BIOLOGIE THÉMATIQUE HORMONALE À TAPER Le déficit en hormone de croissance chez l’enfant : formes cliniques et biologiques Nora Soumeya Fedala a, Ali El Mahdi Haddam b, Akila Zenati c, Farida Chentli a RÉSUMÉ L déficit Le défi i en GH est une étiologie é i l i rare de d retard d staturo-pondéral dé l (RSP) (13,27 %). Son diagnostic est tardif (8,48 ± 4,3 ans chez le garçon et 6,9 ± 3,8 ans chez la fille). Le retard statural est sévère (-4,7 ± 1,8 DS chez les garçons ; - 4,9 ± 2,3 DS chez la fille). Le bilan hormonal a confirmé le diagnostic positif par la non réponse aux tests de stimulation de la GH (tests au glucagon-propranolol et à l’insuline) et le dosage de l’IGF1 significativement abaissés. La recherche d’autres atteintes hypophysaires a révélé une insuffisance antéhypophysaire multiple dans 49 %. Retard staturo-pondéral – déficit en hormone de croissance – insuffisance antéhypophysaire – GH. 1. Introduction – Généralités Le retard statural est un motif fréquent de consultation [1, 2]. Ses étiologies sont nombreuses et leur fréquence respective diffère quelque peu selon que l’on soit en endocrinologie ou en pédiatrie. Bien que la pathologie endocrinienne ne soit en cause que dans un peu moins de 10 % des cas [3, 4], sa reconnaissance est primordiale car elle conduit à un traitement spécifique qui améliore le pronostic statural. Le déficit en hormone de croissance (GHD) est une cause rare de RSP [1, 4, 5]. Sa prévalence exacte est méconnue dans les pays émergents comme l’Algérie. En Europe et aux États-Unis, elle est diversement estimée et varie entre 1/4 000 et 1/10 000 [4, 6]. Cette variabilité s’explique par le polymorphisme clinique, les limites des tests de stimulation de l’hormone de croissance et les problèmes d’interpréta- Service d’endocrinologie Laboratoire central Centre hospitalo-universitaire Bab El Oued 02, bd Said Touati Bal El Oued 16000 Alger – Algérie b Service d’endocrinologie Hôpital Bologhine Bains Romains 16600 Alger – Algérie a c * Correspondance [email protected] SUMMARY Growth hormone deficiency (GHD) in child : clinical and biological aspects. Statural delayed is very frequent in paediatric and endocrinology consultation. Growth hormone deficiency (GHD) is rarely (13,27%). The diagnosis is delayed (8,48 ± 4,3 years for boys and 6,9 ± 3,8 years for girls). The statural deficiency is severly (-4,7 ± 1,8 SD for boys and -4,9 ± 2,3 SD for girls). No response to stimulated tests (glucagonpropranolol and insulinemia) and low IGF1 confirmed the GHD. Multiple hormonal deficiencies are associated in 49%. Statural delayed – growth hormone deficiency – pituitary insuffisency – GH. tion de la valeur seuil diagnostique, puisque ce n’est qu’en 1998, soit près d’un siècle après les premières descriptions du GHD que le consensus sur les valeurs référentielles a été établi [7]. Dans notre pays, de nombreux écueils entravent la démarche diagnostique et thérapeutique. Pourtant, l’absence de diagnostic précoce et de traitement adéquat ont des conséquences néfastes : la petite taille définitive, avec le retentissement psychologique qui en découle. De plus, il faut également souligner que les patients déficitaires en GH sont connus pour avoir une espérance de vie réduite à l’âge adulte en raison d’une augmentation de la fréquence des cardiopathies ischémiques [8, 9] et des risques accrus de fractures par ostéoporose [10, 11] autant des problèmes de santé publique qui appellent à un diagnostic aussi précoce que possible et à une prise en charge thérapeutique efficace afin de réduire les coûts directs et indirects liés aux conséquences du déficit en GH. Les objectifs de cette étude ont été d’évaluer la fréquence des GHD parmi les étiologies des RSP en consultation d’endocrinologie et d’en analyser les différents tableaux clinico-biologiques. 2. Population et méthodologie 2.1. Population article reçu le 29 octobre 2008, accepté le 17 février 2009. © 2009 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. 693 enfants (470 garçons, 223 filles) et adolescents impubères d’âge inférieur ou égale à 17 ans ont été adressés REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 // 63 en consultation d’endocrinologie entre 2001 et 2006 pour retard statural défini par une taille inférieure ou égale à – 2 DS par rapport à la moyenne des tailles sur les courbes de Sempé et Pedron [12]. Tous ces patients ont bénéficié d’un interrogatoire minutieux, d’un examen clinique le plus complet possible et d’un ensemble d’explorations paracliniques (radiographie du poignet et de la main gauche de face, formule numération sanguine, bilan rénal, glycémie à jeun, bilan hépatique, bilan lipidique, ionogramme sanguin, bilan phosphocalcique, vitesse de sédimentation, protides totaux, copro-parasitologie des selles, dosage des anticorps antiréticulines et anti-endomysium, biopsie jéjunale, thyroxine libre (FT4) et thyrostimuline (TSHus). Au terme de cette première