa,
Zypadhera
Antipsychotique
2
Seresta
Anxiolytique
1
Trileptal
Antiépileptique
2
Ditropan, Driptane
Antispasmodique urinaire
3
Morphineʘʌ
Nifédipineʘʌ
Nizatidineʘ
Nortriptyline
ʘʌ ϕ
Olanzapine•
Oxazepamʘ
Oxcarbazépine
ʘʌ
Oxybutynine•ʘʌϕ
Oxycodoneʘ
Paroxétineϕ
Perphénazine•ʌ
Péthidine hydrochloride
Phenelzine
ʘ
Pimozideʘʌ
Piperacilline
ʘ
ʌ
Oxycontin,
Oxynorm
Deroxat, Divarius
Analgésique
1
Antidépresseur
2
Decentan
Antipsychotique
3
Pethidine
Analgésique
2
Nardelzine, Nardil
Antidépresseur
1
Orap
Antipsychotique
2
Tazocilline
Antibactérien
1
53
Classe (ATC ou
Score
pharmacothérapeutique) CIA
DCI
Spécialité
Pipotiazine
Piportil
Antipsychotique
1
Pramipexole•
Orymea, Sifrol
Antiparkinsonien
1
Prednisone/Prednisoloneʘʌ
Hydrocortancyl,
Solupred, Cortancyl
Corticoïde
1
Antipsychotique
2
Antihistaminique
3
Antipsychotique
1
Décongestionnant
2
Antipsychotique
2
Prochlorpérazine•
Quétiapineʌ
Stemetil
Algotropyl,
Fluisedal,
Phenergan,
Rhinatolo, Tuissedal
Neuleptil
Actifed, Dolirhume,
Dolirhumepro,
Actifed Rhume,
Humex rhume,
Humex rhinite
allergique, Nurofen
rhume, Rhinadvil,
Rhinureflex,
Rhumagrip, Sudafed
Xeroquel
Quinidineʌ
Quinimax
Antipaludéen
1
Ranitidineʘ
Azantac, Raniplex
Désordres gastro-intestinaux
1
Risperidoneʘʌ
Risperdal,
Risperdalconsta
Antipsychotique
1
Scopolamineʘʌϕ
Scoburen
Antiémétique
3
Sélégiline•
Deprenyl, Otrasel
Antiparkinsonien
1
Zoloft
Antidépresseur
1
Solifenacine+
Vesicare
Antispasmodique urinaire
3
Temazepamʘ
Normison
Dilatrane,
Euphylline,
Tedralan, Theostat,
Xanthium
Sirdalud
Hypnotique
1
Antiasthmatique
1
Myorelaxant
3
Prométhazine•ʘʌϕ
Propericiazine>
Pseudoéphédrine•
Sertraline
ʘ
Theophyllineʘʌ
Tizanidine•ϕ
54
DCI
Spécialité
Toltérodineʘʌϕ
Detrusitol
Tramadolʘ
Trazodone•ʌ
Triamcinoloneʘ
Triamtérèneʘʌ
Classe (ATC ou
Score
pharmacothérapeutique) CIA
Biodalgic,
Contramal, Ixprim,
Monoalgic,
Monocrixo,
Monotramal,
Orozamudol,
Topalgic, Takadol,
Zaldiar, Zamudol,
Zumalgic
Trazolan, Trittico
Hexatrione,
Kenacort
Isobar, Prestole
Antispasmodique urinaire
3
Analgésique
1
Antidépresseur
1
Corticoïde
1
Diurétique
1
Trihexyphenidyleʘʌϕ
Artane, Parkinane,
Trihexy
Antiparkinsonien
3
Trimipramineʘʌϕ
Surmontil
Antidépresseur
3
Triprolidine•
Actifed rhume
Antihistaminique
2
Lepticur
Antiparkinsonien
3
Trospium chlorure*
Ceris
Antispasmodique urinaire
3
Vancomycineʘ
Vancomycine
Antibactérien
1
Coumadine
Anticoagulant
1
Tropatepine
Warfarine
ϕ
•ʘʌ
ʘ
d’après ADS(35),•d’après ARS(35),ʌd’après ACB(35),Δd’après (38),ϕd’après (37),*d’après (39),§d’après
(40,41),¤d’après (25),+d’après (42),>d’après (43),=d’après (44),id’après (45),~d’après (46)
55
2.3. Autres résultats
Ce travail de thèse a aussi été l’occasion pour les 34 établissements ayant participé de
pouvoir se situer par rapport aux autres. Il leur a donc été communiqué, dans les suites de ce
travail, les résultats anonymisés de tous les centres, afin qu’ils puissent voir comment chacun
travaille. Quelques graphiques sont présentés en annexe 3. Certains d’entre eux ont pu utiliser
ce travail dans le cadre d’une Evaluation des Pratiques Professionnelles (EPP) et mettre en
place des actions d’amélioration afin de faire diminuer la charge anticholinergique des
patients. L’objectif premier de ce travail a été une sensibilisation des prescripteurs aux
problèmes anticholinergiques en psychiatrie.
56
DISCUSSION GENERALE
La question anticholinergique est soulevée depuis de nombreuses années en gériatrie
puisque les médicaments anticholinergiques font partie des médicaments inappropriés chez la
personne âgée. Cette problématique est encore assez méconnue en psychiatrie. La prescription
des atropiniques doit pourtant rester raisonnable, afin de limiter la survenue d’effets
indésirables, d’éviter d’éventuelles complications et d’améliorer la qualité de vie des patients.
Nous avons élaboré une nouvelle liste de médicaments, intitulée Coefficient
d’Imprégnation Anticholinergique, qui a été construite à partir des échelles existantes et des
données de la littérature (voir 2.1 et Annexe 1 et 2). Notre liste permet de regrouper les
données existantes, et d’intégrer de nouvelles molécules, notamment des molécules françaises
qui ne sont pas prises en compte dans les listes anglo-saxonnes. Elle est plus complète que les
listes existantes, donne un score aux molécules et permet une évaluation quantitative de la
charge anticholinergique des patients. Elle constitue donc un outil de travail intéressant pour
les prescripteurs.
Cependant, cette liste reste encore non exhaustive. En effet, de par la démarche que nous
avons mené, certaines molécules n’ont pas été intégrées car elles n’étaient citées ni dans
l’ARS, l’ADS ou l’ACB, ni dans la liste de Laroche. Nous pouvons citer par exemple la
palipéridone, la pipampérone, le flupentixol, le zuclopentixol. Des investigations
bibliographiques
supplémentaires
seraient
nécessaires
pour
évaluer
leur
potentiel
anticholinergique.
