Analgésie Intrathécale en Cancérologie Pour qui ? Comment ? Par qui ? 27/05/2013 POUR QUI ? 27/05/2013 Epidémiologie • 365 000 nouveaux cas de cancer /an en France (INCA ) • 150 000 décès /an • Fréquence des douleurs (1) • Globalement : 50% des patients présentent des douleurs • Diagnostic & stade initial : 30 % à 45% des patients • Stade avancé : > 75 % des patients • Intensité de la douleur (2) (3) • Moyenne ou forte : 40 à 50 % des patients • Très forte : 25 à 30 % des patients (1) JM Andrieu & P Colonna. Cancers : évaluation, traitement et surveillance. Ed ESTEM. 1997. (2) Krakowski I et al. Recommandations pour une bonne pratique dans la prise en charge de la douleur du cancer chez l’adulte et l’enfant. Bull Cancer, 1996 ; 83 (suppl. 1) : 9s-79s 27/05/2013 (3) Cancer-related pain: a pan-European survey ofprevalence, treatment, and patient attitudes H. Breivik1*, N. Cherny2, B. Collett3, F. de Conno4, M. Filbet5, A. J. Foubert6, Annals of Oncology 20: 1420–1433, 2009 Caractéristiques des douleurs cancéreuses • Intensité élevée – EPIC 2007 France • 100% déclarent qu’ils ont des douleurs modérées à sévères (évaluées de 5 à 10 sur EVA) • 2% considèrent leur douleur comme la pire douleur imaginable • • • • • Multiples localisations Evolutivité rapide Retentissement psycho - social Accès Paroxystiques « breakthrough pain » Souvent mixte 10 2% 9 6% 8 15% 29% 7 25% 6 5 18% 4 0% 3 0% 2 0% 1 0% 0 0% 0% – Nociceptives et Neuropathiques 27/05/2013 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% Principes du traitement de la douleur en cancérologie Echelle de l’OMS :1986 (1) Trois niveaux de douleurs Trois niveaux d’antalgie Objectifs Uniformiser les pratiques Développer l’utilisation des morphiniques Individualiser les traitements Problèmes Ancienneté de l’échelle Nouvelles techniques Survie prolongée 27/05/2013 (1)Traitement de la douleur cancéreuse.Geneva, World Health Organization; 1986. Efficacité de L’échelle de l’OMS • Consommation Morphine – + 300% en 20 ans • Prévalence – Larue :1995 (605 patients ) (1) • 57% des patients douloureux – 38% recevaient un palier III – van den Beuken : 2007 (méta analyse) (2) • >50% des patients douloureux • >30% douleur modérée à sévère – EPIC: 2007 (5084 patients )(3) – Global (n=5084) UK (n=617) 65% Switzerland (n=267) 75% Sweden (n=1051) 20% Romania (n=327) • 56% douleur modérée à sévère ENQUÈTE INCA 2010(1507 patients ) • 56% 61% Norway (n=302) 66% Italy (n=457) Prévalence 53 % 88% Israel (n=287) 71% Ireland (n=96) “pain control in cancer patients is still a major public health problem in France and gains are minimal in comparison with cancer prevention and curative treatments.” L.Brasseur BMJ 2010 52% France (n=642) 62% Finland (n=383) 52% Denmark (n=373) 54% Czech Republic (n=282) (1)Larue F, and al . Multicentre study of cancer pain and its treatment in France BMJ. 1995 Apr 22;310(6986):1034-7 27/05/2013 (2)M. H. J. van den Beuken-van Everdingen and alPrevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years Annals of Oncology 18: 1437–1449, 2007 (3)H. Breivik1*, and al Cancer-related pain: a pan-European survey ofprevalence, treatment, and patient attitudesAnnals of Oncology 20: 1420–1433, 2009 71% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Pourquoi cette absence d’amélioration ? • Douleur neuropathique – Traitement spécifique • Anti-epileptiques (gabapentine..) • antidépresseurs (amitriptyline..) • Survie prolongée des cancers – 89/97 :53% à 5 ans – 99/2006 : 66% à 5 ans • Accès douloureux paroxystiques • Prise en charge – Sous estimation du problème – Formation des soignants et des patients – Manque de consultations spécifiques • Douleurs réfractaires 27/05/2013 Douleurs réfractaires Niveau IV ? • Douleurs réfractaires – – – – • Persistantes malgré un TTT bien conduit Respect de l’échelle rotation des opioïdes Doses > 300mg/j E.M.O. Effets indésirables insupportables – Somnolence – Constipation – nausées…. • Prévalence – Meuser :2001(1) – 15 % de douleurs rebelles • Proposition d’un niveau 4 ? – Rafael Miguel 2000 (2) – Antalgie : techniques interventionnelles 27/05/2013 (1) Meuser T,, et al: Symptoms during cancer pain treatment following WHO-guidelines; a longitudinal follow-up study of symptom prevalence, severity and etiology. Pain , 2001, 93 247-257 (2) Rafael Miguel : Interventional treatment of cancer pain: The fourth step in the WHO analgesic ladder? Cancer Control 7,2 :149-156,2000 Techniques interventionnelles o Radiologie o Alcoolisations o Radiofréquence o Cimentoplasties o Radiothérapie o Métaboliques o Ciblées o Chirurgie o Stabilisation o Décompression o Neurochirurgie o Analgésie spinale (2%) (1) o Péridurales o Intrathécales 27/05/2013 (1) Epidural and Intrathecal Analgesia Is Effective in Treating Refractory Cancer Pain Allen W. Burton, Arun Rajagopal, Hemant N. Shah, MD,* Tito Mendoza, ,†Charles Cleeland,, Samuel J. Hassenbusch III,,‡ and James F. Arens, Pain Medecine 2005, 3 , 2004 239 -247 Indications • Douleur rebelle – Nociceptive – Neuropathique ou mixte – Doses élevées morphiniques >200mg/J (Equiv. Morph. Oral) • Effets indésirables graves – Somnolence – Nausées -vomissements • Localisations particulières – Pancréas – Localisations pelviennes • Utérus • Colo –Rectaux • Sarcomes abdomino –pelviens 27/05/2013 Sélection des patients • La douleur – – – – – Localisation de (s) douleurs Type - intensité Accès paroxystiques Niveau des traitements Effets secondaires • • • • Nausées – vomissements Somnolence constipation Espérance de vie – Choix du type de dispositif • Projet médical – Traitements en cours • • • Chimio radiothérapie Projet patient - famille – Retour à Domicile ? – Environnement 27/05/2013 Evaluation multidisciplinaire Arbre décisionnel Epidural and Intrathecal Analgesia Is Effective in Treating Refractory Cancer Pain Allen W. Burton, MD,* Arun Rajagopal, MD,* Hemant N. Shah, MD,* Tito Mendoza, PhD,† Charles Cleeland, PhD,† Samuel J. Hassenbusch III, MD, PhD,‡ and James F. Arens, MD* PAIN MEDICINE Volume 5 • Number 3 • 2004 27/05/2013 Pathologies Pathologie initiale 50 45 40 Frequency 35 30 25 20 15 10 5 0 27/05/2013 COMMENT ? 27/05/2013 Historique • Théorie – 1965 : Melzack et Wall • Théorie du Gate control – 1973 : Pert et Snider • • Récepteurs morphiniques Clinique – 1885 : Corning • Inject cocaïne intrathécale ou péridurale – 1898 August Bier • 6 Patients : cocaïne – 1976 : Yaksh et rudy • Premier essai animal – 1979 : Wang • • Premier essai clinique humain 8 patients / Cathéter externe – 1991 : validation FDA des pompes Synchromed II – 2002 : Smith : Essai multicentrique randomisé 27/05/2013 Bases Physiologiques Voies de la douleur o o o o Message nociceptif o Fibre Aδ et C Relais Spinal : o corne postérieure de la moelle o Interneurones : enképhalines Contrôle descendant o Gate Control (1) : modulation Modulation : o Physique (massage) o Émotionnelle (anxiété) o Mentale (focalisation) 27/05/2013 Modulation médullaire du signal nociceptif Pré synaptiques o Morphiniques : μ et δ o α2 adrénergique : clonidine o GABA a :Midazolam o GABA b : Baclofène o Canaux Ca++ : ziconotide Post synaptiques o α2 adrénergique :Clonidine o GABA a : Midazolam o Morphinique : μ et δ o NMDA : Kétamine o Canaux sodiques : Anest. Locaux 27/05/2013 27/05/2013 Intérêt de la voie périmédullaire • Diminution des doses antalgiques Doses equi analgésiques morphine • • • • • • Orale IV Péridurale Intrathécale 300mg 100mg 10 mg 1mg Amélioration de la tolérance Puissance d’action Amélioration qualité de vie Amélioration de la survie Maintien à domicile Utilisation d’analgésiques spécifiques non morphiniques – Anesthésiques Locaux – Ziconotide – Clonidine 27/05/2013 Mécanismes d’action des traitements péri médullaires • Action directe sur les récepteurs médullaires – Structures à traverser • • • • • +/- duremère