exploration, nous avons pu ainsi dégager deux groupes de sujets ; ceux ayant des éléments en faveur d’une étiologie non endocrinienne ou endocrinienne autre que le déficit en GH et ceux ayant une insuffisance somatotrope probable. Ces derniers ont bénéficié d’un test au glucagon/ propranolol. Ce test a été systématiquement sensibilisé par les stéroïdes sexuels chez les enfants en âge péri-pubertaire (âge chronologique ≥ 08 ans) : 1 cp /j de valerate d’œstradiol (2 mg) pendant 3 jours avant la pratique du test chez les filles et 100 mg d’enanthate de testostérone en IM 3 jours avant le test chez les garçons. Deux groupes de sujets comparables pour l’âge et le sexe ont pu être sélectionnés : - le groupe G1 composé de 101 enfants (51 garçons et 50 filles) présentant un retard constitutionnel et/ou familial et servant de groupe témoin pour l’évaluation hormonale des patients de l’étude ; - le groupe GHD très suspect de déficit somatotrope constitué de 107 patients. Ces deux groupes G1 et GHD ont bénéficié d’un 2e test de stimulation pharmacologique de la GH : le test à l’insuline pour répondre aux critères diagnostiques de GHD. Ce test a aussi été sensibilisé par les stéroïdes sexuels chez les enfants en péri-puberté. Les deux tests utilisés par l’évaluation de la fonction somatotrope sont les seuls utilisés en Algérie. Ainsi, le groupe G1 a servi de groupe témoin en comparaison avec le groupe GHD pour l’évaluation hormonale de la fonction anté-hypophysaire. Le choix des RSP constitutionnels et/ou familiaux comme sujets témoins nous a paru judicieux étant donné que les tests pharmacologiques de stimulation de la GH ne sont pas, sur le plan éthique, envisageables chez l’enfant sain et que pour attester d’une fonction somatotrope normale, nous avons recours à ces testes dynamiques. Par ailleurs, comme il a été proposé d’étudier l’IGF1 chez les enfants GHD, il s’est avéré indispensable d’ajouter un deuxième groupe d’enfants témoins sains de taille normale pour comparer les dosages de l’IGF1 avec ceux du groupe GHD. Ce groupe appelé G2 est constitué de 266 enfants sains indemnes de toute affection pouvant retentir sur l’axe GH-IGF1. Ils ont été regroupés par tranche d’âge et selon leur stade pubertaire en se basant sur la classification de Tanner [13]. 2.2. Méthodologie Il s’agit d’une étude analytique, comparative prospective et longitudinale des 107 GHD dont le diagnostic a été établi sur 64 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 un faisceau d’arguments cliniques et paracliniques [7] : 1. les données anamnéstiques et cliniques caractéristiques d’insuffisance somatotrope ; 2. les bilans radiologiques (AO) ; 3. les bilans biologiques non hormonaux d’orientation hématologique, glycémique et lipidique notamment les différentes fractions du cholestérol. Ces derniers ont été refaits après substitution hormonale thyroïdienne et/ ou surrénalienne si ces déficits hormonaux existaient ; 4. le taux bas de l’IGF1 et la réponse négative aux deux tests pharmacologiques de stimulation de la GH précédemment cités. Une analyse minutieuse des données cliniques et paracliniques a été effectuée précisant : - le déroulement de la période néonatale, les circonstances du diagnostic, la sévérité du tableau clinique de déficit en appréciant le degré du retard staturo-pondéral et en calculant la vitesse de croissance annuelle. Celle-ci étant impossible à réaliser chez tous les patients, il a fallu tenir compte de la vitesse de croissance au cours du suivi avant la mise en route du traitement substitutif hormonal ; - les signes caractéristiques du déficit en GH tels le visage poupin, l’adiposité abdominale, la chevelure fine, l’acromicrie, le micropénis avec ou sans cryptorchidie et l’existence de malformations congénitales. D’autres atteintes hypophysaires ont été recherchées : les signes d’hypothyroïdie (bradycardie, constipation, asthénie…), les signes d’insuffisance cortico-surrénlienne (asthénie, hypotension artérielle…), les signes de déficit gonadiques telles la présence d’un micropénis, une cryptorchidie chez les garçons pré-pubères et l’absence de caractères sexuels secondaires évalués à partir de la classification de Tanner [13] chez les garçons dont l’âge osseux est supérieur à 14 ans et les filles dont l’âge osseux est supérieur à 12 ans. L’existence d’atteinte posthypophysaire par l’existence d’un syndrome polyuropolydipsique apprécié en fonction des chiffres des boissons et diurèses théoriques pour l’âge [14]. En plus de l’exploration de l’axe GH-IGF1, la groupe GHD a bénéficié d’une étude de : - la fonction corticotrope par les dosages statiques de cortisol sanguin et d’ACTH. La réserve corticotrope est étudiée grâce au test à l’hypoglycémie insulinique. L’atteinte corticotrope est attestée par un taux bas de cortisol plasmatique ou une réponse basse au test à l’insuline associée à une ACTH non élevée ; - la fonction thyroïdienne grâce aux dosages de la thyroxinémie (FT4) et de la TSHus. À défaut de TRH non disponible en Algérie, la réserve thyréotrope n’a pas été appréciée. Le déficit thyréotrope est attesté par un taux bas de FT4 corrélé à une TSHus non élevée ; - la fonction prolactinique par le dosage statique de la prolactine. La réserve prolactinique n’a pas été étudiée faute de TRH ; - l’atteinte gonadique est recherchée chez les patients ayant un âge osseux de type pubertaire grâce aux dosages bas des stéroïdes sexuels et de leurs gonadotrophines hypophysaires (FSH, LH). La réserve gonadotrope n’a pu être étudiée en raison de la non disponibilité du réactif LHRH en Algérie. Les résultats ont été comparés aux valeurs de référence de Roger [15] ; BIOLOGIE HORMONALE - l’atteinte post-hypophysaire est mise en évidence lorsqu’il existe un syndrome polyuro-polydipsique [14] associé à une densité urinaire inférieure à 1005. L’absence de son élévation lors du test de restriction hydrique et après administration d’analogue de l’hormone antidiurétique affirme le diabète insipide. Une fois le diagnostic de GHD établi, une hormonothérapie substitutive par la GHr a été indiquée à raison de 0,7 u/kg/semaine en sous cutané 7/7j. Ce traitement a été associé en cas de déficits hypophysaires multiples à de l’hydrocortisone = 5 à 10 mg/m2/j et/ou de la levothyroxine : 2,5 ng/kg/j par voie orale. filles (p < 0,02). Faute de carnets de santé, correctement tenus, les paramètres auxologiques à la naissance n’ont pas été documentés en totalité (2/3 pour le poids, 1/3 pour la taille). La taille moyenne et le poids moyen de patients GHD nés à terme sont normaux pour l’âge gestationnel sans différence significative (tableau II). Tableau I – Répartition de l’ensemble des RSP (n = 693) en fonction des étiologies observées au niveau d’une consultation d’endocrinologie. Étiologies 2.3. Étude statistique Les résultats ont été analysés sur ordinateur comportant un logiciel Epi Info version 6.4 après enregistrement des données. Les méthodes utilisées sont : - le calcul des moyennes arithmétiques (X ± SD). La comparaison entre deux moyennes est basée sur le test de student et l’écart réduit ; - le calcul des pourcentages arithmétiques (p %). La comparaison entre 2 pourcentages est basée sur le test du chi 2 et l’écart réduit. Le taux de significativité est p < 0,05. 2.4. Techniques et normes Les dosages hormonaux ont été réalisés par deux techniques radio-immunologiques (RIA) et immunoradiométriques (IRMA) sauf pour l’ACTH qui est dosée par chimiluminescence. 3. Résultats 3.1. Fréquence relative des GHD pour les autres étiologies en consultation d’endocrinologie Près de 3/4 des RSP (83,2 %) consultant en endocrinologie ne relèvent pas d’une étiologie endocrinienne. La moitié (54,54 %) d’entre eux sont des RSP constitutionnels et familiaux associés ou non à un retard pubertaire. 20 % des RSP sont liés aux affections viscérales dominées par la malabsorption digestive dans 3/4 des cas. La cause endocrinienne est présente dans 16,7 % des cas. Le déficit en GH est présent 8 fois sur 10 (13,27 %) dans une proportion relativement égale avec la pathologie digestive (tableau I). 3.2. Caractéristiques cliniques des patients GHD à la naissance dans les deux sexes Une prédominance masculine classique est notée (sex ratio G/F : 1,38). La majorité des patients (94,4 %) sont nés à terme. Seulement 5,6 % sont nés prématurément (VS 11,2 %, population algérienne DNS) Une dystocie néonatale n’a été retrouvée que dans 15,9 % des cas (vs 15,34 % population algérienne (DNS). Dans près de la moitié des cas, la dystocie est liée à un accouchement par le siège (n = 8/17 ; 47,1 %). La souffrance néonatale n’a été constatée que dans 13,1 % des cas (vs 7,8 % DNS) (tableau II). Les événements périnataux (dystocie, souffrance) sont retrouvés plus fréquemment chez les garçons que chez les Nombre % - R constitutionnel + R pubertaire - R familial + R pubertaire 194 22 157 5 28 3, 17 22, 65, 54 0,72 Affections digestives Affections hématologiques Affections neurologiques Affections osseuses Affections respiratoires Affections rénales Cardiopathie Hépatique 99 16 7 7 4 4 3 1 14,28 2,30 1,01 1,01 0,57 0,57 0,43 0,14 20,34 % Endocrines GHD Hypothyroïdie primaire Hypoparathyroïdie 92 22 02 13,27 3,17 0,28 16,73 % RCIU 21 3,03 Affections chromosomiques (syndrome de Turner + trisomie 18) 14 2,02 Affections métaboliques Diabète sucré Maladie de Wilson 12 1 1,73 0,14 Syndrome polymalformatif 8 1,15 Corticothérapie 1 0,14 Autres étiologies (mucoviscidose, mucopolysaccharidose….) 