Partie II des cytokines

With tyrosine
kinase (ic)
M-CSF-R
c-kit
EGF-R
PDGF-R
Flt3
…
TNF-R
(p75 and 55)
Fas/APO-1 (CD95)
LTβR
NGF-R
CD40
CD30
CD27
4-1 BB
OX40
TRAMP(DR3)
TRAILR (DR4)
TRAILR (DR5)
DCR
1
, DCR
2
NH
2
COOH
G-CSF-R
gp130
IL-12R
KH97
AIC2A
AIC2B
(βchain :
IL-3
GM-CSF
IL-5)
TPO
WSXWS
(CLASSI) (CLASSII) (CLASSIII) (CLASSIV)
4 CYSTEINES
BOX 1
IL-6-R
IL-11-R
CNTF-R
IL-2-R β
IL-2-R γ
IL-4-R
IL-3-R
α
IL-5-R
α
IL-7-R
IL-9-R
IL-13-R
IL-15-R
IL-21-R
IL-23-R
IL-27-R
GM-CFR-R
Epo-R
Prolactin-R
Growth hormone-R
HematopoietinR family
LIF-R IFNAR1
IFNAR2 IFN-γ R1 IFN-γ R2
IL-10-R
IL-19-R
IL-20-R
IL-22-R
IL-24-R
IL-26-R
IL-28-R
IL-29-R
Tissue factor
IL-1-R I
IL-1-R II
IL-1-R Acp
IL-18-R
T1/ST2
IL-1F (5-10)
TLRs
(1-10) CCC-Rs CC-Rs
C-R
CX3C-r
IL-17-R
IL-17B-R
IL-17C-R
IL-17D-R
IL-17E-R
IL-17F-R
IL-25-R
Ser/Thr
kinase
TGF-β 1,β2,β3-R
Activin-R
BMPs
IL-2-R
α
IL-15-R
α
IFN-Rs family TNF-Rsfamily TIR ffamily IL-17 family
Ig-likefamily
(growthfactor
Rsfamily)
Chemokine
receptors
family TGFβ-R family
Others
cytokine
receptors
Recepteursdes cytokines
Les récepteurs des cytokines
I-Introduction
Les cytokines sont des médiateurs qui permettent la communication cellulaire.
Lors de la découverte des cytokines différents problèmes sont apparus :
-la classification : On ne pouvait classer les cytokines en fonction de leur structure I. C’est la
connaissance des récepteurs aux cytokines qui a permis cette classification.
-la redondance : Différentes molécules agissants sur différents récepteurs peuvent avoir la
même activité biologique. C’est la connaissance des récepteurs aux cytokines qui a permis
d’expliquer cette redondance.
-la pléiotropie : Le récepteur est exprimé sur un grand nombre de cellules donc différents
signaux vont être envoyés et donc on aura différentes activités biologiques. Malgré cette
pléiotropie on a une spécificité d’action en fonction de la nature de la cellule cible. Une
cytokine peut être ainsi inhibitrice sur une cellule et activatrice sur une autre. C’est la
connaissance des récepteurs aux cytokines qui a permis d’expliquer cette pléiotropie et cette
spécificité.
-la régulation : On observe un puissant phénomène de feed back négatif qui consiste en une
inhibition de l’activité des récepteurs après liaison avec la cytokine. C’est la connaissance des
récepteurs aux cytokines qui a permis d’expliquer cette régulation.
II-Classification des cytokines
1)Récepteurs de classe I
a)Structure du récepteur de classe I

