boehringer ingelheim - E
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Société pharmaceutique (BOEHRINGER INGELHEIM) 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Immukine 100 microgrammes/0,5 ml solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon (0,5 ml) contient 2 x 106 UI (0,1 mg) d’interféron gamma-1b humain recombinant produit sur une souche d'Escherichia coli. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable. Solution claire et incolore. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Immukine est indiqué pour réduire la fréquence des infections graves chez les patients atteints de granulomatose chronique (voir aussi rubrique 4.4.). Immukine est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graves chez les patients atteints d’ostéopétrose maligne sévère (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1). 4.2 Posologie et mode d’administration L'Immukine est réservé à l'administration sous-cutanée. La dose recommandée d'Immukine dans le traitement de la granulomatose chronique ou dans l’ostéopétrose maligne sévère est de 50 µg/m2 si la surface corporelle est supérieure à 0,5 m2 et de 1,5 µg/kg/dose lorsqu'elle est inférieure ou égale à 0,5 m2. Le volume réellement prélevé doit être contrôlé avant l'injection. Les administrations se feront par voie sous-cutanée, de préférence le soir, à raison de 3 injections par semaine (par exemple les lundis, mercredis, vendredis). Les sites préférentiels d'injection sont la région deltoïdienne (gauche et droite) et la face antérieure de la cuisse. L'Immukine peut être administré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou le patient lui-même après entraînement à la pratique de l'injection sous-cutanée. Bien que la dose optimale de l'Immukine ne soit pas encore connue, il n'est pas recommandé d'administrer des doses plus élevées. La sécurité et l'efficacité de l'Immukine à des doses supérieures ou inférieures à la posologie recommandée de 50 µg/m2 n'ont pas été établies. En cas de survenue de réactions sévères, la posologie doit être modifiée (diminution de 50%) ou le traitement interrompu jusqu'à disparition de la réaction indésirable. L'expérience chez les enfants est limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active (interféron gamma-1b) ou hypersensibilité connue à des interférons apparentés ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi L’utilisation d'Immukine ne doit pas exclure la nécessité d’une couverture antibiotique complémentaire qui peut s’avérer nécessaire dans la prise en charge de la granulomatose chronique. Dans les essais cliniques pivots d’efficacité la grande majorité des patients ont reçu une médication antibiotique prophylactique (voir rubrique 5.1.). Les patients avec une maladie cardiaque pré-existante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses très élevées (250 µg/m2/jour ou plus), comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces, bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’ait été démontré. La prudence est de rigueur lors du traitement de patients connus comme souffrant de crises comitiales et/ou d’une atteinte du système nerveux central. Patients souffrant d'une atteinte hépatique grave ou d'une insuffisance rénale sévère, doivent être traités avec précautions, en raison de l'éventualité d'une accumulation d'interféron gamma-1b. Des augmentations des ASAT et/ou ALAT (jusqu’à un facteur de 25) ont été observées au cours du traitement par Immukine. L’incidence a été plus élevée chez les patients âgés de moins d’un an par rapport aux enfants plus âgés, 6 sur 10 ayant présenté des augmentations des concentrations enzymatiques. Dans un cas, cet évènement est survenu dès le 7ème jour suivant le début du traitement. Le traitement par Immukine a été interrompu chez ces 6 patients, puis réinitié à une posologie inférieure chez 4 d’entre eux. Les valeurs des transaminases hépatiques sont retournées aux valeurs initiales chez tous les patients, et une nouvelle augmentation n’a été observée à la reprise du traitement que chez un seul patient. Des précautions doivent être observées plus particulièrement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une neutropénie et une thrombocytopénie réversibles, pouvant être sévères et reliées à la dose, ont été observées au cours du traitement par Immukine. Des précautions doivent être observées lors de l’administration d’Immukine à des patients présentant une dépression médullaire. L'administration concomitante d'interféron gamma-1b et d'autres préparations de protéines sériques hétérologues ou de préparations à visée immunologique (vaccins par exemple) est à proscrire, à cause du risque d'accentuation inattendue de la réponse immunitaire (voir rubrique 4.5). Avant l'instauration du traitement par Immukine et à intervalles appropriés au cours de celui-ci, il y aura lieu de prescrire, outre les tests habituellement requis chez les patients atteints de granulomatose chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère, les examens suivants: tests hématologiques, y compris numération complète de la formule sanguine, numération plaquettaire ; chimie sanguine, y compris tests fonctionnels hépatiques et rénaux ; analyse d'urine. L'interféron gamma-1b est une protéine exogène, qui peut entraîner l'apparition d'anticorps au cours du traitement. L'expérience acquise à ce jour n'a révélé aucun risque significatif d'induction d'anticorps anti-interféron gamma-1b neutralisants suite à l'administration d'Immukine à la dose recommandée chez des patients atteints de granulomatose chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère. Le bouchon du flacon en verre d’Immukine contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques. Sur la base des informations disponibles, il ne peut être exclu que la présence de taux élevés d’interféron gamma-1b affaiblisse la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 4.6). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. Chez les patients atteints de granulomatose chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère, l'Immukine ne diminue pas l'efficacité des antibiotiques ou des glucocorticoïdes. Les interactions médicamenteuses observées avec l'Immukine sont similaires à celles enregistrées avec d'autres interférons chez l'animal de laboratoire. Il est théoriquement possible que les médicaments hépatotoxiques et/ou néphrotoxiques agissent sur la clairance de l’Immukine. De même, en cas d'administration chronique concomitante, l'effet des médicaments anti-inflammatoires (en particulier des AINS), de la théophylline, des agents immunosuppresseurs ou cytostatiques sur l'activité cellulaire aiguë de l'Immukine et sur ses effets thérapeutiques dans la granulomatose chronique ou dans l’ostéopétrose maligne sévère n'est pas connu. L’administration concomitante d’une solution de protéines sériques hétérologues ou d’une préparation à visée immunologique (vaccin par exemple) pourrait majorer l’immunogénicité d’Immukine (voir rubrique 4.4). Administré simultanément, l'Immukine est susceptible de prolonger la demi-vie des médicaments métabolisés par le système du cytochrome P-450. L'utilisation concomitante de médicaments dotés d'effets neurotoxiques (y compris d’effets sur le système nerveux central), hématotoxiques, myelosuppresseurs ou cardiotoxiques peut accroître la toxicité des interférons sur ces systèmes organiques. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation de l’interféron gamma-1b chez la femme enceinte. Des taux élevés d’interféron gamma endogène ont été trouvées chez des femmes ayant présenté des avortements spontanés répétés durant le premier trimestre de la grossesse, en comparaison avec des femmes ayant eu une grossesse normale. Il n’a pas été mis en évidence d’effet clinique pertinent pour Immukine. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Immukine ne peut pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’indication vitale. Allaitement Le passage de l’interféron gamma-1b dans le lait maternel n’est pas connu. Du fait de l’absence de données sur les effets sur le nouveau-né, l’allaitement n’est pas recommandé. Fertilité Compte tenu des données disponibles, on ne peut exclure que la présence de taux plus élevés d'interféron gamma-1b puisse altérer la fertilité masculine et féminine. Les études chez l'animal ont montré un impact sur la fertilité des mâles à des doses considérées comme n'étant pas pertinentes pour l'utilisation chez l'homme (voir rubrique 5.3). L'effet à long terme sur la fertilité n'est pas connu non plus chez les patients plus jeunes. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets d'Immukine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être prévenus qu'ils peuvent présenter des effets indésirables, notamment fatigue, convulsion, état confusionnel, désorientation ou hallucination au cours du traitement. La prudence est donc recommandée lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine. Si des patients développaient certains de ces événements, ils devraient éviter toute tâche potentiellement dangereuse telle que la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine. 4.8 Effets indésirables a) Description générale La toxicité clinique et biologique de l'administration de doses répétées d'Immukine est liée à la dose et à la fréquence des injections. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des symptômes pseudo-grippaux caractérisés par de la fièvre, des céphalées, des frissons, des myalgies, ou de la fatigue. b) Tableau des réactions indésirables Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante: Très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à < 1/10); peu fréquent (> 1/1.000 à < 1/100); rare (> 1/10.000 à < 1/1.000); très rare (< 1/10.000); inconnu (ne peut pas être évalué à partir des données disponibles). Pour chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquence indéterminée: Neutropénies#, thrombocytopénies# Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence indéterminée: Hyponatrémie*, hypoglycémie*, hypertriglycéridémie* Affections psychiatriques Fréquent: Dépression Fréquence indéterminée: Etat confusionnel*, désorientation*, hallucination* Affections du système nerveux Fréquence indéterminée: Convulsion*, démarche parkinsonienne *, tremblement de repos parkinsonien*, trouble de la marche* Affections cardiaques Fréquence indéterminée: Insuffisance cardiaque*, infarctus du myocarde*, tachyarythmie*, bloc auriculo-ventriculaire* Affections vasculaires Fréquence indéterminée: Accident ischémique transitoire*, thrombose veineuse profonde*, embolie pulmonaire*, hypotension artérielle*, syncope* Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence indéterminée: Pneumopathie interstitielle*, bronchospasme*, tachypnée* Affections gastro-intestinales Très fréquent: Nausées, vomissements, diarrhée Fréquent: Douleur abdominale Fréquence indéterminée: Pancréatite (y compris à issue fatale)*, hémorragie gastro-intestinale* Affections hépato-biliaires Très fréquent: Augmentation des enzymes hépatiques+ Fréquence indéterminée: Insuffisance hépatique* Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent: Éruption cutanée Fréquence indéterminée: Dermatomyosite (aggravation)* Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent: Myalgie, arthralgie, douleurs lombaires Fréquence indéterminée: Lupus érythémateux disséminé* Affections du rein et des voies urinaires Fréquence indéterminée: Insuffisance rénale (réversible)*, protéinurie# Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent: Fièvre, céphalées, frissons, fatigue, douleur au site d'injection Fréquence indéterminée: Gêne thoracique* Investigations Fréquence indéterminée: Présence d'auto-anticorps* # Ne peut être estimée sur la base des données disponibles + Fréquence plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe actif * Effets indésirables observés lors d'essais cliniques dans des indications autres que celles enregistrées, granulomatose septique chronique et ostéopétrose. Dans ces essais, l’interferon gamma-1b est utilisé habituellement à des doses plus élevées que celles recommandées dans les indications enregistrées (voir rubrique 4.9). Comme ces événements n’ont pas été observés au cours d’essais cliniques chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose mais dans des essais chez des patients dans d’autres indications et avec des états de santé divers, il n’est pas possible d’attribuer des fréquences à ces effets indésirables. c) Informations concernant les effets indésirables graves et/ou fréquents La sévérité des symptômes pseudo-grippaux peut s'atténuer avec la poursuite du traitement. La sévérité de certains d'entre eux peut être réduite par l'administration au coucher, ainsi que par le recours au paracétamol. Vomissements, nausées, arthralgie et sensibilité au site d'injection ont été rapportés chez certains patients. Des éruptions cutanées transitoires telles que dermatite, rash maculo-papuleux et éruptions pustulo-vésiculaires, ainsi qu’un érythème au site d'injection ont été rapportés chez certains patients après l'injection, mais ils n'ont que rarement nécessité l'interruption du traitement. Une production d'auto-anticorps, ainsi que le lupus érythémateux systémique, ont été rapportés dans la littérature. Les effets indésirables de type "confusion" ont aussi été rapportés dans la littérature. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (website: www.fagg.be; e-mail: [email protected]). 