0 0 Malnutrition 1 0,14 Total 693 100 54 % 1,87 % Tableau II – Caractéristiques cliniques des patients GHD à la naissance dans les deux sexes. Garçons (n = 62 ) Filles (n = 45) 59 3 42 3 Dystocie néonatale Siège 14 (22,4) 7 (11,3) 3 (6,7) 1 (2,2) Souffrance néonatale 12 (19,3) 2 (4,4) 50,3 ± 2,1 (48 – 56) 49,7 ± 1,1 (48 – 52) Poids moyen à la naissance (extrêmes) 3,5 ± 0,7 (1,5 – 5) 3,2 ± 0,8 (2 – 5) Anomalies de la ligne médiane 30 (48,4) 10 (22,2) Micropénis Micropénis + cryptorchidie uni ou bilatérale 21 (33,3) 15 (24,2) Patients Âge gestationnel À terme Prématurité Taille moyenne à la naissance à terme et documentée (n = 30) X cm ± SD (extrêmes ) Ictère Hypoglycémie 2 2 3 (4,8) 1 (2,2) REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 // 65 Tableau III – Caractéristiques cliniques des GHD à la première consultation dans les deux sexes. Garçons (n = 62) Filles (n = 45) 8,5 ± 4,3 (0,16 – 18) 6,9 ± 3,8 (0,83 – 16,58) 4,9 ± 3,5 (18 J – 14 ans) 3,1 ± 2,7 (18 J – 12 ans) - 4,7 ± 1,8 (- 12,0) - 4,7 ± 1,6 (- 9,4 ; 0,8) - 4,9 ± 2,3 (- 11,9 – - 2,8) - 4,9 ± 2,3 (- 11,9 – 2,9) Taille cible parentale XDS ± SD (extrêmes) -3,7 ± 2,3 (- 10,5 ; - 0,9) -4,6 ± 2,6 (-13 – - 1,5) Poids moyen X DS ± SD (extrêmes) X SDS ± SD (extrêmes) - 2,6 ± 1,1 (- 5 – 0) - 2,8 ± 1,2 (- 4,8 – - 3,9) - 2,9 ± 0,8 (- 5 – - 0,5) - 2,9 ± 1,1 (- 5,9 – - 0,3) Morphotype Typique Atypique 55 (88,7) 7 (11,3) 40 (88,9) 5 (11,1) Âge moyen (X ans ± SD) (extrêmes) Délai moyen entre la constatation du RS et la 1re consultation X années ± SD (extrêmes) Taille moyenne X DS ± SD (extrêmes) X SDS ± SD (extrêmes) Tableau IV – Résultats paracliniques osseux et hématologiques des patients GHD au diagnostic dans les deux sexes. Âge osseux Garçons Filles Résultats Âge osseux moyen X années ± SD (extrêmes) 4 ± 2,8 (0,25 – 11) 3,4 ± 2,3 (0,5 – 8) 3,8 ± 2,6 (0,25 – 11) Retard de l’Âge osseux (AO / AC) X mois ± SD (extrêmes) 0,5 ± 0,2 (0,14 – 1,5) 0,5 ± 0,2 (0,13 – 0,9) 0,5 ± 0,2 (0,13 – 1,5) 23 28 15 10 4 3 1 21 10 4 9 2 2 - 44 (41,1) 38 (35,5) 19 (17,8) 19 (17,8) 6 (5,6) 5 (4,7) 1 (0,9) FNS Anémie - Microcytaire - Normochrome - Hypochrome - Normocytaire - Hypochrome - Normochrome Tableau V – Résultats métaboliques glucido-lipidiques des patients GHD au diagnostic dans les deux sexes, comparaison avec une référence occidentale [17]. Valeurs sériques Valeurs références occidentales P Glycémie Xg ± SD (extrêmes) 0,8 ± 0,1 (0,8 – 0,8) 0,7 – 1 DNS Triglycérides Xg ± SD (extrêmes) 0,8 ± 0,3 (0,7 – 0,9) 0,5 – 1,5 DNS Cholestérol total Xg ± SD (extrêmes) 1,7 ± 0,3 (1,6 – 1,7) 1,6 – 2,4 P < 0,05 HDL cholestérol Xg ± SD (extrêmes) 0,5 ± 0,2 (0,5 – 0,5) ≥ 0,5 M ≥ 0,6 F DNS LDL cholestérol Xg ± SD (extrêmes) 1,0 ± 0,3 (1,0 – 1,1) < 1,6 DNS Paramètres 3.3. Caractéristiques cliniques des GHD à la première consultation dans les deux sexes L’âge moyen au moment du diagnostic de patients GHD est tardif. Les garçons GHD consultent un peu plus tardivement par rapport aux filles ; cette différence est à la limite de la significativité (p = 0,059). Le délai moyen entre la constatation du retard statural et la première consulta± tion est de 4,17 ans 3,29 ans. Ce délai moyen est significativement plus important chez les garçons que chez les filles (p < 0,005) (tableau III). Le retard statural est sévère chez les patients GHD qu’il soit exprimé en déviations standards ou en score déviations standards et sans différence significative entre les deux sexes (DNS). Ce retard est aussi sévère lorsqu’il est analysé par rapport à la taille cible parentale comme pour la taille, il existe un retard pondéral important. Ce retard est cependant, moins sévère que le retard statural (p < 10-6). Un nanisme est noté dans plus de 2/3 des cas (78 %) sans différence significative entre les deux sexes (p = 0,84). Le morphotype est typique quel que soit le sexe et caractéristique du déficit en GH dans la majorité des cas (88,8 %) (tableau II). 3.4. Résultats paracliniques des patients GHD dans les deux sexes à la première consultation 3.4.1. Bilan non hormonaux Il existe un retard important de l’âge osseux chez tous les patients GHD sans différence significative entre les deux sexes (DNS) (tableau IV). Une anémie est retrouvée dans un peu moins de la moitié des cas (41,11 %) majoritairement microcytaires (86,36 %) (tableau IV). La glycémie moyenne est normale sans différence significative avec la valeur moyenne occidentale. Une glycémie normale basse < à 0,65 g/l a été retrouvée dans 11,2 % des cas. Les valeurs moyennes de la fraction HDL du cholestérol et des triglycérides sont aussi normales sans différence significative avec les valeurs normales théoriques. Seule la valeur moyenne du cholestérol total est significativement abaissée par rapport aux valeurs normales théoriques occidentales (tableau V). 