Archnoïde LCR Piemère Substance blanche • Action générale – Recapture par le système vasculaire – Drogues lipophiles ++ • Diffusion Rostro – caudale – Mouvements passifs – Niveau d’injection – hydrosolubilité ++ 27/05/2013 Distribution des morphiniques • Distribution limitée – Flacks et Bernards(1) – 5 Cochons – 14 Jours – Dosage médullaire 27/05/2013 Morphine Distribution in the Spinal Cord After Chronic Infusion in Pigs SH. Flack, C M. Anderson, C Bernards Anesthesia-Anlgesia , 2011,112, 2, 460-464 Facteurs de diffusion des traitements intrathécaux – Vitesse d’injection • Diffusion antérieure • Diffusion rostro caudale – Niveau d’injection • Diffusion sur 5- 6 cm – Type de produit Bupivacaine : 20µl/mn • Liposolubilité • Baricité • Poids moléculaire – Individuels • Sexe • Age • Position 27/05/2013 (1) Cerebrospinal Fluid and Spinal Cord Distribution of Baclofen and Bupivacaine during Slow Intrathecal Infusion in Pigs Christopher M. Bernards, M.D Anesthesiology : 105(1) : 169-178 july 2006 Bupivacaine : 1000µl/mn Méthodes • Voies – Péridurale – Intrathécale • Matériels – Pompes externes • Cathéters simples/tunellisés • Sites implantables – Pompes internes • Synchromed II 27/05/2013 Coût des Techniques • Cathéter +/- site intrathécal – Cout très faible – 200€ + hospitalisation • Pompes implantées – Evaluer • • • • Coût Matériel + intervention Diminution hospitalisations Coût des traitements oraux substitués Amélioration de la qualité de vie ? – Hassenbruch (1) : • Cout inférieur à partir de 3 mois en cancérologie (1) Clinical realities and economic considerations: economics of intrathecal therapy Hassenbusch, S. J.Paice, J. A.Patt, R. B.Bedder, M. D.Bell, G. K. 27/05/2013 J Pain Symptom Management 1997,14,3 Analgésie intrathécale • Moyens – Cathéter tunnélisé – Site – Pompes implantées • Technique – AL+/- NLA – AG : Pompes implantables • Avantages – Action plus diffuse – Doses plus faibles – Durée utilisation 27/05/2013 Inconvénients de la voie Intrathécale • Méthode invasive – Risques techniques – Risques infectieux • Diffusion limitée dans le LCR – Importance de la position du KT – Limites supérieures de la technique • Coût de la technique – Prix des pompes • Difficultés de mise en œuvre – Equipe formée – Etat du patient • Lourdeur du suivi – H24 – 7 jrs/7 27/05/2013 Evaluation Intrathécale Epidural and intrathécal treatment for cancer painDelhaya, Reynolds, waldman 27/05/2013 Best practice & research clinical anesthésiology 2002 : 16 (4) 651 665 Evaluation Pompe Intrathécale 100% • Etude Multicentrique : T.J Smith, – Randomisée : 202 patients – Dose équivalent morphine : 250 mg/J – Diminution douleur : • VAS : 7,8 avant IDDS • VAS : 3,19 après IDDS p<0,001 – Amélioration survie • Non Implantés : 101 Jrs • Implantés : 167 Jrs ns – Diminution des effets secondaires Rauck 2003 – Prospective 119 patients • • • • 80% IDDS No n-Implanted CM M Implanted Survival (%) • 60% IDDS Implanted 40% CM M N o n-Implanted 20% 0% 0 30 60 90 120 150 180 Time in Days CMM Implanted (n=30) IDDS Implanted (n=73) CMM Non-Implanted (n=69) IDDS Non-Implanted (n=28) Dose équivalent morphine 106 mg/j Diminution de la douleur à 1 mois 6.1 à 4.2 Diminution des effets secondaires Étude Rétrospective Steams – 43 patients – Cancer du pancréas Survie à partir de la date de diagnostic • Non implantés : : 10,8 mois • Implantés : 14,2 mois • (1) (2) (3) Randomized Clinical Trial of an Implantable Drug Delivery System Compared With Comprehensive Medical Management for Refractory Cancer Pain: Impact on Pain, Drug-Related Toxicity, and Survival Thomas J. Smith, Peter S. Staats, Timothy Deer, Lisa J. Stearns, Richard L. Rauck, Richard L. Boortz-Marx, Eric Buchser, Elena Catala`, David A. Bryce, Patrick J. Coyne, and George EAnnals of Oncology 16, 825-833, 2005 Long-Term Intrathecal Opioid Therapy With a Patient-Activated, Implanted Delivery System for the Treatment of Refractory