Nous avons montré que les scores CIA élevés étaient plus souvent retrouvés chez les
patients prenant des laxatifs et des correcteurs d’hyposialie. Ceci reflète la survenue des effets
indésirables périphériques des anticholinergiques. En revanche, nous n’avons pas pu montrer
de lien avec la prise de substituts lacrymaux. Les rares études réalisées sur les effets
indésirables périphériques ne donnent pas le détail entre la xérophtalmie, la xérostomie et la
constipation(21), il est donc difficile d’expliquer pourquoi les substituts lacrymaux sont peu
utilisés : est-ce parce que les patients ne souffrent pas de xérophalmie ? Parce que les
substituts lacrymaux ne sont pas assez efficaces et donc peu utilisés ? Leur utilisation varie
d’ailleurs assez fortement d’un établissement à l’autre.
De plus, nous n’avons pas cherché à montrer une corrélation avec les effets indésirables
centraux. En effet, la prise en compte d’effets tels que la confusion, les troubles de
comportement ou les troubles d’apprentissage est particulièrement difficile chez des patients
57
atteints de pathologies psychiatriques et traités par de nombreux psychotropes. C’est pourquoi
nous avons choisi de ne traiter que les effets indésirables périphériques, en utilisant comme
critère de jugement la prescription des médicaments visant à corriger ces derniers.
Nous savons que la survenue des effets indésirables est également liée à la posologie des
médicaments atropiniques prescrits et à la durée du traitement. Il serait très intéressant de
réaliser une étude à long terme, prospective, afin d’évaluer l’impact clinique exact de fortes
posologies au long cours. Dans notre travail, nous avons relevé les médicaments pour lesquels
les posologies maximales étaient dépassées, dans un intérêt descriptif mais nous n’avons pas
pris en compte cette variable pour notre étude statistique. Cet aspect mériterait un travail ciblé
afin de déterminer dans quelle mesure la posologie a un impact sur la charge
anticholinergique. De plus, nous n’avons pas pris en compte les durées de traitement des
médicaments anticholinergiques.
En revanche, nous avons choisi de tenir compte à la fois des prescriptions en systématique
et des prescriptions en si besoin. Ceci permet de rendre compte du poids de la prescription si
besoin dans la charge anticholinergique du patient. En moyenne, la prescription conditionnelle
rajoute un médicament anticholinergique à la prescription systématique, et rajoute 1,7 point
au score CIA systématique. Cela montre que le personnel infirmier doit également être
sensibilisé à ce problème.
Les scores CIA que nous retrouvons dans notre étude sont plus élevés que ceux
habituellement trouvés dans la littérature, mais les études publiées concernent les patients
âgés de plus de 65 ans, et non les patients de psychiatrie. Cette différence s’explique par le
recours important en psychiatrie à des molécules présentant des propriétés anticholinergiques
(antidépresseurs, antipsychotiques, anxiolytiques…). De même, le nombre de médicament
anticholinergique prescrit est plus élevé. Les molécules les plus prescrites, comme on peut s’y
attendre sont principalement des antipsychotiques et des anxiolytiques, alors qu’on retrouve
dans la population âgée plutôt des diurétiques, des antalgiques ou des anticoagulants. Ces
différences sont liées à la différence des populations étudiées, et à notre connaissance, ce
travail est la première étude pharmacoépidémiologique concernant la prescription de
médicaments anticholinergiques dans la population psychiatrique.
Ce travail a permis aux établissements ayant participé d’évaluer leur pratiques
professionnelles. Plusieurs approches ont été utilisées ou proposées afin d’améliorer les
pratiques de prescription : identification des patients à risque, intégration du score CIA dans le
logiciel de prescription, évaluation de l’impact de l’intervention d’un pharmacien pour faire
diminuer cette charge atropinique, évaluation plus ciblée des patients âgés, qui sont sensibles
58
aux anticholinergiques afin de modifier les pratiques, mise à disposition de la liste aux
prescripteurs pour permettre d’adapter les prescriptions.
La problématique des anticholinergiques est extrêmement délicate en psychiatrie car les
classes thérapeutiques atropiniques sont indispensables dans la prise en charge des patients.
Afin de diminuer le poids des anticholinergiques, il est possible de choisir au sein d’une
même classe thérapeutique les médicaments ayant des potentiels anticholinergiques plus
faibles, et d’éviter d’autres anticholinergiques, notamment les médicaments antalgiques,
antispasmodiques urinaires, antihistaminiques ou de privilégier des traitements courts, des
posologies minimales, et des molécules à faible potentiel anticholinergique. Ainsi, Laroche
proposait de privilégier les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine aux
imipraminiques, les neuroleptiques non phénothiazines à ceux ayant un potentiel
anticholinergique plus élevé, ou les hypnotiques apparentés aux benzodiazépines à des
produits comme l’alimémazine.
La question des anticholinergiques en psychiatrie demande encore de nombreuses
investigations, et il serait intéressant de pouvoir évaluer les conséquences centrales des
atropiniques. Une étude prospective à long terme permettrait de prendre en compte les durées
de traitement et les posologies, ainsi que la survenue d’effets indésirables. Comparer une
population sans intervention pharmaceutique à une population avec intervention
pharmaceutique en terme de survenue d’effets indésirables, avec corrélation au score CIA
permettrait de confirmer l’intérêt clinique et économique d’une telle démarche.
59
REFERENCES
1.
Bruchez M. De la perte d’autonomie à la dysautonomie : médicaments
anticholinergiques en gériatrie. Gérontologie. 2010 Nov 10;Volume 270(40):2146–9.
2.
Nieoullon A. Neurobiologie cellulaire et moléculaire. EMC - Neurol. 2010 Jan;7(3):1–
22.
3.
Pharmacorama. Médicament et acétylcholine [Internet]. 2008. Available from:
http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/medicaments-et-acetylcholine.php
4.
Système parasympathique : organisation, fonctionnement, agonistes et antagonistes
[Internet]. Available from:
http://louis.dewey.free.fr/Cours/D1/pharmaco/premier_semestre/systeme_parasympathiq
ue_crg_.pdf
5.
Observatoire des Médicaments, des Dispositifs Médicaux et de l’Innovation
Thérapeutique d’Aquitaine. Sur les traces de l’acétylcholine... 2011.
6.
Goullé J-P, Droy J-M, Leroy J-P. Réponses analytiques aux syndromes cholinergiques et
anticholinergiques. Ann Toxicol Anal. 2000;12(4):282–95.
7.
Fox C, Richardson K, Maidment ID, Savva GM, Matthews FE, Smithard D, et al.
Anticholinergic medication use and cognitive impairment in the older population: the
medical research council cognitive function and ageing study. J Am Geriatr Soc. 2011
Aug;59(8):1477–83.
8.
