11_Chimiotherapie_anticancereuse

11 – UE3 – Pr Chauert – 6/11/12 Seyhan D
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CH I M I O T H E R A P I E A N T I C A N C E R E U S E
La chimiothérapie ancancéreuse, l’hormonothérapie, l’immunothérapie et les traitements ciblés sont les traitements
médicaux spéciques des cancers. Ils diérent des traitements symptomaques non spéciques (anéméques, antalgiques,
corcothérapie …).
I. Bases pharmacologiques et cellulaires de la chimiothérapie
La chimiothérapie ulise des médicaments interférant dans le métabolisme et la vie cellulaire et qui, de ce fait, sont cytotoxiques
: c'est par ce mécanisme que la chimiothérapie permet d'inhiber la croissance tumorale. Le terme de chimiothérapie parait en lui-
même mal adapté (tout médicament chimique est une chimiothérapie stricto sensu): on devrait parler de chimiothérapie
ancancéreuse.
Le plus souvent, la chimiothérapie est administrée par voie intraveineuse (systémique) mais les formes orales se développent.
La chimiothérapie ancancéreuse est née après la seconde guerre mondiale ; les premiers succès transitoires ont été remportés
dans les lymphomes et leucémies en ulisant des agents alkylants dérivés du gaz moutarde. Depuis de nouvelles molécules ont
été découvertes ; ces molécules sont généralement associées dans le cadre de protocoles validés par des essais cliniques.
Les médicaments ancancéreux cherchent à éliminer les cellules tumorales ou du moins à freiner leur proliféraon. Ce sont des
molécules cytotoxiques d’origine synthéque ou naturelle.
Les ancancéreux agissent essenellement sur l’ADN et/ou les enzymes nécessaires à la réplicaon de l’ADN et sur la tubuline,
protéine impliquée dans la formaon du fuseau mitoque.
La chimiothérapie est globalement plus acve sur les cellules en réplicaon rapide (leucémies, lymphomes) mais elle peut agir sur
des cancers à croissance plus lente (cancer colique).
Les médicaments arrêtent ou freinent le cycle cellulaire et déclenche une mort cellulaire programmée (apoptose).
Cependant la cellule cancéreuse, comme la cellule normale, développent des mécanismes de résistance (augmentaon de la
réparaon de l’ADN, mutaon de la tubuline, diminuon du seuil de déclenchement de l’apoptose) à l’origine d’échecs
thérapeuques.
La sensibilité des cellules à la chimiothérapie dépend en grande pare de l’origine histologique de la tumeur :
- les tumeurs germinales (cancer du tescule ou tumeur germinale de l’ovaire), les leucémies aigües, les lymphomes sont
très chimiosensibles et chimiocurables
- les cancers de l’ovaire, les cancers du poumon à petes cellules sont chimiosensibles mais rarement chimiocurables en
raison du développement rapide de clones résistants
- les cancers du sein, du colon, du poumon, des voies aérodigesves supérieures (VADS = Kc ORL) ont une chimiosensibilité
variable selon les individus. Les bases de cee chimiosensibilité sont en cours de décryptage grâce à la pharmacologie
moléculaire qui détecte les cibles et les mécanismes de résistance
o exemple : résistance muldrogue liée aux transporteurs ABC qui expulsent les médicaments hors des cellules
o exemple : présence de la protéine an-apoptoque bcl2 qui est associée à la chimiorésistance des lymphomes
o exemple : protéine ERCC1 associée à la réparaon des adduits de cisplane dans les cancers du poumon
- certains cancers sont intrinsèquement chimiorésistants (cancer du rein, de la thyroïde) mais sont accessibles à d’autres
traitements (molécules ciblées, iode radioacf)
En 2012, la chimiothérapie :
- guérit certaines tumeurs dans une proporon importante de cas: cancer du tescule, choriocarcinome placentaire,
maladie de Hodgkin et lymphomes de haut grade, leucémies et tumeurs de l’enfant (chimiothérapie à visée curave).