4.9 Surdosage L'Immukine a été administré à des doses élevées (> 100 µg/m2) par voie intraveineuse ou intramusculaire à des patients atteints de pathologies malignes avancées. Des réactions indésirables sur le système nerveux central, y compris une diminution des facultés mentales, des troubles de la marche ou des sensations vertigineuses, ont été enregistrées, en particulier chez des sujets cancéreux recevant des doses quotidiennes supérieures à 100 µg/m2/jour. Ces troubles se sont normalisés en quelques jours après une réduction de la dose administrée ou une interruption du traitement. Des troubles hématologiques, incluant une neutropénie réversible et une thrombocytopénie, ainsi qu’une élévation des enzymes hépatiques et des triglycérides, ont également été observés. Les patients avec une maladie cardiaque pré-existante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses très élevées (250 µg/m2/jour ou plus), comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces, bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’ait été démontré. D'autres effets indésirables pouvant apparaître comme une conséquence d'un surdosage ont été observés lors des essais cliniques dans des indications différentes que celles enregistrées; ceux-ci sont décrits ci-dessus à la rubrique 4.8. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs. Code ATC: L03A B03 Les interférons forment une famille de protéines apparentées sur le plan fonctionnel et synthétisées par les cellules eucaryotes en réponse à l'action de virus et de différents stimuli naturels et artificiels. Le mécanisme d'action exact de l'interféron gamma-1b dans la granulomatose chronique reste inconnu à l'heure actuelle. Les observations relatives à la production d'anion superoxyde sont sans équivoque. Toutefois, il est présumé que l'interféron gamma-1b augmente la cytotoxicité des macrophages en stimulant la respiration cellulaire par la formation de métabolites oxygénés toxiques, capables d'intervenir en tant que médiateurs dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. Il augmente l'expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages, ainsi que l'expression des récepteurs Fc, ce qui résulte en un accroissement de la cytotoxicité de médiation cellulaire dépendante des anticorps. Lors d'une étude clinique contrôlée par placebo chez 128 patients atteints de granulomatose chronique, l'Immukine a réduit la fréquence des infections graves au cours des 12 mois de suivi, de 77% dans le groupe traité par Immukine, contre 30% dans le groupe placebo (p = 0,0006). La grande majorité de ces patients était également sous antibiothérapie prophylactique. Les données sur la sécurité et l’efficacité d’Immukine chez 37 patients souffrant de ganulomatose chronique âgés de moins de 3 ans ont été regroupées à partir de 4 études non contrôlées postérieures à la mise sur le marché et de 2 études de pharmacovigilance. Le taux des infections graves par patient-année dans ce groupe non contrôlé a été similaire au taux observé dans les groupes de traitement par Immukine ayant participé aux essais contrôlés. Dans l’ostéopétrose maligne sévère (maladie héréditaire caractérisée par un défaut des ostéoclastes conduisant à une croissance excessive de l’os et à un déficit du métabolisme oxydatif phagocytaire), une augmentation, liée au traitement, de la production de superoxyde par les phagocytes a été observée in situ. Au cours d’une étude randomisée contrôlée chez 16 patients atteints d’ostéopétrose maligne sévère, il a été montré qu’Immukine, utilisé en association avec le calcitriol, réduit la fréquence des infections graves, par comparaison au calcitriol seul. Au cours d’une autre analyse, combinant les données de deux études cliniques, 19 des 24 patients traités par Immukine, en association ou non avec le calcitriol pendant au moins 6 mois, ont présenté une diminution du volume osseux trabéculaire, par comparaison à l’état basal. La pertinence clinique de cette diminution observée chez les patients traités par Immukine versus un groupe témoin n’a pas pu être établie. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Après l’administration sous-cutanée (SC) d’une dose unique de 0,05 mg/m² d’Immukine chez des sujets masculins sains, une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de 631 pg/ml (CV = 33,82 %) d’interféron gamma-1b a été mesurée après une durée moyenne (tmax) de 8 heures (CV = 23,99 %). L’aire sous la courbe moyenne (ASC0-∞) était de 8,3 ng h/ml. Chez les patients atteints d’un cancer, une exposition comparable (dose normalisée) a été observée et l’ASC a augmenté proportionnellement à la dose sur l’intervalle de dose compris entre 0,1 et 0,5 mg/m2. Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes environ 4 heures après une administration intramusculaire (IM). La fraction apparente du médicament absorbé après une injection IM ou SC a été supérieure à 89 %. Une proportionnalité à la dose a été démontrée après une administration IV et IM pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 2,5 mg/m² et après une administration SC pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 0,5 mg/m². Distribution Le volume de distribution à l’état d’équilibre après une administration IV en bolus ou SC a été compris entre 10,9 et 47,93 l. Chez des sujets masculins sains, aucune accumulation de l’interféron gamma-1b n’a été observée après 12 injections quotidiennes consécutives de 0,1 mg/m². La valeur moyenne du temps moyen de résidence (MRT) après une administration SC comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 10,95 h (ET ± 2,40 h). Métabolisme et élimination Le métabolisme des interférons clonés suit le traitement naturel des protéines. L’interféron gamma 1b n’a pas été détecté dans l’urine de sujets masculins sains après l’administration de 0,1 mg/m² par les voies IV, IM ou SC. Des études de perfusion hépatique et rénale in vitro ont démontré que le foie et les reins étaient en mesure d’éliminer l’interféron gamma-1b du perfusat. Des études précliniques menées chez des animaux néphrectomisés ont démontré une réduction de la clairance de l’interféron gamma-1b du sang ; cependant, une néphrectomie antérieure n’empêche pas l’élimination. La valeur moyenne de la clairance apparente après l’administration SC d’une dose unique comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 2,87 l/mn (ET ± 1,48). 5.3 Données de sécurité préclinique Malgré des difficultés d'interprétation, dues aux restrictions d’espèces, les données non-cliniques basées sur des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité après administration de doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogénique, de toxicité sur la reproduction, de tolérance locale et de sensibilisation cutanée, ne montrent pas de risque pour l'homme. Une incidence accrue des avortements a été observée chez des animaux femelles de l’ordre des primates en gestation, qui avaient reçu le médicament à des doses de loin supérieures à celles recommandées chez l'homme. L'interféron gamma a entraîné une augmentation de l'apoptose des cellules de l'utérus et du placenta chez les rats femelles et du cytotrophoblaste humain. Une tératogénicité a été observée chez les souris à des doses inférieures à la dose humaine. Aucune tératogénicité n'a été observée chez les rats et les primates femelles ayant reçu jusqu'à 100 fois la dose humaine. L'administration de doses très fortes d'interféron gamma à de jeunes souris mâles a entraîné une réduction du poids des épididymes et des testicules, une réduction du nombre de spermatozoïdes, des anomalies des spermatozoïdes et une réduction des performances d'accouplement et de la fertilité. Ces effets sont considérés comme non pertinents pour l'usage humain aux doses indiquées. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients D-Mannitol Succinate disodique hexahydraté Acide succinique Polysorbate 20 Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne peut pas être mélangé avec d’autres médicaments. 6.3 Durée de conservation 3 ans Immukine est à usage unique. La préparation ne contient aucun conservateur. Une fois ouvert, le contenu du flacon doit être utilisé immédiatement. Tout reste non utilisé doit être jeté. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Ne pas utiliser Immukine après la date de péremption mentionnée sur l'emballage après la mention "EXP". La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Flacons de verre de 3 ml (verre borosilicaté de type I), fermés par des bouchons gris en caoutchouc butylé, sertis par une capsule en aluminium/polypropylène de type flip-off. Présentations: Boîte de 1, 3, 5, 6 et 12 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Ne pas agiter vigoureusement les flacons. Avant l’administration, effectuer une inspection visuelle des produits à usage parentéral, à la recherche de particules ou d’un changement de couleur de la solution. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Avenue Ariane 16 1200 Bruxelles 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE160614 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION A. Date de première autorisation: 11.02.1993 B. Date du dernier renouvellement: 17.07.2009 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 07/2013 Date d’approbation: 08/2013 Classification ATC5 Classe Description L03AB03 CYTOSTATIQUES, AGENTS IMMUNOMODULATEURS IMMUNOSTIMULANTS IMMUNOSTIMULANTS INTERFERONS INTERFERON GAMMA Prix Nom IMMUKINE Conditionnement 6 VIAL 0,5ML CNK Prix Rb Type Cat. Presc. 1008-051 € 536,78 Af Original OR Oui