Syndromes secs et surface oculaire. /data/revues/01815512/00220008/893/ [Internet].
2008 Aug 3 [cited 2015 Apr 22]; Available from: http://www.emconsulte.com/en/article/111270
9.
Debbasch C, Pisella P-J, Rat P, Warnet J-M, Baudouin C. Évaluation de la cytotoxicité
de trois substituts lacrymaux utilisés dans le traitement des syndromes secs.
/data/revues/01815512/00230009/863/ [Internet]. 2008 Aug 3 [cited 2015 Apr 22];
Available from: http://www.em-consulte.com/en/article/111474
10. Peyrière H, Roux C, Ferard C, Deleau N, Kreft-Jais C, Hillaire-Buys D, et al.
Antipsychotics-induced ischaemic colitis and gastrointestinal necrosis: a review of the
French pharmacovigilance database. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009
Oct;18(10):948–55.
11. Malfoy K, Blanchon M-A, Lyonnet A, Gonthier R. Impact sur les fonctions cognitives
des anticholinergiques prescrits chez les patients âgés de plus de 65 ans pour
hyperactivité vésicale. NPG Neurol - Psychiatr - Gériatrie. 2008 Oct;8(47):6–15.
12. Cruz JFDL, Kisby C, Wu JM, Geller EJ. Impact of anticholinergic load on bladder
function. Int Urogynecology J. 2014 Oct 22;1–5.
13. Kidd AC, Musonda P, Soiza RL, Butchart C, Lunt CJ, Pai Y, et al. The relationship
between total anticholinergic burden (ACB) and early in-patient hospital mortality and
60
length of stay in the oldest old aged 90 years and over admitted with an acute illness.
Arch Gerontol Geriatr. 2014 Jul;59(1):155–61.
14. Rouch I, Fortin M-P, Dauphinot V, Laurent B, Kerleroux J, Roche F, et al. P2b-17
Consommation de traitements à effet anticholinergique et performances cognitives dans
une population de sujets âgés : Analyses de l’étude PROOF. Rev Neurol (Paris). 2009
Oct;165(10):74.
15. Cai X, Campbell N, Khan B, Callahan C, Boustani M. Long-term anticholinergic use
and the aging brain. Alzheimers Dement. 2013 Jul;9(4):377–85.
16. Naja M, Zmudka J, Hannat S, Liabeuf S, Jouanny P. Delirium in geriatric medicine is
related to anticholinergic burden. Eur Geriatr Med. 2013 Sep;4:S208.
17. Kalisch Ellett LM, Pratt NL, Ramsay EN, Barratt JD, Roughead EE. Multiple
Anticholinergic Medication Use and Risk of Hospital Admission for Confusion or
Dementia. J Am Geriatr Soc. 2014 Oct 1;62(10):1916–22.
18. McIntosh DM, Schaffer A, Procyschyn R. Implications cliniques de la pharmacologie
antipsychotique. Le clinicien. 2011 avril;
19. Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ, Pollock BG, Culp KR. The Anticholinergic Drug
Scale as a measure of drug-related anticholinergic burden: associations with serum
anticholinergic activity. J Clin Pharmacol. 2006 Dec;46(12):1481–6.
20. Boily M-J, Mallet L. Comment évaluer la charge anticholinergique ? Pharmactuel. 2008
Sep;41 supplément 1.
21. Rudolph JL, Salow MJ, Angelini MC, McGlinchey RE. The anticholinergic risk scale
and anticholinergic adverse effects in older persons. Arch Intern Med. 2008 Mar
10;168(5):508–13.
22. Gouraud-Tanguy A, Berlioz-Thibal M, Brisseau J-M, Aoudia VO, Beauchet O, Berrut
G, et al. Analysis of iatrogenic risk related to anticholinergic effects using two scales in
acute geriatric inpatient unit. Gériatrie Psychol Neuropsychiatr Viellissement. 2012
Mar;(1):27–32.
23. Mebarki S, Trivalle C. Évaluation de la charge anticholinergique en gériatrie à l’aide de
3 échelles. NPG Neurol - Psychiatr - Gériatrie. 2014 Apr;14(80):81–7.
24. Kuijpers M, Emmelot-Vonk MH, Koek HL. Correlation between anticholinergic loading
scales. Eur Geriatr Med. 2012 Sep 1;3:S122.
25. Ancelin ML. Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of
anticholinergic drugs: longitudinal cohort study. BMJ. 2006 Feb 25;332(7539):455–9.
26. Bottero A. Troubles cognitifs des schizophrénies : la part anticholinergique.
Neuropsychiatr Tend Débats. 2005(26):36–7.
27. Minzenberg MJ, Poole JH, Benton C, Vinogradov S. Association of anticholinergic load
with impairment of complex attention and memory in schizophrenia. Am J Psychiatry.
2004 Jan;161(1):116–24.
61
28. Ogino S, Miyamoto S, Miyake N, Yamaguchi N. Benefits and limits of anticholinergic
use in schizophrenia: Focusing on its effect on cognitive function: Anticholinergic use in
schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci. 2014 Jan;68(1):37–49.
29. Khaja KAJA, Al-Haddad MK, Sequeira RP, Al-Offi AR. Antipsychotic and
Anticholinergic Drug Prescribing Pattern in Psychiatry: Extent of Evidence-Based
Practice in Bahrain. Pharmacol Amp Pharm. 2012;03(04):409–16.
30. Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG, Lehman ME, Greenspan A, Kirshner MA, et al. A
model of anticholinergic activity of atypical antipsychotic medications. Schizophr Res.
2006 Dec;88(1-3):63–72.
31. Tay HS, Soiza RL, Mangoni AA. Minimizing anticholinergic drug prescribing in older
hospitalized patients: a full audit cycle. Ther Adv Drug Saf. 2014 Jun 1;5(3):121–8.
32. Bogari H. Role of Clinical Pharmacist on Optimizing Sedatives and Anticholinergics
Medication Therapy on Hospitalized Geriatric Patients. Life Sci J [Internet]. 2014 [cited
2015 Apr 24];11(2). Available from:
http://www.lifesciencesite.com/lsj/life1102/011_22767life110214_82_85.pdf
33. Carrière I, Fourrier-Reglat A, Dartigues J-F, Rouaud O, Pasquier F, Ritchie K, et al.
Drugs With Anticholinergic Properties, Cognitive Decline, and Dementia in an Elderly
General Population: The 3-City Study. Arch Intern Med. 2009 Jul 27;169(14):1317.
34. Laroche M-L, Bouthier F, Merle L, Charmes J-P. Médicaments potentiellement
inappropriés aux personnes âgées : intérêt d’une liste adaptée à la pratique médicale
française. Rev Médecine Interne. 2009 Jul;30(7):592–601.