- prolonge signicavement la survie des paents porteurs de tumeurs évoluées : cancer de l’ovaire, du sein, du colon,
cancer du poumon à petes cellules (chimiothérapie à visée palliave) permeant une ‘’chronicisaon’’ du cancer qui
peut évoluer sous une forme métastaque pendant plusieurs années
Cependant son ecacité s’épuise en raison de résistances acquises.
- elle reste peu ecace dans le cancer du rein, le cancer du poumon non à petes cellules, le cancer du pancréas, du foie
...où d’autres approches doivent être explorées.
II. Médicaments utilises en chimi othérapie
(Pas à apprendre)

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III. Stratégies d’utilisation des traitements médicaux :
III.A. Comment sont établis les schémas de chimiothérapie standards figurant dans les référentiels ?
Les schémas (ou protocoles) de chimiothérapie considérés actuellement comme des standards sont le fruit de longs
tâtonnements et de nombreuses études cliniques contrôlées ou non. Il faut les appliquer scrupuleusement (respect de la dose et
du calendrier) sous peine de ne pas pouvoir proter totalement de leur bénéce.
Un médicament ou un schéma de chimiothérapie sont séleconnés après une longue phase d’études pré-cliniques
(cellules, animaux) et cliniques :
- l’essai de phase I permet de dénir la dose maximale tolérable et le schéma opmum d’administraon du médicament
ou de l’associaon.
- l’essai de phase II permet de déterminer l’ecacité du médicament ou de l’associaon dans une situaon clinique
précise (exemple le cancer du côlon métastaque). L’objecf principal est souvent le taux de réponse (cf infra)
- l’essai de phase III compare le médicament ou l’associaon à un traitement de référence ou à un placébo. Il s’agit
toujours d’une étude randomisée, souvent publiée dans un journal à large diusion (Impact Factor > 10) : New England
Journal of Medicine, Lancet, Journal of Clinical Oncology…. L’objecf principal est souvent la recherche d’une
augmentaon de la Survie Globale (Overall Survival). Cependant dans les maladies où il y a maintenant plusieurs lignes
de traitements ecaces (cancer du sein et cancer du côlon au stade métastaque) et une durée d’évoluon longue, la
durée de survie sans progression (PFS : progression free survival) ou l’amélioraon de la Qualité de Vie peuvent être le
critère principal.
La réponse à la chimiothérapie est le moyen le plus rapide d’évaluer l’ecacité sur des arguments objecfs. La réponse doit être
évaluée périodiquement (examen clinique, dosages des marqueurs tumoraux, imagerie). Il n’est pas éthique de poursuivre une
chimiothérapie inecace.
Les critères de réponse doivent être objecfs, sans possibilité de diérence d’appréciaon d’un expert à l’autre. Elle est basée sur
l’imagerie (critères RECIST pour Response Evaluaon Criteria In Solid Tumors)
- une réponse complète est dénie comme la disparion complète de la tumeur pendant une durée au minimum égale à 4
semaines
- une réponse parelle est dénie comme la diminuon plus grand diamètre tumoral (ou de la somme des plus grands
diamètres en cas de tumeurs mulples) égale à 30 % ou plus
- une stabilisaon est dénie comme l’absence de progression ou de réponse. Une stabilisaon longue peut être
intéressante dans une opque palliave.
- une progression est dénie par une augmentaon de plus de 20 % du plus grand diamètre tumorale (ou de la somme des
plus grands diamètres en cas de tumeurs mulples) et/ou par l’apparion de nouvelles localisaons tumorales.
La toxicité (ou la tolérance) doit être évaluée à chaque cure en foncon de classicaons validées (classicaon OMS ou NCI). Il
peut être logique d’arrêter une chimiothérapie palliave toxique même si elle est ecace. Par contre, il faut respecter autant que
faire se peut l’intensité de dose dans une chimiothérapie à visée curave en ulisant des moyens de support pour améliorer la
tolérance (nutrion parentérale, antalgiques, facteurs de croissance granulocytaires, érythropoïéne, transfusions…).