« Recepteur soluble-like »
P
40
EBI3
CLF-1
CNTF Rs
«Cytokine-like »
P
35
(IL-12)
P
19
(IL-23)
P
28
(IL-27)
P
35
(EBI3/P
35
)
CLC( CLC/CLF)
CLC(CLC/CNTF Rs)
1ere propriété :une seule jonction transmembranaire
2eme propriété :au niveau extracellulaire :-en NH2 terminal domaine, très conservé, avec 4
cystéines .
-proche de la jonction transmembranaire un motif
WSXWS (tryptophane, serine, aa quelconque, tryptophane, serine)
3eme propriété :au niveau intracellulaire :-aucune activité tyrosine kinase. Or le premier
évènement après fixation du ligand sur son récepteur est la phosphorylation de résidu tyrosine
de substrats intracellulaire. Cette phosphorylation est indispensable à l’induction d’une
activité biologique. Donc cette absence d’activité tyrosine kinase du récepteur est une
surprise ;
-motif BOX1 riche en proline. Il est indispensable à
l’induction du signal de conduction suite a la fixation du ligand sur son récepteur.
Remarque :On a quelque variante au sein de cette famille de classe I. Exemples :
-le récepteur a l’Il-3 a une duplication des domaines extracellulaires
-le récepteur au G-CSF :3 domaines de fibronéctine se fixe entre le motif WSXWS et la
jonction transmembranaire.
-le récepteur à l’Il-6 a dans sa partie NH2 terminale un domaine Ig like.
Exemples de récepteurs de classe I :récepteurs de l’Il2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,13, GH, EPO, PRL
b)Exemple de la sous famille de l’IL12
Domaine
intracellulaire
(13-577 aa)
motif WSXWS
Cysteines
Box 1 - box 2
(PXP)
Aucune
activité
tyrosine
kinase
Domaine
extracellulaire
(208-603 aa)
(100 aa)
(100 aa)
(24-27 aa)
NH
2
-terminal

Il existe des sous familles de cytokines décrites généralement non pas par la structure du
récepteur mais par celle de la cytokine. En effet, les cytokines sont généralement constituées
d’une chaine polypeptidique, mais ce n’est pas vrai pour toutes les cytokines. Certaines sont
composées de 2 chaines polypeptidiques. Ce sont donc des hétérodimères constitués de :
-une chaine avec une activité cytokine like.
-une chaine qui a les caractéristiques d’un récepteur soluble aux cytokines. Cette molécule
possède un motif WSXWS et 4 cystéines mais pas de domaine transmembranaire et
intracellulaire.
Propriétés :
Ces molécules a elles seules n’ont pas d’activité biologique. Il faut qu’elles s’associent pour
former la cytokine active.
Ces molécules doivent être associées pour sortir de la cellule.
Exemples :
L’association de P40 et de P35 donne Il-12 (rôle important dans la différenciation de TH1),
P40 et p19 donne Il-13 (rôle important dans l’autoimmunité).
2)Récepteurs de classe II
a)Structure du récepteur de classe II
1ere propriété :une seule jonction transmembranaire
2eme propriété :au niveau extracellulaire :-pas de motif WSXWS
-2 cystéines en NH2 terminal et 2 cystéines proches
de la jonction transmembranaire.
3eme propriété :au niveau intracellulaire :-aucune activité tyrosine kinase.
- motif BOX1 riche en prolines.
Remarque : On a quelques variantes au sein de cette famille de classe II. Le récepteur à
l’INFα/β a une duplication de sa partie extracellulaire comparé au récepteur à l’INFγ.
b)Sous familles
-INFα/β et l’INFγ
-famille de l’Il-10 :elle regroupe IL-19,20,22,24,26 et IL28a/b et IL29 qui sont en fait les
IFNsγ1,2,3.
c)Activités biologiques
Réponse antivirale : INFα/β et IL-28a/b et IL-29
Action sur la réponse immunitaire : l’INFγ
3)Récepteurs de classe III
Cette classe III comprend les récepteurs au TNF et les Death Receptors.
a)Structure du récepteur de classe III
1ere propriété :une seule jonction transmembranaire
2eme propriété :au niveau extracellulaire :Répétition de domaine riche en cysteines.