35. Mebarki S, Trivalle C. Echelles d’évaluation de l’effet anticholinergique des
médicaments. NPG Neurol - Psychiatr - Gériatrie. 2012;12:131–8.
36. Narbey D, Jolly D, Novella J-L, Dramé M. Communications orales : Lien entre
consommation d’anticholinergiques et devenir à un an de personnes âgées hospitalisées
en service de médecin via le service d’urgence : étude à partir de la cohorte SAFES. Cah
Année Gérontologique. 2011 Oct;3(S1):148–50.
37. Durán CE, Azermai M, Vander Stichele RH. Systematic review of anticholinergic risk
scales in older adults. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Jul;69(7):1485–96.
38. Orzechowski RF, Currie DS, Valancius CA. Comparative anticholinergic activities of 10
histamine H1 receptor antagonists in two functional models. Eur J Pharmacol. 2005
Jan;506(3):257–64.
39. Magellan Anticholinergic Risk Scale.pdf.
40. Guthrie SK, Manzey L, Scott D, Giordani B, Tandon R. Comparison of central and
peripheral pharmacologic effects of biperiden and trihexyphenidyl in human volunteers.
J Clin Psychopharmacol. 2000 Feb;20(1):77–83.
41. Pehl C, Wendl B, Kaess H, Pfeiffer A. Effects of two anticholinergic drugs, trospium
chloride and biperiden, on motility and evoked potentials of the oesophagus. Aliment
Pharmacol Ther. 1998 Oct;12(10):979–84.
62
42. Ito Y, Oyunzul L, Yoshida A, Fujino T, Noguchi Y, Yuyama H, et al. Comparison of
muscarinic receptor selectivity of solifenacin and oxybutynin in the bladder and
submandibular gland of muscarinic receptor knockout mice. Eur J Pharmacol. 2009
Aug;615(1-3):201–6.
43. Sekine Y, Rikihisa T, Ogata H, Echizen H, Arakawa Y. Correlations between in vitro
affinity of antipsychotics to various central neurotransmitter receptors and clinical
incidence of their adverse drug reactions. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(8):583–7.
44. Hameg A, Bayle F, Nuss P, Dupuis P, Garay RP, Dib M. Affinity of cyamemazine, an
anxiolytic antipsychotic drug, for human recombinant dopamine vs. serotonin receptor
subtypes. Biochem Pharmacol. 2003;65(3):435–40.
45. EP0089860 - Demande de brevet européen - Isomère lévogyre de la méquitazine, son
procédé de préparation et médicaments la contenant. European Patent Office; 1983.
46. Krystal AD, Richelson E, Roth T. Review of the histamine system and the clinical
effects of H1 antagonists: Basis for a new model for understanding the effects of
insomnia medications. Sleep Med Rev. 2013 Aug;17(4):263–72.
47. Beers MH. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by
the elderly. An update. Arch Intern Med. 1997 Jul 28;157(14):1531–6.
48. Gury C, Fabre C, Hameg A, Simo E, Surugue J, Garay R, et al. Prescription
d’antipsychotiques en milieu hospitalier spécialisé. Inf Psychiatr. 2006 Jul 1;Volume
82(6):503–9.
63
Liste des figures
Figure 1 - Synapse cholinergique _______________________________________________ 13
Figure 2 – Acétylcholine______________________________________________________ 13
Figure 3 - L'acétylcholine et ses récepteurs dans le système nerveux ___________________ 15
Figure 4 - Atropa belladona ___________________________________________________ 16
Figure 5 - Score CIA moyen (prescriptions systématiques) en fonction de l'âge ___________ 46
Liste des tableaux
Tableau 1 - Spécialités de la classe pharmacothérapeutique substitut lacrymal - d'après la
base Thériaque (2015) _______________________________________________________ 18
Tableau 2 - Médicaments indiqués dans le traitement de l'hyposialie - d'après Thériaque __ 19
Tableau 3 - Dispositifs médicaux utilisés dans la sécheresse buccale - d'après Vidal _______ 19
Tableau 4 - Tiré de l'article de Rudolph et al. : Risque Relatif d'augmentation des effets
indésirables associés avec un score ARS élevé ____________________________________ 26
Table 5 - CIA : Coefficient d'Imprégnation Anticholinergique_________________________40
Table 6 - Comparison of frequencies of patients with high score CIA___________________37
Table 7 - Estimated OR of high scores (>5) for variables retained by logistic regression____38
Tableau 8 - Nombre de MAC et score CIA par patient_______________________________45
Tableau 9 - Répartition des MAC prescrits selon leur score___________________________46
Tableau 10 - Molécules anticholinergiques les plus prescrites________________________47
A.
64
Table des matières
Abréviations _______________________________________________________________ 9
Introduction ______________________________________________________________ 10
PARTIE 1 : Propriétés anticholinergiques et effets indésirables _____________________ 12
1.1. Acétylcholine ______________________________________________________ 13
1.1.1.1.
Effets muscariniques___________________________________________ 14
1.1.1.2.
Effets nicotiniques ____________________________________________ 14
1.2. Propriétés anticholinergiques _________________________________________ 15
1.3. Effets indésirables anticholinergiques __________________________________ 17
1.3.1.
Effets périphériques _______________________________________________ 17
1.3.1.1.
Xérophtalmie ________________________________________________ 17
1.3.1.2.
Xérostomie __________________________________________________ 19
1.3.1.3.
Constipation _________________________________________________ 19
1.3.1.4.
Rétention urinaire _____________________________________________ 20
1.3.1.1.
Autres effets périphériques ______________________________________ 20
1.3.2.
Effets centraux ___________________________________________________ 21
1.4. Charge anticholinergique ____________________________________________ 22
1.4.1.
Affinité pour les récepteurs et activité intrinsèque _______________________ 22
1.4.2.
Serum anticholinergic activity ______________________________________ 23
1.4.3.
Anticholinergic Drug Scale _________________________________________ 23
1.4.4.
Anticholinergic Risk Scale _________________________________________ 24
1.4.5.
ARS et ADS ____________________________________________________ 26
1.4.6.
Anticholinergic Burden Scale _______________________________________ 27
1.4.7.
ARS, ADS et ACB _______________________________________________ 28
1.4.8.
Revue des échelles anticholinergiques ________________________________ 28
1.5. Population psychiatrique_____________________________________________ 29
1.5.1.
Charge anticholinergique et patients schizophrènes ______________________ 30
1.5.2.