Cancer Pain Richard L. Rauck,*,†,‡ David Cherry,‡ Michael F. Boyer,‡ Peter Kosek,‡ Joseph Dunn,‡and Kenneth Alo‡ The Journal of Pain, Vol 4, No 8 (October), 2003: pp 441-447 27/05/2013 L.J. Steams , Pancreatic cancer survivorship: Intrathecal drug delivery system for pain management Journal of clinical oncology , vol24, 18s, 14100, 2006 Mise en œuvre Préparation • Information – Patient – proches – 2 consultations hors urgence – Documentation • Imagerie • Diagnostique – – • Repérage – – • Espaces ponctionnables Distance Biologie • • • Lésions crane Coagulation Globules Blancs Arrêt des traitements – Chimiothérapie – Anticoagulants – Corticoïdes • Antibioprophylaxie 27/05/2013 Mise en place 27/05/2013 Mise en place 27/05/2013 Choix des traitements 27/05/2013 Prescription des traitements 27/05/2013 Sécurisation des préparations Prescription informatisée Préparation sous hotte à flux laminaire Transport conditionné 27/05/2013 Contre Indications Absolues – Hypertension intra crânienne • Absolue en intrathecal • Relative en péridural – Obstacle circulation du LCR • Envahissement • Fractures compressives Relatives – Aplasie • > 1000 GB – Epidurite – méningite carcinomateuse • Efficacité ? • Voie intrathécale – Infection • Traiter – Traitements anticoagulants • Relais des AVK • Thrombopénie : transfusion – Ascite • C.I. Pompe – Localisations • Thoraciques hauts et céphaliques – Abord chirurgical – Intraventriculaire 27/05/2013 Evolution Survie N Mean PIT 157 148,77 KT 74 46,45 1 0,9 0,8 pompe interne Probability 0,7 Pompe externe 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 50 100 Durée IT 27/05/2013 150 200 Intérêt du test ? Consensus 2011 (T .Deer) Although the panel supports the practice of trialing when deemed necessary by the implanting physician, it recommends reconsideration of mandatory IT trials particularly for patients near the end of life. Substantial evidence supports the use of IT therapy in providing significant pain relief for patients with cancer-related pain (108,109). As such, clinicians are urged to prevent delays in administering effective analgesia to patients with progressive cancer by foregoing an IT trial, provided they are otherwise reasonable candidates for an implantable drug delivery device. For many cancer patients with uncontrolled pain, few options exist aside from IT therapy to provide sufficient pain relief. The compassionate and appropriate approach in treating these individuals requires clinicians to act expeditiously in deciding to proceed with IT therapy. Efficacité prouvée du traitement Test non prédictif Eviter les délais de mise en œuvre chez des patients évolutifs non contrôlés 27/05/2013 Intérêt des pompes intrathécales • Autonomie – Retour à domicile – Remplissage moins fréquents ? • Asepsie – Risque infectieux moindre • Programmation – Modification des débits – Débits modulable /24 H • Fiabilité – Pannes exceptionnelles • Bolus – Adaptation des doses – Sécurisant pour le patient • Sécurité – Pas de manipulation possible – Mémoire des événements 27/05/2013 Inconvénients des pompes internes • Prix – 7000 € • remplissage – Formation des soignants – Réservoir limité ( 40cc) – Difficulté des déplacements en fin de vie • Limitation des doses – Pas de bupivacaïne 4mg/ml en France – Remplissage parfois fréquents 27/05/2013 Modalités d’Administration • Bolus simple – Réservé à la morphine – Risque infectieux élevé – Risque de surdosage • Continu – Efficace et évalué – Le plus utilisé • Continu + bolus – Une seule évaluation (1) • Soulagement en 30’ en moyenne • Satisfaction des patients • Pas de changements sur la douleur de fond (1) Patient-controlled Analgesia in Intrathecal Therapy for Chronic Pain: Safety and Effective Operation of the Model 8831 Personal Therapy Manager with a Pre-implanted SynchroMed Infusion System Jan Maeyaert, Eric Buchser, Jean-Pierre Van Buyten, Nikolai G. Rainov, Ralf Becker 27/05/2013 Neuromodulation, Volume 6, Number 3, 2003 133–141 Limites de la technique • Technique invasive – « Primum non nocere » • Maladie souvent rapidement évolutive – Voir les patients tôt – Adapter le dispositif à la survie prévisible • Limites – Localisations Thorax haut et cervico facial • Cathéter difficiles à monter en thoracique haut • Risque respiratoires – Obstacles médullaires • Péridurale seule alternative 27/05/2013 PAR QUI ? 