3.4.2. Bilans hormonaux (tableau VI) 66 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 Le pic de GH moyen des patients GHD est bas aussi bien pour le test au glucagon/propranolol que pour le test à l’insuline avec une différence hautement significative entre les pics moyens des GHD et des témoins (p < 10-6). Dans le groupe G1, la réponse de la GH au test combiné glucagon/propranolol est plus ample et plus importante que lors du test simple à l’insuline. Avant 4 ans, il existe un chevauchement des résultats entre les IGF1 des enfants GHD (n = 5) et les IGF1 des enfants témoins G2 du même âge. Après 4 ans, les taux d’IGF1 sont significativement abaissés pour les différentes tranches d’âge des sujets GHD comparativement au groupe G2 et ce quelque soit le stade pubertaire (tableau VII). BIOLOGIE HORMONALE Par ailleurs, les valeurs d’IGF1 retrouvées dans le groupe témoin constitué d’enfants sains sont inférieurs significativement à celles des enfants sains occidentaux de taille normale à l’exception de la tranche d’âge 8-10 ans ou les valeurs de l’IGF1 ne sont pas différentes significativement (tableau VIII). Sur les 107 patients GHD, 62,61 % (n = 67) étaient en eucortisolisme ; 20,56 % (n = 22) avaient une insuffisance corticotrope de réserve et 16,82 % (n = 18) présentaient un hypocorticolisme basal malgré l’altération de l’axe corticotrope dans 2/3 des cas ; l’insuffisance corticotrope était asymptomatique dans la majorité des cas (90 %) chez les patients eucortisoliques. La valeur moyenne basale de l’ACTH est normale dans le groupe GHD et significativement abaissée par rapport à celle du groupe G1 (p < 0,008). En revanche, les valeurs moyennes du cortisol plasmatique basal du groupe GHD et du groupe G1 ne sont pas différentes sur le plan statistique, il en est de même pour Δ cortisol (tableau VI). Les valeurs moyennes de l’ACTH et du cortisol plasmatique de base sont normales sans différence significative avec celles du groupe témoin G1. En revanche, il existe une différence hautement significative entre le Δ cortisol des patients GHD et celui du groupe G1 (p < 0,008) (tableau VI). Les valeurs moyennes de l’ACTH plasmatique et du cortisol moyen basal des patients GHD ayant une insuffisance corticotrope patente sont significativement abaissées par rapport au groupe G1 (tableau VI). Un tiers des patients GHD (31,70 %) avaient une hypothyroïdie patente. Les autres patients (48,6 %) avaient une fonction thyroïdienne normale à l’état statique. 7 fois sur 10 les patients ayant une hypothyroïdie patente étaient pauci-symptomatique et de diagnostic systématique au moment de l’évaluation. Les valeurs moyennes de la TSHus du groupe GHD hypothyroïdiens et euthyroïdiens sont normales sans différence significative avec le groupe G1 (tableau VI). Il en est de même pour la FT4 moyenne des patients euthyroïdiens. En revanche, la FT4 moyenne des patients euthyroïdiens est franchement abaissée avec une différence hautement significativement par rapport au groupe G1 (p < 0,0004). Concernant l’axe lactotrope, la valeur moyenne de prolactine basale des patients GHD est normale, il faut remarquer cependant que le taux moyen de prolactine est statistiquement plus élevé que celui de G1 (tableau VI). Les valeurs moyennes des gonadotrophines hypophysaires et des stéroïdes sexuels (tableaux IX et X). Le regroupement des déficits hypophysaires au diagnostic révèle que le déficit en GH est isolé dans la moitié des cas n = 54/107 (50 %) et associé à d’autres déficits dans l’autre. Moitié n = 53/107 (49 %). Le déficit triple GH, TSH, ACTH est prédominant parmi les déficits hypophysaires combinés (37,73 %). Les déficits doubles GH + TSH et GH = ACTH sont en proportions égales sans différence significative. 4. Discussion Le GHD constitue un motif rare de consultation en endocrinologie. 107 patients colligés en 6 ans dont 15 diagnostiqués avant l’étude et perdus de vue. Concernant les Tableau VI – Résultats hormonaux, comparaison avec les témoins G1. Paramètres GHD (n = 107) G1 (n = 101) P GH moyenne après glucagon X mui/l ± SD (extrêmes) 2,8 ± 3,2 (0,1 – 14) 47,6 ± 22,9 (19,0 – 10,1) P < 10-6 GH moyenne après insuline X mui/l ± SD (extrêmes) 1,7 ± 2,3 (0,1 – 9,9) 32,1 ± 23,3 (16,4 – 192,5) P < 10-6 16,9 ± 7,9 (6,6 – 49,3) 21,3 ± 9,1 (10 – 60) P <0,008 19,7 ± 8,0 (10 – 46,7) 21,3 ± 9,1 (10 – 60) DNS 15,8 ± 6,0 (10 – 28,2) 21,3 ± 9,1 (10 – 60) P < 0,015 402,01 ± 172,9 (154 – 777,5) 377,6 ± 159,6 (119,7 – 684,2) DNS 256,1 ± 63,1 (155,1 – 364,9) 377,6± 159,6 (119,7 – 684,2) DNS 94,1 ± 47,7 (5,9 – 144,7) 377,6 ± 159,6 (119,7 – 684,2) P < 0,01 359,7 ± 266,7 (58,9 – 1886) 382,6 ± 190,8 (118,8 – 1251,8) DNS 140,1 ± 94,7 (155,1 – 364,9) 382,6 ± 190,8 (118,7 – 1251,8) P < 0,008 2,5 ± 1,4 (0,1 ± 5,9) 2,3 ± 1 (0,3 – 4,6) DNS 2,3 ± 1,1 (0,2 – 6,2) 2,3 ± 1 (0,3 – 4,6) DNS 4,7 ± 2,4 (0,9 – 7,3) 14,3 ± 2,9 (10,6 – 23,8) P < 0,004 13,9 ± 3,3 (8 – 22,4) 14,3 ± 2,9 (10,6 – 22,8) DNS 256 ± 262,8 (0,3 – 1937,2) 196,2 ± 95 (60 – 500) P < 0,03 ACTH moyenne - Eucortisoloms (n = 67) X mg/ml ± SD (extrêmes) - Hypocortisoliques (n = 22) de réserve Xpg/ml ± SD (extrêmes) -Hypocortisoliques (n=18) Xpg/ml ± SD (extrêmes) Cortisol sanguin moyen - Eucortisolique (n = 67) X nmol/l ± SD (extrêmes) - Hypocortisolique de réserve (n = 22) X nmol/l ± SD (extrêmes) - Hypocortisolique (n = 18) Xnmol/l ± SD (extrêmes) Δ1 cortisol après insuline - Eucortisolique (n = 67) X nmol/l ± SD (extrêmes) - Hypocortisoliques de réserve (n = 22) X nmol/± SD (extrêmes) TSH moyenne