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Traitement par GH
Prise en charge au moment de la période de transition
dans l’insuffisance somatotrope de l’enfant
Juliane Léger, Brigitte Delemer
Endocrinologie Diabétologie Pédiatrique
Hôpital Robert Debré. Paris.
Endocrinologie Adulte. CHU Reims
GHD dans l’enfance
Prise en charge pendant la période de transition
 Arrêt
de traitement hGH lors de la fin de la croissance
- garçon: AO > 15 ans ou VC ≤ 3 cm/an
- femme: AO >13 ans ou VC ≤ 3 cm/an
(critères FIT)
Ré-évaluation
de la sécrétion de GH
- tous les patients, sauf GHD acquis ou sévère congénital
- au moins 1 mois après l’arrêt du traitement
- IGFI et/ou test stimulation GH: ITT (ou arginine, glucagon)
- IRM cérébral: pas nécessaire de refaire l’examen
- traitement hGH si persistance GHD sévère
Insuffisance somatotrope chez l’enfant (2 tests pic GH < 10 ng/ml)
GHD « transitoire » avec sécrétion « GH normale »
lors de l’évaluation fin de croissance
• GHD isolé, idiopathique, le plus souvent partiel : 25 - 75% des cas
nombreuses études ces 10 dernières années
• GHD post irradiation 48% des cas
Gleeson HK et al. JCEM 2004; 89: 662
• Post hypophyse ectopique
- sécrétion de GH normale (pic GH > 10 ng/ml: 22% des cas)
- PHE le long de la tige pituitaire qui est bien visible et sans autres
anomalies hormonales (IGHD initialement)
J Léger et al. JCEM 2005
Insuffisance somatotrope
Intérêt du traitement par GH chez l'adulte
corriger les effets métaboliques liés
à l'insuffisance somatotrope sévère
• réduction tissu adipeux
• augmentation tissu musculaire
• augmentation force musculaire et capacités d'exercice
physique
• amélioration du profil lipidique, de la contractibilité cardiaque,
du contenu minéral osseux
• qualité de vie
Objectifs de l’étude
Etudier
après la fin de la croissance les
caractéristiques des patients avec insuffisance
somatotrope non acquis dans l’enfance
Physiopathologie
suivi à long terme chez l’adulte
PATIENTS et METHODES
Service d’Endocrinologie Pédiatrique (Robert Debré) 1988 – 2006:
• Patients GHD ayant atteint leur taille adulte (n = 98)
Critères d’inclusion:
• traitement par GH jusqu’à la taille adulte
• réévaluation de la fonction somatotrope en fin de croissance, après arrêt du traitement
n = 31
perdus de vue et/ou traitement arrêté avant la taille adulte
n=5
non réévalués en taille adulte
n = 62 participants
IRM normale
n =24
Hypoplasie AH
n = 14
PHE
n = 24
METHODES
Diagnostic
GHD
- biologie
- IRM cérébral
Ré-évaluation
- biologie
- IRM cérébral
Caractéristiques initiales des patients au diagnostic
Région hypothalamo-hypophysaire à l’IRM
Normale
Hypoplasie isolée de
l’antéhypophyse
Posthypophyse
ectopique
(n = 24)
(n = 14)
(n = 24)
15/9
7/7
17/7
Age chronologique (années)
9.8 ± 2.5
7.1 ± 3.6
6.6 ± 4.5*
Age osseux/AC
0.8 ± 0.1
0.7 ± 0.2
0.6 ± 0.2*
Taille (SDS)
-2.0 ± 0.6
-2.4 ± 0.8
-2.4 ± 1.1
Taille – Taille Cible (SDS)
-1.5 ± 1.0
-1.2 ± 1.6
-2.8 ± 1.0***
Vitesse de croissance (SDS)
-1.4 ± 1.4
-1.9 ± 1.6
-2.5 ± 1.5
BMI (SDS)
0.2 ± 1.6
0.5 ± 1.1
-0.2 ± 1.7
Pic de GH (µg/L)
6.6 ± 2.4
6.2 ± 3.1
3.4 ± 2.8**
IGF-I (SDS)
-2.9 ± 1.0
-3.5 ± 1.0
-3.8 ± 0.9
Sexe (garçons/filles)
*p = 0.01 ** p = 0.002 *** p = 0.0002
RESULTATS A LA REEVALUATION
Caractéristiques
cliniques
IRM
Biologie:
GH et IGF-I
RESULTATS A LA REEVALUATION
Caractéristiques cliniques
Patients ayant une
insuffisance
somatotrope
diagnostiquée dans
l’enfance
Témoins
(n = 62)
(n = 411)
39/23
170/241
Age (années)
16.8 ± 1.6
16.6 ± 1.8
Taille (SDS)
-0.2 ± 1.1*
0.8 ± 1.1
Taille – Taille cible (SDS)
0.1 ± 1.1*
0.7 ± 0.9
BMI (SDS)
0.7 ± 1.6
0.5 ± 1
Sexe (garçons/filles)
* p < 0.0001 patients versus témoins
Patients avec hypoplasie de l’antehypophyse au diagnostic
Normalisation de la hauteur hypophysaire
hypoplasie de l’antehypophyse
au diagnostic
2.3 yrs old
Hauteur hypophysaire normale
après la fin de croissance
15.5 yrs old
Pic de GH lors de la re-évaluation en fonction des
caractéristiques IRM initiale
IRM au diagnostic
Pic de GH ng/ml
Nb de patients
Normale
n = 24
<5
5 – 10
> 10
n=2
n=7
n = 15
Hypoplasie AH
n = 14
<5
5 – 10
> 10
n=4
n=0
n = 10
PHE
n = 24
<5
5 – 10
> 10
n = 14a
n = 4b
n=6
aMPHD
n = 12
bMPHD n = 1
Fonction somatotrope chez l’adulte jeune
avec GHD dans l’enfance et « normalisation GH »>10 ng/ml
après la fin de la croissance
50% des patients
n = 31 sur 62
Région
HH normale
Hypoplasie de AH
Post hypophyse ectopique
n= 15 sur 24 patients
n = 10 sur 14 patients
n = 6 sur 24 patients
Syndrome de post hypophyse ectopique
Evolution des concentrations sériques d’IGF-I (SDS)
IGF-I=374 ± 83 vs 446 ± 108 ng/m
*
IGF-I= -0.7 ± 1.0 vs 0.1 ± 1.0 SDS
*p = 0.003
Après ajustement sur
age, sexe et BMI
Augmentation d’IGF-I mais pas de normalisation
Corrélation entre les taux d’IGF-I (SDS)
et les pics de GH lors de la réévaluation à l’âge adulte
Ectopic neurhypophysis located at the median eminence
Ectopic neurhypophysis located along the stalk
Small anterior pitiotary gland at diagnosis
Normal hypothalamic pituitary area
Insuffisance somatotrope
chez l’enfant, pendant la période de transition et
chez l'adulte ?