Antipsychotiques et effets indésirables anticholinergiques_________________ 31
1.6. Connaitre la charge anticholinergique : quel intérêt ? _____________________ 31
65
PARTIE 2 : Proposition d’un nouveau score et mise en application en population
psychiatrique ______________________________________________________________ 33
2.1. Article : Anticholinergic Impregnation Coefficient: proposal for a new score. _ 34
2.2. Article : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique :
pharmacoépidémiologie en psychiatrie dans 34 établissements français. __________ 43
2.3. Autres résultats ____________________________________________________ 56
DISCUSSION GENERALE _________________________________________________ 57
REFERENCES ___________________________________________________________ 60
Liste des figures ___________________________________________________________ 64
Liste des tableaux __________________________________________________________ 64
Table des matières _________________________________________________________ 65
ANNEXES ________________________________________________________________ 67
Annexe 1 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par DCI) ________ 68
Annexe 2 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par classe
pharmacothérapeutique) __________________________________________________ 75
Annexe 3 : Résultats descriptifs pour les établissements participants _____________ 82
66
ANNEXES
67
Annexe 1 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par DCI)
68
Classe (ATC ou
Score
pharmacothérapeutique) CIA
DCI
Spécialité
Acide valproïqueʘ
Depakine,
Micropakine
Antiépileptique
1
Alimémazineʌ
Theralene
Antihistaminique
1
Xanax
Anxiolytique
1
Meteospasmyl
Désordres gastro-intestinaux
1
Mantadix
Antiparkinsonien
2
Elavil, Laroxyl
Antidépresseur
3
Amoxapineʌ
Defanyl
Antidépresseur
3
Ampicillineʘ
Unacim
Antibactérien
1
Aténololʌ
Betatop, Tenordate,
Tenormine,
Tenoretic
Betabloquant
1
Atropine•ʌ ϕ
Atropine
Désordres gastro-intestinaux
3
Azathioprineʘ
Imurel
Immunosuppresseur
1
Baclofène•
Lioresal
Myorelaxant/Sevrage
alcoolique
2
Akineton
Antiparkinsonien
3
Parlodel
Antiparkinsonien
1
Dimegan
Antihistaminique
3
Zyban
Lopril, Captea,
Ecazide
Tegretol
Antidépresseur
1
IEC
1
Antiépileptique
2
Sinemet, Stalevo
Antiparkinsonien
1
Cefoxitineʘ
Cétirizine•
Chlordiazépoxideʘ
Cefoxitine
Virlix, Zyrtec
Librax
Antibactérien
Antihistaminique
Anxiolytique
1
2
1
Chlorphénamine•ʘʌϕ
Drill Rhume,
Hexapneumine,
Hexarhume, Humex
rhume, Hymexlib
Antihistaminique
3
Chlorpromazineʘ•ϕ
Largactil
Antipsychotique
3
Chlortalidoneʘʌ
Logroton, Tenoretic
(en association)
Diurétique thiazidique
1
Alprazolam
ʘʌ
Alvérineʌ
Amantadine•ʌ
Amitriptyline
•ʘʌϕ
Bipéridène§
Bromocriptine
ʘ
Bromphéniramineʘϕ
ʌ
Bupropion
Captoprilʘʌ
Carbamazépineʘʌ
Carbidopa
•
69
Classe (ATC ou
Score
pharmacothérapeutique) CIA
DCI
Spécialité
Ciclosporineʘ
Neoral, Sandimmun
Immunosuppresseur
1
Cimétidineʘ•
Tagamet,
Stomedine
Désordres gastro-intestinaux
2
Citalopramϕ
Seroplex,Seropram
Antidépresseur
1
ʘ
Dalacine
Antibactérien
1
ʘʌϕ
Anafranil
Antidépresseur
3
Clonazepamʘ
Rivotril
Antiépileptique
1
Clorazepateʘʌ
Tranxène
Anxiolytique
1
Clozapineʘʌ ϕ
Leponex
Antipsychotique
3
Codéineʘʌ
Codenfan, Euphon,
Codoliprane…
Analgésique
1
Colchicineʌ
Colchimax
Antigoutteux
1
Tercian
Antipsychotique
3
Periactine
Antihistaminique
3
Aerius, Dasselta
Antihistaminique
3
Dectancyl
Polaramine,
Celestamine,
Rhinatux
Valium
Corticoïde
1
Antihistaminique
3
Anxiolytique
1
Digoxine,
Hemigoxine
Antiarythmique
1
Inhibiteur calcique
1
Antinauséeux
3
Antihistaminique
3
Clindamycine
Clomipramine
Cyamemazine=
Cyproheptadine
Desloratadine
•ϕ
Δ
Dexamethasoneʘ
Dexchlorphéniramineϕ
Diazepamʘʌ
Digoxineʘʌ
Diltiazemʘ
Dimenhydrateʘʌϕ
Diphenhydramine•ʘʌϕ
Tildiem, Bitildiem,
Monotildiem
Nausicalm,
Mercalm
Actifed rhume,
Nautamine
Disopyramideʘ
Isorythm,
Rythmodan
Antiarythmique
2
Divalproate de sodiumʘ
Depakote
Normothymique
1
Domperidoneϕ
Motilium, Perydis,
Oroperydis
Désordres gastro-intestinaux
1
Dosulépineϕ
Prothiaden
Antidépresseur
2
Quitaxon
Antidépresseur
3
Dolirhumepro,
Donormyl, Noctyl,
Lidene
Antihistaminique
2
Doxépine
ʌϕ
Doxylamine~
70
DCI
Duloxetineϕ
Entacapone
•
Famotidineʘ
Spécialité
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Score
CIA
Cymbalta
Antidépresseur
1
Comtan, Stalevo
Antiparkinsonien
1
Pepcidac, Pepsiduo
Désordres gastro-intestinaux
1
Analgésique
1
Fexofenadineϕ
Abstral, Actiq,
Effentora,
Durogesic, Breakyl,
Instanyl, Matrifen,
Pecfent
Telfast
Antihistaminique
2
Flavoxateʌ ϕ
Urispas
Antispasmodique urinaire