27/05/2013 Mise en œuvre d’équipe Oncologue Généraliste/HAD Soins de Support 27/05/2013 Chirurgien /Anesthésiste Pharmacien Suivi des patients Initial • Cicatrisation – Revoir à 8 jours • Adaptation des doses – Toujours nécessaire – Intérêt des bolus • Retour à domicile – Gérer précocement – Formation des proches – Information des soignants 27/05/2013 Long terme • Astreinte H24 – Indispensable • Equipe formée – Gestion des incidents – Gestion des recharges • Médecins • Pharmacie • Infirmières • Fin de vie – Déplacements difficiles – Patient conscient ? – Coopération avec les S. Palliatifs A quel moment envisager une technique interventionnelle ? 27/05/2013 R.F.E. Il est recommandé de réaliser une analgésie intrathécale dans les douleurs chroniques cancéreuses réfractaires malgré un traitement antalgique bien conduit suivant les recommandations de l’OMS, et chez les patients ayant des effets indésirables graves aux traitements antalgiques. A l’exception des symptomatologies localisées, chez les patients ayant une espérance de vie courte, il ne faut probablement pas recommander de réaliser l’analgésie péridurale dans la douleur chronique cancéreuse réfractaire. Grade 1+ 27/05/2013 Techniques Interventionnelles Niveau IV ? • Techniques invasives – Réservées aux douleurs rebelles • « Primum non nocere » – Difficiles à mettre en œuvre • Equipes spécialisées • Consommatrices de ressources – Coût / Bénéfice • Temps hospitalisation • Matériel 27/05/2013 Palier 4 Douleurs réfractaires Techniques Interventionnelles Palier 3 Opioïdes forts Douleurs sévères Morphine- fentanyl- oxycodone Hydromorphone -methadone Palier 2 Opioïdes Faibles Douleurs modérées à sévères codéine Dextropropoxyphène tramadol Palier 1 Non opioïdes Douleurs légères à modérées Salicylés -AINS Paracétamol - nefopam Techniques Interventionnelles Niveau III ? • Intérêt du palier II ? – Peu de drogues • Tramadol et codéine • Arrêt du dextropropoxyphène – Palier I à III • 2 Publications (11-12) – Marinangeli (n=100) – Maltoni (N=54) • Amélioration significative de la douleur 27/05/2013 Palier 3 Douleurs réfractaires Techniques Interventionnelles Palier 2 Opioïdes forts Douleurs sévères Morphine- fentanyl- oxycodone Hydromorphone -methadone Palier 1 Non opioïdes Douleurs légères à modérées Salicylés -AINS Paracétamol - nefopam Techniques Interventionnelles Mise en œuvre Parallèle • Diminution des effets secondaires • Mobilisation • Maintien à domicile 27/05/2013 Techniques Interventionnelles • Pourquoi ? – Efficacité • Compressions • Stabilisations – Amélioration qualité de vie Palier 3 Opioïdes forts Douleurs sévères Morphine- fentanyl- oxycodone Hydromorphone -methadone Palier 2 Opioïdes Faibles Douleurs modérées à sévères codéine Dextropropoxyphène tramadol Palier 1 Non opioïdes Douleurs légères à modérées Salicylés -AINS Paracétamol - nefopam Avenir • Disponibilité de la technique – Disponibilité des mélanges • Dosages prospectifs – Remplissages au plus près du domicile • Medecins HAD • Nouvelles drogues – – – – Conotoxines TRPV1 Bupivacaïne Hydromorphone • Nouveaux dispositifs – Catheters Ascenda ! – Synchromed III 27/05/2013 Conclusion • Technique innovante en France – Définir les indications • Référentiel en cours – Organiser la prise en charge – Pharmacie adaptée • Problèmes non résolus – – – – Douleurs thoraciques céphaliques Accès à ces techniques pour tous les patients potentiels Drogues non disponibles Difficulté des essais cliniques 27/05/2013