hypothyroïdiens (n = 55) X uU/ml ± SD (extrêmes) Euthyroïdiens (n = 52) X uU/ml ± SD (extrêmes) FT4 moyenne Hypothyroïdiens (n = 55) X pmol/ml ± SD (extrêmes) Euthyroïdiens (n = 73) Xpmol/ml ± SD (extrêmes) Prolactine moyenne X mul/ml ± SD (extrêmes) 1 Δ : différence entre pic maximum de cortisol après insuline et la valeur basale. retards staturaux eux-mêmes, l’étiologie endocrinienne est rare : 16,73 % dans cette étude, résultat proche des 10 % reconnus habituellement [2, 8, 19, 20, 21]. Ces constatations incitent à penser prioritairement aux retards constitutionnels et familiaux qui à eux seuls regroupent plus de la moitié des étiologies de RSP. Les affections digestives doivent aussi être recherchées systématiquement devant tout RSP. En effet, à elles seules, elles sont presque aussi fréquentes que tous les déficits endocriniens réunis 14,28 % vs 16,73 %. La malabsorption digestive est en réalité même un peu plus fréquente que le déficit en GH dans cette étude 14,28 % vs 13,27 %. Cette proportion est expliquée par REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 // 67 Tableau VII – Résultats de l’IGF1 des patients GHD : comparaison avec les témoins G2. Patients GHD moyenne ± SD ng/ml (extrêmes) Médiane (nombre) Témoins G2 moyenne ± SD ng/ml (extrêmes) médiane (nombre) P 30,1 ± 12,5 (21,3 – 39) (2) 42 ± 20,8 14,4 – 95,6 40,4 (73) - 31,9 ± 21,5 - 25 (3) 76,4 ± 20,9 (15,4 – 137,9) 77,6 (50) Stade I (4 – 8 ans) 35,4 ± 19,7 (15,7 – 80) 28,2 (22) 127,2 ± 27,9 (89,4 – 195,9) 120,4 ( 27 ) Stade I (8 – 10 ans) 23,9 ± 14,8 (12 – 61,6) 19 (9) 144 ± 31,5 (102,7 – 244,7) 133,89 (30) Stade I > 10 ans 37 ± 37,2 (15 – 226,6 22 (49) 165,9 ±29,9 (125,9 – 264,4) 157 (37) Stade II 81,7 ± 58,8 (17,5 – 183,5) 78,3 (10) 200,7 ± 50,8 (110,4 – 299,8) 197,5 (29) Stade III 53,01 (1) 244,8 ± 58,6 (118,620 – 310,260) 259,140 (19) Stade IV (0) 338,9 ± 90,1 (178,8 – 571,3) 346,5 (15) Stade V 59,5 ± 48,8 (14,23 – 151,9) 31,03 (11) 319,4 ± 100,9 (202,5 – 496) 302,1 (15) Stade pubertaire/ Âge Stade I (0 – 2 ans) Stade I ( 2 – 4 ans) < 4.10-4 < 10-6 < 10-6 < 10-6 - - < 10-6 Tableau VIII – Résultats de l’IGF1 du groupe G2, Comparaison avec une référence internationale [16]. Stade pubertaire/ Âge Enfants algériens de taille normale (G2) (moyenne ng/ml (nb) Enfants occidentaux de taille normale (moyenne ng/ml (nb)) P 42 ± 20,8 (n = 73) 104,5 ± 44,1 (n = 20) < 0,025 Tanner I (2 – 4 ans) 76,4 ± 20,9 (n = 50) 213,3 ± 152,8 (n = 24) < 0,026 Tanner I (4 – 8 ans) 127,2 ± 27,9 ( n = 27 ) 260,7 ± 135,8 (n = 35) < 0,005 Tanner I ( 8 – 10 ans) 144 ± 31,5 (n = 30 ) 130,5 ± 136,6 (n = 26) DNS Tanner II (12 – 14 ans) 200,8 ± 50,8 ( n = 37 ) 488,3 ± 361,3 (n = 64) < 0,03 Tanner > II 296,4 ± 85,9 (n = 49) 490 ± 140 (n = 28) < 0,002 Tanner I (< 2 ans) Tableau IX – Résultats de la fonction gonadique des patients GHD de sexe masculin en âge pubertaire, comparaison avec une référence internationale Roger [15]. GHD N = 20 Valeurs normales (P1) P Testostérone moyenne X nmol/l ± SDS (extrêmes) 0,1 ± 0,1 (0,1 – 0,2) 0,3 (< 0,2 – 0,5) <10-3 FSH moyenne X uUI/ml ± SDS (extrêmes) 0,8 ± 0,3 (0,2 – 1) 0,9 (0,3 – 2,2) DNS LH Moyenne XuUI/ml ± SDS (extrêmes) 0,4 ± 0,3 (0,1 – 0,8) 0,7 (0,3 – 1,6) DNS Stade pubertaire I 68 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 l’incidence élevée de la maladie cœliaque au Maghreb et dans les pays méditerranéens en général [22, 23]. L’analyse des données cliniques des patients GHD montre qu’il existe une prédominance masculine, classiquement rapportée par tous les auteurs. Les résultats du déroulement de la grossesse et de la période néonatale sont en accord avec la littérature. Le déficit en GH même sévère se révèle rarement à la naissance. La taille et le poids sont généralement normaux, pour l’âge gestationnel et la naissance a lieu en général à terme [24, 25]. En ce qui concerne la plus grande fréquence de la dystocie, de la présentation par le siège et de la souffrance néonatale chez les garçons [26, 27, 24, 25], elle reste incompréhensible. Par ailleurs, il est aussi important de remarquer que dans plus de la moitié des cas, des signes cliniques en faveur du déficit en GH et de son caractère congénital étaient présents à la période néonatale. Malheureusement, ces anomalies n’ont été relevées que rétrospectivement par l’anamnèse et l’examen clinique lors de la première consultation : anomalies de la ligne médiane 1/3 des cas, micropénis isolé ou associé à une cryptochidie 58 % des garçons, ictère néonatal 3,73 % des cas, hypoglycémie 3,73 % des cas. Ces signes ont été totalement méconnus puisqu’il a fallu attendre l’évidence d’un retard statural (83,2 % des motifs de consultation dans notre série) pour que les patients soient dirigés vers la consultation d’endocrinologie. Ce retard au diagnostic traduit ainsi une méconnaissance de la pathologie par beaucoup de praticiens amenés à suivre l’enfant à cet âge. L’analyse des données anthropométriques à la première