3
Fluoxétineʘ
Prozac
Antidépresseur
1
Fluphénazine•ϕ
Moditen, Modecate
Antipsychotique
3
Fluvoxamineʘʌ
Floxyfral
Antidépresseur
1
Furosémideʘʌ
Lasilix, Logirene
Diurétique
1
Gentalline
Antibactérien
1
Halopéridol
Haldol
Antipsychotique
1
Hydrocortisoneʘʌ
Fentanylʘʌ
Gentamicine
ʘ
•ʌ
Hydrocortisone
Corticoïde
1
•ʘʌϕ
Atarax
Antihistaminique
3
•ʘʌϕ
Tofranil
Atrovent,
Bronchodual
Isocard, Langoran,
Monicor, Risordan
Antidépresseur
3
Antiasthmatique
3
Antiarythmique
1
Hydroxyzine
Imipramine
Ipratropiumϕ
Isosorbideʘʌ
Levodopa•
Modopar, Sinemet,
Stalevo
Antiparkinsonien
1
Levomepromazineϕ
Nozinan
Antipsychotique
2
Lithiumϕ
Teralithe
Antipsychotique
1
Lopéramide•
Imodium, Arestal,
Diaretyl, Dyspagon,
Ercestop, Peracel
Désordres gastro-intestinaux
2
Loratadine•
Clarytine,
Doliallergie, Zaprilis
Antihistaminique
2
Lorazepamʘ
Temesta
Anxiolytique
1
Loxapac
Antihistaminique
2
Ludiomil
Antidépresseur
3
Agyrax
Antivertigineux/Antiémétique
3
Loxapine
ʘʌ
Maprotiline
¤
Méclozine•ʘʌϕ
71
DCI
Mequitazinei
Methadone
ϕ
Méthocarbamol
•
Méthylprednisoloneʘ
Métoclopramide•
Spécialité
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Score
CIA
Primalan
Antihistaminique
3
Methadone
Sevrage opiacés
2
Lumirelax
Medrol,
Depomedrol,
Solumedrol
Anausin,
Primpéran, Prokinyl
Myorelaxant
1
Corticoïde
1
Désordres gastro-intestinaux
1
Metoprololʌ
Logimax, Logroton,
Lopressor, Seloken,
Selozok
Betabloquant
1
Midazolamʘ
Hypnovel, Versed
Hypnotique
1
Mirtazapine•
Norset
Actiskenan, Skenan,
Oramorph,
Sevredol,
Moscontin,
Morphine
Adalate, Beta
adalate,
Chronadalate,
Tenordate
Nizaxid
Antidépresseur
1
Analgésique
1
Inhibiteur calcique
1
Antiulcéreux
1
Nortrilen
Antidépresseur
3
Zalasta, Zyprexa,
Zypadhera
Antipsychotique
2
Seresta
Anxiolytique
1
Trileptal
Antiépileptique
2
Ditropan, Driptane
Antispasmodique urinaire
3
Morphineʘʌ
Nifédipineʘʌ
Nizatidineʘ
Nortriptyline
ʘʌ ϕ
Olanzapine•
Oxazepamʘ
Oxcarbazépine
ʘʌ
Oxybutynine•ʘʌϕ
Oxycodoneʘ
Paroxétineϕ
Perphénazine•ʌ
Péthidine hydrochloride
Phenelzine
ʘ
Pimozideʘʌ
Piperacilline
ʘ
ʌ
Oxycontin,
Oxynorm
Deroxat, Divarius
Analgésique
1
Antidépresseur
2
Decentan
Antipsychotique
3
Pethidine
Analgésique
2
Nardelzine, Nardil
Antidépresseur
1
Orap
Antipsychotique
2
Tazocilline
Antibactérien
1
72
Classe (ATC ou
Score
pharmacothérapeutique) CIA
DCI
Spécialité
Pipotiazine
Piportil
Antipsychotique
1
Pramipexole•
Orymea, Sifrol
Antiparkinsonien
1
Prednisone/Prednisoloneʘʌ
Hydrocortancyl,
Solupred, Cortancyl
Corticoïde
1
Antipsychotique
2
Antihistaminique
3
Antipsychotique
1
Décongestionnant
2
Antipsychotique
2
Prochlorpérazine•
Quétiapineʌ
Stemetil
Algotropyl,
Fluisedal,
Phenergan,
Rhinatolo, Tuissedal
Neuleptil
Actifed, Dolirhume,
Dolirhumepro,
Actifed Rhume,
Humex rhume,
Humex rhinite
allergique, Nurofen
rhume, Rhinadvil,
Rhinureflex,
Rhumagrip, Sudafed
Xeroquel
Quinidineʌ
Quinimax
Antipaludéen
1
Ranitidineʘ
Azantac, Raniplex
Désordres gastro-intestinaux
1
Risperidoneʘʌ
Risperdal,
Risperdalconsta
Antipsychotique
1
Scopolamineʘʌϕ
Scoburen
Antiémétique
3
Sélégiline•
Deprenyl, Otrasel
Antiparkinsonien
1
Zoloft
Antidépresseur
1
Solifenacine+
Vesicare
Antispasmodique urinaire
3
Temazepamʘ
Normison
Dilatrane,
Euphylline,
Tedralan, Theostat,
Xanthium
Sirdalud
Hypnotique
1
Antiasthmatique
1
Myorelaxant
3
Prométhazine•ʘʌϕ
Propericiazine>
Pseudoéphédrine•
Sertraline
ʘ
Theophyllineʘʌ
Tizanidine•ϕ
73
DCI
Spécialité
Toltérodineʘʌϕ
Detrusitol
Tramadolʘ
Trazodone•ʌ
Triamcinoloneʘ
Triamtérèneʘʌ
Classe (ATC ou
Score
pharmacothérapeutique) CIA
Biodalgic,
Contramal, Ixprim,
Monoalgic,
Monocrixo,
Monotramal,
Orozamudol,
Topalgic, Takadol,
Zaldiar, Zamudol,
Zumalgic
Trazolan, Trittico
Hexatrione,
Kenacort
Isobar, Prestole
Antispasmodique urinaire
3
Analgésique
1
Antidépresseur
1
Corticoïde
1
Diurétique
1
Trihexyphenidyleʘʌϕ
Artane, Parkinane,
Trihexy
Antiparkinsonien
3
Trimipramineʘʌϕ
Surmontil
Antidépresseur
3
Triprolidine•
Actifed rhume
Antihistaminique
2
Lepticur
Antiparkinsonien
3
Trospium chlorure*
Ceris
Antispasmodique urinaire
3
Vancomycineʘ
Vancomycine
Antibactérien
1
Coumadine
Anticoagulant
1
Tropatepine
Warfarine
ϕ
•ʘʌ
ʘ
d’après ADS(35),•d’après ARS(35),ʌd’après ACB(35),Δd’après (38),ϕd’après (37),*d’après (39),§d’après
(40,41),¤d’après (25),+d’après (42),>d’après (43),=d’après (44),id’après (45),~d’après (46)
74
Annexe 2 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par classe
pharmacothérapeutique)
75
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Spécialité
Analgésique
Codéineʘʌ
Analgésique
Fentanylʘʌ
Analgésique
Morphineʘʌ
Analgésique
Oxycodoneʘ
Analgésique