- Grade 1: Mild; asymptomac or mild symptoms; clinical or diagnosc observaons only; intervenon not indicated.
- Grade 2: Moderate; minimal, local or noninvasive intervenon indicated
- Grade 3 : Severe or medically signicant but not immediately life-threatening;
hospitalizaon or prolongaon of hospitalizaon indicated; disabling; liming self-care acvity of daily living.
- Grade 4: Life-threatening consequences; urgent intervenon indicated.
- Grade 5: Death related to AE.
III.B. La chimiothérapie première (ou néo-adjuvante)
(Pas à apprendre)
III.C. La chimiothérapie adjuvante ou complémentaire
Elle est prescrite après le geste locorégional (chirurgical le plus souvent) d'exérèse de la tumeur primive et après l’obtenon d'un
contrôle local sasfaisant.
Elle est donnée lorsque le risque de récidive local et/ou métastaque est élevé du fait de la diusion précoce de
micrométastases, alors même que l'ensemble des examens cliniques et paracliniques fait penser à une maladie encore localisée
(bilan métastaque négaf).
Le risque de métastases ultérieures peut être lié à la tumeur elle-même, en foncon de critères cytologiques ou architecturaux,
de critères biologiques, ou à l'extension locorégionale de la maladie. Par exemple le risque pour un cancer du sein de donner des
métastases est lié au caractère indiérencié de l'histologie, à l'absence de récepteurs hormonaux, à la taille tumorale, au

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caractère mulfocal de la lésion, et au degré d'envahissement ganglionnaire (envahissement massif avec ou sans rupture
capsulaire).
Les nouvelles données biologiques prennent de plus en plus d'importance pour dénir les facteurs pronosques. Ainsi, le
pourcentage de cellules en phase S et le caractère aneuploïde des cellules cancéreuses, sont autant d'éléments pronosques qui
ont pris une importance grandissante ces dernières années. Le génotype de la tumeur avec la présence d'anomalies telles que des
amplicaons géniques ou la présence d'oncogènes (Her 2/neu dans le cancer du sein par exemple, mutaon de la protéine p53)
sont des éléments péjorafs. La présence d’une expression de HER2 impose l’adjoncon d’un ancorps monoclonal humanisé
(Hercepn) en associaon avec la chimiothérapie classique en situaon adjuvante ou métastaque (cf cours du Dr Piprot)
Les progrès de la génomique (micro-arrays) et de la protéomique font espérer une meilleure prédicon de la nécessité d'une
chimiothérapie adjuvante (exemple protocole MINDACT en cours pour le traitement adjuvant des cancers du sein suivant une
‘’signature moléculaire’’).
On déduit de l'ensemble de ces paramètres, un index pronosque. Ainsi, après une stracaon clinique, radiographique,
histologique biologique complète, on dénit deux types de malades :
- des malades à faible risque métastaque pour lesquels le traitement locorégional chirurgical avec ou sans radiothérapie
est le seul traitement. Une hormonothérapie (tamoxifène, an-aromatase) est prescrite en cas de posivité de la
recherche des récepteurs hormonaux.
- des malades à risque métastaque élevé : ces paents doivent recevoir une chimiothérapie adjuvante, complémentaire
du traitement loco-régional, si on possède une chimiothérapie ecace pour le type de tumeur considéré.
Une chimiothérapie adjuvante est établie sur plusieurs principes :
- elle est d'autant plus ecace que le nombre de cellules tumorales à détruire est faible
- elle a d'autant plus de chances d'être éradicatrice que son intensité est élevée
- le nombre de cellules ou de clones résistants à une chimiothérapie est proporonnel au volume tumoral.
Il en découle des règles d'ulisaon :
- une chimiothérapie adjuvante doit commencer le plus tôt possible après le contrôle loco-régional (dés la cicatrisaon
chirurgicale).
- une chimiothérapie adjuvante doit être administrée d'emblée à dose ecace en évitant les réducons de doses
- une polychimiothérapie adjuvante est préférable à une monochimiothérapie. Le but de la polychimiothérapie est de
détruire les clones dont les prols de résistance sont diérents (idem que dans la tuberculose).