consultation révèle que le retard statural est sévère et le morphotype est caractéristique dans les deux sexes témoignant d’une part de la profondeur du déficit en GH mais aussi du retard au diagnostic. Le retard statural est sévère comparé aux références françaises pour l’âge [12]. En Algérie, il n’existe pas encore de courbes de référence nationale et les résultats de l’étude peuvent être quelques peu faussés. Lorsque le diagnostic de GHD est suspecté, des éléments paracliniques indirects doivent le faire évoquer. Il existe un retard important de la maturation osseuse bien objectivé dans l’étude témoignant du rôle important de la GH sur la croissance osseuse. La glycémie est le plus souvent dans les valeurs normales basses (11,2 % dans l’étude). Des hypoglycémies peuvent se voir et sont en général précoces en rapport avec une forme congénitale et sévère ou des déficits hypophysaires multiples [28, 29]. Sur le plan hématologique, une anémie microcytaire peut être retrouvée (8 fois sur 10 dans l’étude) témoignant du rôle du contrôle hormonal dans l’hémoglobinogenèse [30]. En effet, l’hématopoïèse est régulée par des interleukines qui régulent en synergie avec les facteurs de croissance la prolifération et la différenciation des progéniteurs érythroblastiques. L’analyse des autres paramètres plasmatiques tels que le ionogramme sanguin, le bilan hépatique ainsi que le bilan rénal et protidique n’a pas montré de perturbations. Lorsque ces anomalies sont notées, elles doivent orienter vers le déficit d’autres stimulines hypophysaires. Il faut rechercher une hypothyroïdie et/ou une insuffisance surrénalienne associées au déficit somatotrope. BIOLOGIE HORMONALE Certaines auteurs ont rapporté des conséquences néfastes du déficit en hormone de croissance sur les métabolismes osseux, glucidiques, protidiques et lipidiques [8, 9]. Il a été démontré que les patients adultes souffrant de GHD sévères présentaient une intolérance glucidique avec un hyperinsulinisme, une composition corporelle anormale avec une augmentation de la masse grasse en particulier du tissu adipeux viscéral et des anomalies du profil lipidique caractérisé par une augmentation du cholestérol total, du LDL cholestérol, de l’apoprotéine B, une élévation inconstante des triglycérides, une diminution du HDL cholestérol, une augmentation du rapport LDL/ HDL athérogène et une hypertension artérielle avec des complications cardiovasculaires. Le traitement par GH corrige la plupart de ces anomalies. Les données concernant les adolescents GHD sont superprobables à ceux des adultes. Chez l’enfant, le profil lipidique n’a été étudié que par quelques auteurs [31, 32] et les perturbations ne sont pas aussi franches que chez l’adulte. Dans cette étude, les valeurs moyennes du HDL et LDL cholestérol ne sont pas différentes significativement des valeurs de référence occidentales. Cependant, le cholestérol total était significativement abaissé chez les patients GHD. Ces résultats ont été retrouvés aussi dans la population algérienne normale [33]. Cette différence serait liée au mode d’alimentation différent dans les pays développés. Il n’en demeure pas moins que le risque athérogène existe et augmente avec l’âge. La surveillance au long cours de ces patients s’avère ainsi nécessaire. Les tests pharmacologiques de stimulation de la GH sont la pierre angulaire dans le diagnostic de GHD et cela malgré les problèmes liés à leur interprétation, leur faible spécificité et sensibilité et leur différence de capacité stimulatrice [34, 35]. Ces problèmes ne se sont pas posés dans cette étude. Dans la majorité des cas, le diagnostic a été facile du fait du caractère sévère du déficit en GH qui a caractérisé les patients. De plus, l’imprégnation systématique par les stéroïdes sexuels des patients en péripuberté a permis d’éviter la possibilité de faux négatifs. Cette méthode appelée «priming» ne fait cependant pas le consensus [33, 34, 35]. L’insuffisance des tests de stimulation a permis le développement d’autres explorations complémentaires notamment l’IGF1 et l’IGFBP3. Ces derniers paramètres ont contribué à renforcer le diagnostic positif de GHD, notamment dans les déficits congénitaux. Cependant, il existe une faible sensibilité chez les très jeunes patients et un chevauchement des résultats peut se voir avec les sujets sains de même âge et les retards constitutionnels [36], ces constatations ont été vérifiées dans cette étude. Il est aussi important de constater qu’en comparant les résultats de l’IGF1 chez les sujets témoins de l’étude par rapport à une série occidentale [16], les valeurs d’IGF1 des témoins sont intermédiaires entre les valeurs des enfants normaux et ceux ayant un retard constitutionnel. Ces résultats témoignent des différences ethniques entre les deux populations mais aussi du statut nutritionnel de l’enfant algérien encore insuffisant puisque l’IGF1 dépend étroitement de la nutrition. Aussi, il est