Péthidine hydrochlorideʌ
Analgésique
Tramadolʘ
Antiarythmique
Digoxineʘʌ
Antiarythmique
Disopyramideʘ
Antiarythmique
Isosorbideʘʌ
Antiasthmatique
Ipratropiumϕ
Antiasthmatique
Theophyllineʘʌ
Antibactérien
Ampicillineʘ
Antibactérien
ʘ
Cefoxitine
DCI
ʘ
Codenfan, Euphon,
Codoliprane…
Abstral, Actiq,
Effentora,
Durogesic, Breakyl,
Instanyl, Matrifen,
Pecfent
Actiskenan, Skenan,
Oramorph,
Sevredol,
Moscontin,
Morphine
Oxycontin,
Oxynorm
Pethidine
Biodalgic,
Contramal, Ixprim,
Monoalgic,
Monocrixo,
Monotramal,
Orozamudol,
Topalgic, Takadol,
Zaldiar, Zamudol,
Zumalgic
Digoxine,
Hemigoxine
Isorythm,
Rythmodan
Isocard, Langoran,
Monicor, Risordan
Atrovent,
Bronchodual
Dilatrane,
Euphylline,
Tedralan, Theostat,
Xanthium
Unacim
Score
CIA
1
1
1
1
2
1
1
2
1
3
1
1
Cefoxitine
1
Dalacine
1
Antibactérien
Clindamycine
Antibactérien
Gentamicineʘ
Gentalline
1
Antibactérien
ʘ
Tazocilline
1
Vancomycine
1
Antibactérien
Piperacilline
Vancomycine
76
ʘ
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Spécialité
DCI
Score
CIA
Anticoagulant
Warfarine•ʘʌ
Coumadine
1
Elavil, Laroxyl
3
Antidépresseur
Amitriptyline
•ʘʌϕ
Antidépresseur
Amoxapineʌ
Defanyl
3
Antidépresseur
ʌ
Zyban
1
ϕ
Seroplex,Seropram
1
Anafranil
3
Bupropion
Antidépresseur
Citalopram
Antidépresseur
Clomipramineʘʌϕ
Antidépresseur
Antidépresseur
Dosulépine
Doxépine
ϕ
Prothiaden
2
ʌϕ
Quitaxon
3
ϕ
Cymbalta
1
Antidépresseur
Duloxetine
Antidépresseur
Fluoxétineʘ
Antidépresseur
Antidépresseur
Prozac
1
ʘʌ
Floxyfral
1
•ʘʌϕ
Tofranil
3
Fluvoxamine
Imipramine
Antidépresseur
Maprotiline¤
Ludiomil
3
Antidépresseur
•
Norset
1
ʘʌ ϕ
Nortrilen
3
Antidépresseur
Mirtazapine
Nortriptyline
Antidépresseur
Paroxétineϕ
Deroxat, Divarius
2
Antidépresseur
Phenelzineʘ
Nardelzine, Nardil
1
Zoloft
1
ʘ
Antidépresseur
Sertraline
Antidépresseur
Trazodone•ʌ
Antidépresseur
Antiémétique
Trazolan, Trittico
1
ʘʌϕ
Surmontil
3
ʘʌϕ
3
Trimipramine
Antiépileptique
Acide valproïqueʘ
Antiépileptique
Carbamazépineʘʌ
Scoburen
Depakine,
Micropakine
Tegretol
Antiépileptique
Clonazepamʘ
Rivotril
1
Trileptal
2
Colchimax
1
Theralene
1
Dimegan
Virlix, Zyrtec
3
2
3
3
Antiépileptique
Scopolamine
Oxcarbazépine
ʘʌ
Antigoutteux
Colchicineʌ
Antihistaminique
Alimémazineʌ
Antihistaminique
Antihistaminique
Bromphéniramine
Cétirizine•
ʘϕ
Antihistaminique
Chlorphénamine•ʘʌϕ
Drill Rhume,
Hexapneumine,
Hexarhume, Humex
rhume, Hymexlib
Antihistaminique
Cyproheptadine•ϕ
Periactine
77
1
2
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Spécialité
DCI
Antihistaminique
DesloratadineΔ
Antihistaminique
Dexchlorphéniramineϕ
Antihistaminique
Diphenhydramine•ʘʌϕ
Aerius, Dasselta
Polaramine,
Celestamine,
Rhinatux
Actifed rhume,
Nautamine
Antihistaminique
Doxylamine~
Dolirhumepro,
Donormyl, Noctyl,
Lidene
2
Antihistaminique
Fexofenadineϕ
Telfast
2
Atarax
3
Antihistaminique
Hydroxyzine
•ʘʌϕ
Score
CIA
3
3
3
Antihistaminique
Loratadine•
Clarytine,
Doliallergie, Zaprilis
2
Antihistaminique
Loxapineʘʌ
Loxapac
2
Antihistaminique
Mequitazinei
3
Antihistaminique
Prométhazine•ʘʌϕ
Antihistaminique
Triprolidine•
Primalan
Algotropyl,
Fluisedal,
Phenergan,
Rhinatolo, Tuissedal
Actifed rhume
Antinauséeux
Dimenhydrateʘʌϕ
Nausicalm,
Mercalm
3
Antipaludéen
Quinidineʌ
Quinimax
1
Mantadix
2
Akineton
3
Parlodel
1
Sinemet, Stalevo
1
•ʌ
Antiparkinsonien
Amantadine
Antiparkinsonien
Bipéridène§
Antiparkinsonien
Bromocriptine
ʘ
•
3
2
Antiparkinsonien
Carbidopa
Antiparkinsonien
Entacapone•
Comtan, Stalevo
1
Antiparkinsonien
Levodopa•
Modopar, Sinemet,
Stalevo
1
Antiparkinsonien
Pramipexole•
Orymea, Sifrol
1
Antiparkinsonien
Sélégiline•
Deprenyl, Otrasel
1
Antiparkinsonien
Trihexyphenidyleʘʌϕ
Artane, Parkinane,
Trihexy
3
Antiparkinsonien
Tropatepineϕ
Lepticur
3
Largactil
3
Leponex
3
Tercian
3
Moditen, Modecate
3
Antipsychotique
Chlorpromazine
Antipsychotique
ʘʌ ϕ
Clozapine
ʘ•ϕ
Antipsychotique
Cyamemazine=
Antipsychotique
•ϕ
Fluphénazine
78
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Spécialité
Antipsychotique
Halopéridol•ʌ
ϕ
DCI
Score
CIA
Haldol
1
Nozinan
2
Antipsychotique
Levomepromazine
Antipsychotique
Lithiumϕ
Teralithe
1
Antipsychotique
Olanzapine•
Zalasta, Zyprexa,
Zypadhera
2
Antipsychotique
Perphénazine•ʌ
Decentan
3
Antipsychotique
Antipsychotique
Antipsychotique
Pimozideʘʌ
Pipotiazine
Prochlorpérazine•
Orap
Piportil
Stemetil
2
1
2
Antipsychotique
Propericiazine>
Neuleptil
1
Antipsychotique
Quétiapineʌ
Xeroquel
2
Antipsychotique
Risperidoneʘʌ
Risperdal,
Risperdalconsta
1
Antispasmodique urinaire
Flavoxateʌ ϕ
Urispas
3
Antispasmodique urinaire
Oxybutynine•ʘʌϕ
Ditropan, Driptane
3
Antispasmodique urinaire