3eme propriété :au niveau intracellulaire :-aucune activité tyrosine kinase.
- pas de motif BOX1 riche en prolines.
Les Death Receptors (DR) possède en plus au niveau intracellulaire un Death Domaine (DD).
Ce domaine de mort permet des interactions avec d’autres protéines qui vont permettre
l’activation des caspases et donc l’induction de l’apoptose.
Exemple de DR : FAS , TNF1, DR3 et DR4, DR5 qui sont spécifique de TRAIL.
b)Récepteurs leurres
TRAIL se lie sur DR4 ou DR5 et va induire l’apoptose. Cependant TRAIL peut se lier à des
récepteurs leurres comme DcR1 et DcR2 situés au niveau de la membrane plasmique de la
cellule. DcR1 et DcR2 ont la même partie extracellulaire de liaison au ligand TRAIL, mais
DcR1 n’a pas de région intracellulaire et DcR2 a une petite région intracellulaire sans DD.
Ainsi le ligand se lie a ces récepteurs leurres et n’induit pas l’apoptose.
Ces molécules sont des moyens de défense d’une cellule contre l’apoptose induite. Elles
empêchent l’effet biologique de TRAIL.
4)Récepteurs de classe IV
Cette classe comprend la famille des récepteurs à l’Il-1 et les TOLL like receptors. C’est
donc la famille des Toll Interleukine-1 Receptor.
La famille des récepteurs à l’IL1 comprenne :RIL-1, RIL-18 et RIL-33(T1/ST2).
a)Structure du récepteur de classe IV
D
e
a
t
h
R
e
c
e
p
t
o
r
s
(
D
R
)
Death
domain
Fas
CD95
APO1
CD95L
FasL TNF
TNF R1
APO 3L
DR3
APO3
DcR1 DR4
or DR5 DcR2
TRAIL
APO2L
D
e
a
t
h
R
e
c
e
p
t
o
r
s
(
D
R
)
Death
domain
Fas
CD95
APO1
CD95L
FasL TNF
TNF R1
APO 3L
DR3
APO3
DcR1 DR4
or DR5 DcR2
TRAIL
APO2L
Human Toll
(unknown ligands)
R
1
R
2
R
3
R
4
R
5
IL-1R
I
IL-1R
II
IL-1Ra
cp
IL-1R
rp
IL-18R
T1/ST2
MyD88
+ IL-18RAcp + IL-1rp2
+ 6 new members: IL-1F (5-10)
+ TLR 6-13
IL-1 R Toll-like R
Human Toll
(unknown ligands)
R
1
R
2
R
3
R
4
R
5
IL-1R
I
IL-1R
II
IL-1Ra
cp
IL-1R
rp
IL-18R
T1/ST2
MyD88
+ IL-18RAcp + IL-1rp2
+ 6 new members: IL-1F (5-10)
+ TLR 6-13
IL-1 R Toll-like R

1ere propriété :une seule jonction transmembranaire
2eme propriété :au niveau extracellulaire :3 domaines Ig like répétitifs pour le récepteur à IL1.
;domaine riche en leucines pour les Toll like
receptors.
3eme propriété :au niveau intracellulaire. Elle est commune aux 2 sous famille ce qui a permis
leur unification.
Remarque : Chez la drosophile les chercheurs ont connu la molécule Toll like réceptor. On
observe une homologie entre les récepteurs Toll de la drosophile et les récepteurs à l’IL-1 des
mammifères au niveau intracellulaire.
b)Mécanisme d’action
Chez les récepteurs Toll de la drosophile et chez les récepteurs à l’IL-1 ont observe une
homologie dans le mécanisme d’action.
Pour le récepteur à l’IL-1 :Il n’a pas d’activité tyrosine kinase. Il va activer la kinase IRAK.
Celle-ci va phosphoryler IkB pour libérer NFkB. NFkB rentre dans le noyau et active la
transcription d’un certain nombre de gènes impliqués dans les réponses inflammatoire et
immune.
5)Famille des récepteurs à l’IL-17
On observe 6 molécules différentes d’IL-17 : IL-17a,b,c,d,e,f. On a en revanche que 4
récepteurs.
IL-17 permet la synthèse d’autres cytokines pro inflammatoires.
La cellule naïve vierge selon son microenvironnement se différencie en TH1, TH2 ou TH17.
En présence d’IL6 et de TGFβ, la cellule naïve vierge se differencie en TH17. Celle ci produit
de l’IL-17 en grande quantité.
Régulation de la différenciation en TH17 :
d Toll
Mammals
Drosophila
Pelle
Cactus
Dorsal
- Dorsoventral
polarity
- Anti-microbial
peptide production
IRAK
(IL-1 receptor
associated Kinase)
I-κ
κκ
κB
Rel/NF-κ
κκ
κB
IL-1 regulated gene
Immune and
Inflammatory responses
Toll-IL-1
Receptor
(TIR) Family
d Toll
Mammals
Drosophila
Pelle
Cactus
Dorsal
- Dorsoventral
polarity
- Anti-microbial
peptide production
IRAK
(IL-1 receptor
associated Kinase)
I-κ
κκ
κB
Rel/NF- κ
κκ
κB
IL-1 regulated gene
Immune and
Inflammatory responses
Toll-IL-1
Receptor
(TIR) Family