- la durée et le type de traitement adjuvant sont établis en foncon de l'index pronosque inial et sont donc déterminés
au début du traitement pour chaque malade : la durée habituelle d'un traitement adjuvant est de l'ordre de 4 à 6 mois.
- le but du traitement adjuvant est de guérir un pourcentage plus élevé de malades : on est donc moins amené à diminuer
ce traitement en cas d'intolérance mineure, ce qui est d'autant plus accepté par les malades, prévenus de la durée
limitée du traitement.
III.D. La chimiothérapie des formes métastatiques
III.D.1. La chimiothérapie à visée palliave
S’adresse aux cancers métastaques chimio-sensibles mais non chimio-curables.
Le traitement entraîne régulièrement des réponses tumorales pouvant aller jusqu'à des réponses cliniques complètes. Cependant,
il ne s'agit que de rémissions temporaires qui se termineront toujours par une reprise évoluve et une résistance au traitement.
La chimiothérapie permet une prolongaon de la durée de survie en phase métastaque. Il faut trouver un compromis entre
l’ecacité du traitement et la qualité de vie.
III.E. La radio-chimiothérapie
Cee modalité thérapeuque combine une radiothérapie et une chimiothérapie concomitante (à la diérence des traitements
séquenels où une modalité succède à l’autre).
La radiochimiothérapie vise une augmentaon du contrôle local et une diminuon des métastases. Elle est basée sur la
potenalisaon de la radiothérapie par certains médicaments (5-uorouracile, dérivés du plane).
Un gain thérapeuque est acquis :
- pour les cancers ORL localement évolués (RTH + plane)
- pour les cancers de l’anus (RTH + mitomycine + 5FU)
- pour les cancers de l’œsophage localement évolués (RTH + 5FU + cisplane)
- pour les tumeurs de vessie permeant parfois d’éviter la cystectomie (RTH + cisplane)
- pour les cancers du col utérin (RTH + cisplane) :
- pour les cancers poumons (plane + navelbine ou taxane + RTH)
- pour les cancers du rectum (RTH + 5FU ou capécitabine)

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III.F. Les chimiothérapies loco-régionales :
(Pas à apprendre)
IV. Toxicité immédiate et retardée des médicaments anticancéreux:
La cytotoxicité des médicaments ancancéreux s’exerce aussi sur les ssus et organes des paents. On disngue des
toxicités de classe (ex : cardiotoxicité des anthracyclines) et des toxicités non spéciques communes à de nombreux
médicaments (ex : hémato-toxicité, toxicité digesve). La toxicité peut être précoce, survenant pendant ou immédiatement après
le traitement, retardée de quelques jours ou lointaine, s’exerçant parfois plusieurs années après la chimiothérapie.
La toxicité de la chimiothérapie peut être en pare prévenue par des mesures adaptées (adaptaon des doses). Elle doit
être consignée dans le dossier clinique selon la classicaon OMS et sa survenue doit faire discuter l’adaptaon de la posologie
ou l’arrêt du traitement.
IV.A. Toxicité hématologique :
Elle est commune à de très nombreux médicaments sauf vincrisne, bléomycine, asparaginase.
Elle est plus ou moins importante selon le médicament et l’état clinique du paent. Les personnes âgées, les paents
ayant déjà reçu une chimiothérapie ou une irradiaon, les paents ayant une hypo-albuminémie et/ou une dénutrion sont très
sensibles à la chimiothérapie.
Elle porte sur les 3 lignées : érythrocytaire, myéloïde et plaqueaire. Elle est généralement réversible en 2 à 4 semaines
après un nadir de survenue variable (7-20 jours). Pour certains médicaments la réparaon médullaire est totale, pour d’autres il y
a une toxicité médullaire cumulave avec réducon progressive du nombre de cellules souches capables de repeupler la moelle
osseuse (melphalan, cyclophosphamide, nitroso-urées, mitomycine) et aggravaon progressive des cytopénies obligeant à l’arrêt
du traitement.