Solifenacine+
Vesicare
3
Antispasmodique urinaire
Toltérodineʘʌϕ
Detrusitol
3
Antispasmodique urinaire
Trospium chlorure*
Ceris
3
Antiulcéreux
Nizatidineʘ
Nizaxid
1
Antivertigineux/Antiémétique
Méclozine•ʘʌϕ
Agyrax
3
Anxiolytique
Alprazolamʘʌ
Xanax
1
Anxiolytique
Chlordiazépoxideʘ
Librax
1
Tranxène
1
Valium
1
Temesta
1
Seresta
Betatop, Tenordate,
Tenormine,
Tenoretic
1
Anxiolytique
Clorazepate
ʘʌ
ʘʌ
Anxiolytique
Diazepam
Anxiolytique
Lorazepamʘ
Anxiolytique
Oxazepam
ʘ
Betabloquant
Aténololʌ
79
1
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Spécialité
DCI
Score
CIA
Betabloquant
Metoprololʌ
Logimax, Logroton,
Lopressor, Seloken,
Selozok
1
Corticoïde
Dexamethasoneʘ
Dectancyl
1
Corticoïde
Hydrocortisoneʘʌ
1
Corticoïde
Méthylprednisoloneʘ
Corticoïde
Prednisone/Prednisoloneʘʌ
Corticoïde
Triamcinoloneʘ
Décongestionnant
Pseudoéphédrine•
Hydrocortisone
Medrol,
Depomedrol,
Solumedrol
Hydrocortancyl,
Solupred, Cortancyl
Hexatrione,
Kenacort
Actifed, Dolirhume,
Dolirhumepro,
Actifed Rhume,
Humex rhume,
Humex rhinite
allergique, Nurofen
rhume, Rhinadvil,
Rhinureflex,
Rhumagrip, Sudafed
Désordres gastro-intestinaux
Alvérineʌ
Meteospasmyl
1
Désordres gastro-intestinaux
Atropine•ʌ ϕ
Atropine
3
Désordres gastro-intestinaux
Cimétidineʘ•
Désordres gastro-intestinaux
Domperidoneϕ
Désordres gastro-intestinaux
Famotidineʘ
Pepcidac, Pepsiduo
1
Désordres gastro-intestinaux
Lopéramide•
Imodium, Arestal,
Diaretyl, Dyspagon,
Ercestop, Peracel
2
Désordres gastro-intestinaux
Métoclopramide•
Anausin,
Primpéran, Prokinyl
1
Désordres gastro-intestinaux
Ranitidineʘ
Azantac, Raniplex
1
80
Tagamet,
Stomedine
Motilium, Perydis,
Oroperydis
1
1
1
2
2
1
Classe (ATC ou
pharmacothérapeutique)
Spécialité
DCI
Score
CIA
Diurétique
Furosémideʘʌ
Lasilix, Logirene
1
ʘʌ
Diurétique
Isobar, Prestole
1
Triamtérène
Diurétique thiazidique
Chlortalidoneʘʌ
Logroton, Tenoretic
(en association)
1
Hypnotique
Midazolamʘ
Hypnovel, Versed
1
Normison
Lopril, Captea,
Ecazide
1
ʘ
Hypnotique
Temazepam
IEC
Captoprilʘʌ
Immunosuppresseur
Azathioprineʘ
Imurel
1
Immunosuppresseur
Ciclosporineʘ
Neoral, Sandimmun
1
Inhibiteur calcique
Diltiazemʘ
Inhibiteur calcique
Nifédipineʘʌ
Myorelaxant
Méthocarbamol•
Tildiem, Bitildiem,
Monotildiem
Adalate, Beta
adalate,
Chronadalate,
Tenordate
Lumirelax
Myorelaxant
Tizanidine•ϕ
Sirdalud
3
Myorelaxant/Sevrage
alcoolique
Baclofène•
Lioresal
2
Normothymique
Divalproate de sodiumʘ
Depakote
1
Sevrage opiacés
Methadoneϕ
Methadone
2
ʘ
1
1
1
1
d’après ADS(35),•d’après ARS(35),ʌd’après ACB(35),Δd’après (38),ϕd’après (37),*d’après (39),§d’après
(40,41),¤d’après (25),+d’après (42),>d’après (43),=d’après (44),id’après (45),~d’après (46)
81
Annexe 3 : Résultats descriptifs pour les établissements participants
82
83
84
85
86
87
TITRE DE LA THÈSE : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : mise au point d’un
nouveau score et application en population psychiatrique
AUTEUR : Jeanne BRIET née BAZOT
RESUMÉ :
De nombreux médicaments entraînent des effets indésirables anticholinergiques périphériques ou
centraux. Les échelles existantes d’évaluation de la charge anticholinergique sont nombreuses,
diffèrent entre elles et n’intègrent que des molécules anglo-saxonnes.
Dans un premier temps, nous avons créé un nouveau score, le Coefficient d’Imprégnation
Anticholinergique (CIA), qui attribue un score de 1 à 3 à 130 molécules, en fonction de leur potentiel
atropinique. Ce score a été élaboré à partir des échelles existantes et des données de la littérature.
Trente-quatre établissements français accueillant des patients en psychiatrie ont évalué 7278
prescriptions avec ce nouvel outil. Parmi les patients présentant des effets indésirables comme la
constipation et la xérostomie, nous avons constaté qu’il y avait plus de patients ayant un score CIA
élevé (>5).
Dans un deuxième temps, ce travail nous a donné un état des lieux des pratiques de prescription
des molécules atropiniques en psychiatrie. Un patient reçoit en moyenne 3,86 médicaments
anticholinergiques, dont un est une prescription conditionnelle. Le score CIA moyen est de 6,8. Les
molécules les plus prescrites sont des antipsychotiques et des anxiolytiques (cyamémazine 20%,
tropatépine 19%, loxapine 18%, rispéridone 17%, diazépam 17%).
La sensibilisation des psychiatres à cette problématique est fondamentale pour améliorer la prise
en charge des patients, limiter la survenue des effets indésirables et améliorer leur qualité de vie.
MOTS-CLÉS : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique, Charge anticholinergique,
Score, Psychiatrie