nécessaire dans notre contexte, d’intégrer absolument ce résultat à l’ensemble des données cliniques et paracliniques et plutôt Tableau X – Résultats de la fonction gonadique des patients GHD de sexe féminin en âge pubertaire, comparaison avec une référence internationale Roger [15]. GHD N=9 Valeurs normales P1 P E2 moyen X pg/ml ± SDS (extrêmes) 13,6 ± 5,3 (5 – 20) 15 (< 5 – 25) DNS FSH moyenne X uUI/ml ± SDS (extrêmes) 0,2 ± 0,1 (0,1 – 0,3) 1,6 (0,4 – 3,4) DNS LH moyenne X uUI/ml ± SDS (extrêmes) 0,5 ± 0,2 (0,1 – 0,8) 0,9 (0,3 – 2) DNS Stade pubertaire I Tableau XI – Regroupement des déficits hypophysaires au diagnostic des patients GHD dans les deux sexes. Déficit hypophysaire Nb (%) Déficit en GH isolé 54 ( 50 ) Déficit en GH associé à d’autres déficits hypophysaires - TSH + ACTH - ACTH - TSHus - Atteinte post hypophysaire (DI) 53 (49) 20 (18,6) 15 (14) 14 (13,1) 04 (3,7) que l’IGF1 envisager l’IGFBP3 (non encore disponible) dans le cadre de l’exploration du RSP en Algérie. En effet, ce paramètre est plus discriminatif avant 5 ans, et ne dépend pas de l’alimentation [37, 38]. L’insuffisance somatotrope peut être isolée ou associée à d’autres insuffisances hypophysaires. La fréquence du déficit isolé est comprise entre 49 et 85 % des cas [27]. Dans cette étude, les deux formes existent en proportions égales. La proportion importante du déficit hypophysaire multiple s’explique par le retard au diagnostic et la particularité étiologique de la série qui se distingue par des formes congénitales essentiellement malformatives de la région hypothalomo-hypophysaire et génétique. Les déficits pluri hormonaux sont pauci symptomatiques et de découverte systématique lors de l’exploration des patients en accord avec les données de la littérature [39, 40]. Aussi, l’exploration biologique hormonale hypophysaire complète doit être envisagée systématiquement devant tout GHD diagnostique afin de ne pas méconnaître une autre insuffisance hypophysaire associée pouvant compromettre le pronostic vital. L’absence de différence significative entre les valeurs moyennes de TSH des 3 groupes de patients GHD hypothyroïdiens, euthyroïdiens et témoins soulignent la nécessité de ne pas prendre en compte la TSH comme seul critère diagnostique de l’hypothyroïdie centrale. Ceci est encore plus important à considérer pour l’ACTH dont les résultats comparatifs entre les 3 groupes de patients GHD et les témoins sont contradictoires. Ces résultats sont liés à la méthode de dosage et aux modalités de prélèvements. Un point à préciser est celui qui a trait au dosage de la prolactine et des stéroïdes sexuels. Les résultats constatés soulignent la nécessité de tests dynamiques pour l’évaluation réelle des axes prolactiniques et gonadotropes. En effet, les fluctuations de ces hormones rendent difficiles l’interprétation des dosages statiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 // 69 5. Conclusion Le déficit en GH représente une cause minoritaire parmi les autres étiologies de petite taille et tout médecin devrait savoir éliminer un certain nombre de pathologies avant de l’évoquer. Malgré un tableau clinique très évocateur, le diagnostic de GHD était tardif, ce long retard s’explique par la méconnaissance de la pathologie et par l’absence flagrante du suivi anthropométrique de l’enfant algérien. Lorsque le déficit en GH est évoqué, il doit être posé sur un faisceau d’arguments auxologiques, cliniques et paracliniques. Le diagnostic de certitude repose sur l’absence de réponse Références [1] Underwood LE, Vanwyk JJ. Normal and aberrant growth. In: Wilson JD, Foster DW Eds, Williams textbook of endocrinology 1992;1079-1138. [2] Vandenbrande E, Rappaport R. La croissance normale et ses déviations. In: Endocrinologie pediatrique physiologie physiopathologie clinique 1982;3.3:182-96. [3] Bao Xl, Shi YF, Du YC, Liu R, Denq JY, Gao SM. 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Parmi eux, le dosage de l’IGF1 doit être soigneusement interprété et intégré à un faisceau d’arguments cliniques et paracliniques. L’introduction de l’IGFBP3 plus intéressant dans notre contexte devrait être envisagée. La découverte d’un déficit en GH impose la pratique systématique d’un bilan hypophysaire complet à la recherche d’autres déficits hypophysaires, cela est d’autant plus important que l’étiologie est évocatrice. Conflit d’intérêt : aucun. [20] Wilkins L. The diagnosis and treatment of endocrine disorders in child hood and adolescence 3rd. Ed. Spring, Field III, Charles C Thomas,1965. [21] Mearin ML, Mulder CJJ. Celiac disease (gluten-sensitive enteropathy). In: Gastro-enterology. V Edition vol 2 Bockus. Williams S, Schauffner HF, Ward Berk JED, 1981,Chapter 59:1027-48. [22] Modi Gliani JJ. Maladie cœliaque. Pathologie de la muqueuse. In: Gastro-entérologie. 2e Ed, Tome 1, Bernier JJ. Flammarion Médecine Sciences 1986,Chapitre 25 :725-42. 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