IV.A.1. Neutropénie :
Le nadir se situe souvent entre le 8ème et le 14ème jour suivant la cure, alors que le paent est souvent à son domicile. Le risque
majeur est le choc sepque (germes Gram négaf) ou la pneumopathie extensive (poumon blanc). Ce risque impose un
traitement immédiat des complicaons infeceuses. Une hospitalisaon d’urgence doit toujours être discutée avec l’oncologue
référent.
Le risque d’infecon est faible si le nombre des polynucléaires reste > à 500/mm3 ; l’infecon est praquement constante
si le nombre des PN est < à 100/mm3. L’infecon est due le plus souvent à des bactéries endogènes qui prolifèrent en cas de
neutropénie (bactéries digesves qui subissent une translocaon au travers de la muqueuse digesve altérée par une mucite,
bactéries commensales des voies aéro-digesves supérieures ou cutanées). L’intérêt de l’isolement infeceux est donc modeste
sauf en cas d’aplasie de longue durée (hématologie). Les infecons mycoques (candidoses systémiques, aspergillose) ne
surviennent qu’au cours des aplasies longues ou répétées, ou chez les paents recevant aussi une corcothérapie ou des
immuno-suppresseurs.
IV.A.1.a. Conduite à tenir :
Discuter l’intérêt de la numéraon formule d’intercure (14ème jour) qui sert surtout à adapter la posologie de la cure suivante.
Si neutropénie > à 500/mm3 et absence de èvre ou de signes infeceux : surveillance simple à domicile par le médecin traitant.
Si neutropénie < 500/mm3, sans èvre ou infecon mais chez un paent fragile (personne âgée, bronchiteux chronique...),
discuter un facteur de croissance granulocytaires en sous-cutané à domicile (G-CSF : GranocytR, NeupogenR, NeulastaR) sous
surveillance du médecin traitant.
Aenon aux paents sous corcothérapie ou an-inammatoires, aux cirrhoques, aux vieillards qui peuvent développer un
tableau sepque grave sans èvre.
Quelle que soit l’importance de la neutropénie, si la èvre est > 38 °C pendant plus de deux heures, avec ou sans frissons, avec ou
sans signes infeceux focaux (toux, expectoraons, douleurs thoraciques, cellulite cutanée...) : hospitalisaon immédiate en
milieu spécialisé où seront praqués : 2 hémocultures à 15 minutes d’intervalle, un examen cyto-bactériologique des urines et un
cliché pulmonaire avant le démarrage immédiat d’une anbiothérapie probabiliste par voie intra-veineuse. En cas de choc,
débuter l’anbiothérapie après une seule hémoculture associée aux mesures de réanimaon (remplissage vasculaire, amines
pressives). L’adjoncon de facteurs de croissance hématopoïéques est habituelle mais d’ecacité incertaine à ce stade.
L’anbiothérapie sera arrêtée après 5 jours d’apyrexie si les polynucléaires sont de nouveau > à 1000 /mm3.
IV.A.2. Thrombopénie :
Fréquente mais souvent asymptomaque :
- > 50 000/mm3 : pas de risque. S’il y a une hémorragie, rechercher une autre cause (temps de prothrombine, temps de
céphaline acvé, brinogène, causes locales)

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- < 10 000 : risque majeur d’hémorragie, notamment méningée, qui peut être mortelle. Rechercher des signes de risque
grave immédiat : ammèches hémorragiques réniennes, ou plus simplement bulles hémorragiques de la muqueuse
jugale ou du voile du palais ; rechercher une hémorragie digesve (toucher rectal --> méléna).
Discuter transfusion plaqueaire (1 concentré/10 kg) si plaquees < 20 000/mm3 surtout si thrombopénie transitoire en rapport
avec la chimiothérapie ou traitement à visée curave ou hémorragie extériorisée. En cas de èvre, le seuil de décision d’une
transfusion plaqueaire est plus élevé (30 000). Le rythme des transfusions plaqueaires est adapté en foncon d’une
numéraon plaqueaire quodienne permeant de connaître le rendement transfusionnel.