JCEM 2007
Insuffisance somatotrope
chez l’enfant, pendant la période de transition et
chez l'adulte ?
Étude prospective sur 2 ans
13 patients avec PHE ayant pic>5ng/ml après fin de croissance
Di Iorgi et al. JCEM 2007
Deterioration of GH response and anterior
pituitary function in young adult with
CO-onset GHD and ectopic posterior pituitary
Additional anterior pituitary defect after 2-yr follow-up
n = 8 of the 13 patients
APH: Anterior pituitary hypoplasia; PS: pituitary stalk
EPP-ME: EPP at the level of median eminence
Importance of further reassessment of pituitary function in young adults
suggestive of partial GHD
Fonction somatotrope chez l’adulte jeune
avec GHD dans l’enfance et « normalisation GH » après la fin
de la croissance
Résumé
• IGF1 significativement plus basse que chez « contrôles »
• Reproductibilité de la sécrétion de GH pour les valeurs entre 5 et 20 ng/ml?
• Variabilité de la sécrétion de GH à la fin de la puberté?
• Re-évaluation à plus long terme
Quelquesoit le statut GH: suivi à long terme chez l’adulte
Modalités de la surveillance?
GHD dans l’enfance et GHD sévère après la fin de la
croissance chez l’adulte jeune
Résumé
•
•
•
•
Traitement par hGH
Objectif: IGF-I entre M et 2DS
Surveillance des autres fonctions ante hypophysaires
Education thérapeutique
suivi à long terme chez l’adulte
Modalités de la surveillance
Analyse de la prise en charge des sujets GHD traités
dans l’enfance et actuellement en taille adulte
Arrêt
Pas
de ré-évaluation GH: 28% des sujets (si ré-évaluation test insuline ou AITT 60%)
GHD
Si

Tt hGH avant fin de croissance: 35% des sujets
« transitoire »: 80% des sujets
GHD « persistant complet » (pic GH<5ng/ml), reprise de hGH: 36%
Surveillance
- Au moins une visite de suivi après arrêt Tt: 57% des sujets
- GHD persistant: Absence de suivi depuis plus de 2 ans: 45%
- GHD « transitoire »: pas de suivi, le plus souvent
Etude KIGS – France-2006
The challenges of implementing consensus recommandations
for GH therapy in GHD adolescents during the transition period
N
= 54 patients GHD dans l’enfance
H Gleeson et al. Manchester team,
ESPE 2008
- Tt GH pour tumeur cérébrale n = 33
- Tt GH pour affection hématologiques malignes n = 21
N
= 39 patients éligibles pour poursuivre Tt GH
Reprise du Tt GH
n = 18 patients (46%)
-Increase
risk of follow-up
-Adverse consequences in terms of morbidity and mortality as well as in social and
educational outcomes
-However, our current endocrine care is failing to educate and encourage
adolescents with GHD to restart GH therapy after the completion of growth
Comment optimiser la prise en charge des sujets GHD traités
dans l’enfance au moment et après la phase de transition
Conclusion
Optimisation
des outils d’évaluation de l’axe somatotrope
Optimisation nécessaire de la prise en charge
- pendant le traitement
- lors de l’arrêt du Tt
- surveillance à long terme
Objectif:
amélioration des pratiques
- Information des patients
- Protocoles de soins et suivis
- Etudes épidémiologiques
. histoire naturelle de la maladie
. qualité de vie
. tolérance à long terme
En Pratique
• Organisation de la transition dès la période pubertaire
(discussion patient, contacts médicaux adultes…)
• Base de données commune de tous les patients GHD
entre services Pédiatriques et Adultes
(Centres Référence Maladies Rares, CNIL, internet)
• « Staffs » communs Endocrinologie Pédiatrique-Adulte
(Ile de France)
• Collaboration avec les différents acteurs: médecins,
infirmiers, psychologues, assistante sociale, Associations
de Patients
• Information médicale à poursuivre
• Formation internes et CCA à cette prise en charge mixte