IV.A.3. Anémie :
Elle est fréquente mais ne pose pas de problème clinique majeur. Elle survient souvent après plusieurs cures. On la corrige si
l’hémoglobinémie est < 8,5 gr/100 ml et/ou si fague intense.
Avant toute transfusion, demander un groupe sanguin avec phénotypage en considérant le paent comme un polytransfusé
potenel. On réalisera les sérologies hépate B et C, HIV 1 et 2, HTLV (obligaon médico-légale). Avant chaque transfusion :
recherche d’agglunines irrégulières.
Intérêt à discuter de l’érythropoïéne (Eprex, Néorecormon, Aranesp...) par voie sous cutané (1 à 3 / semaine), ecace
(diminuon des besoins transfusionnels, meilleure qualité de vie) mais chère. Diminuon de l'asthénie et amélioraon de la
qualité de vie.
IV.B. Toxicité digestive :
IV.B.1. Nausées et vomissements :
C’est une toxicité fréquente et redoutée qui peut être très aénuée par une bonne prise en charge thérapeuque et
psychologique.
On disngue les nausées précoces (dès le début et dans les heures suivants la perfusion), les nausées retardées (dans les
jours suivants) et les nausées ancipatoires (nausées “du parking”) de mécanisme psychologique.
Certains médicaments sont très émésants et les nausées doivent être combaues prévenvement et systémaquement
(cisplane, carboplane, cyclophosphamide, doxorubicine) :
Les nausées précoces sont très aénuées par les sétrons (ZophrenR, KytrilR, NavobanR...) donnés par voie veineuse ou orale avant
puis après la cure.
Aprépitant (EmendR) est un anéméque d’une autre classe (an substance P neurokinine) qui est très ecace et peut être
associé aux sétrons.
Les corcoïdes (exemple SolumédrolR , 100 mg IV) renforcent l’acvité an-émésantes des sétrons et/ou de l’aprépitant.
- Les nausées tardives sont moins constamment sensibles aux sétrons qui doivent être cependant essayés avec
l’aprépitant. En cas d’échec, essayer PrimpéranR , VogalèneR, MoliumR, voir LargaclR ou HaldolR en cas de
vomissements incoercibles. Une hydrataon par voie IV, voire une alimentaon parentérale sont nécessaires en cas
d’intolérance digesve sévère et prolongée.
- Les vomissements ancipatoires sont traités prévenvement par les benzodiazépines données la veille de
l’hospitalisaon et par un souen psychologique.
IV.C. Toxicité sur les phanères :
IV.C.1. Syndrome de lyse :
Il survient pour certaines tumeurs très sensibles à la chimiothérapie (leucémies, lymphomes, tumeurs germinales ou à
neuroendocrines à petes cellules). Les acides nucléiques libérés par les cellules apoptoques sont métabolisés en acide urique
(hyperuricémie) avec risque de goue et surtout d'insusance rénale ou de lithiase par précipitaon de cristaux d'acide urique.
Le syndrome de lyse est prévenu systémaquement par une hyper-hydrataon (2l/m2) alcaline intraveineuse (contenant du
bicarbonate à 14 g/l), la surveillance du pH urinaire (un pH < 7 facilite la précipitaon) et l'administraon d'urate oxydase
(Fasturtec) qui métabolise l'acide urique en allantoïne plus soluble.
IV.D. Toxicités spécifiques à certains médicaments :
IV.D.1. Toxicité gonadique :
La chimiothérapie peut être curave chez des paents en âge de procréer. Elle peut entraîner une stérilité transitoire ou dénive
surtout si des alkylants sont ulisés.
La plupart des médicaments ancancéreux sont mutagènes et ne doivent pas être ulisés dans le premier trimestre de la
grossesse. Si nécessaire un avortement thérapeuque doit être discuté. La chimiothérapie est possible, en cas d'urgence au cours
du troisième semestre car l'enfant est relavement protégé par le placenta.