PhasesRC COURS IRC TEC 4 nov 2011

Les différentes phases en recherche clinique
Véronique JOUIS, Coordination des ARCs - Responsable Logistique
Laurence GUERY, ARC - Responsable Assurance Qualité
Unité de Recherche Clinique
du GH Lariboisière - Saint-Louis
Coordonnateur Pr Eric VICAUT
DU IRC - TEC / Session 2011-2012 Cours du 04/11/2011
Les différentes phases en recherche clinique
Définitions :
La classification en « phase » s’adresse uniquement aux recherches
cliniques sur les médicaments administré à l’homme.
Elles sont précédées par la recherche pré-clinique.
Les différentes phases:
- Phase I
- Phase II
- Phase III
Phase IIIa
Phase IIIb
- Phase IV
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Les différentes phases en recherche clinique
La recherche pré-clinique
La recherche pré-clinique évalue l’intérêt potentiel de nouvelles molécules dans une
pathologie.
Les molécules pressenties peuvent être testées in-vitro sur des modèles cellulaires.
Elles sont également testées chez l’animal :
- Toxicité
- Tératogénèse éventuelle
- Efficacité (par palier de doses et cinétique d’action)
- Elimination (cinétique)
Les modèles animaux utilisés sont :
- les modèles de rongeurs (souris, rat et gerbilles)
- le chien (de moins en moins utilisé)
- le porc pour sa « proximité biologique » avec l’homme
- les primates (lorsqu’une molécule a démontré son intérêt)
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase I
•
Première administration à l’homme = Evaluation de la toxicité
•
Administration chez des volontaires sains, rémunérés en regard des contraintes
–
déclaration obligatoire sur le fichier des volontaires (VRB) afin de s’assurer que le volontaire
ne participe pas à un autre essais en même temps (sécurité de la personne) et ne dépasse pas
le montant de 4000€ par an ne doit pas devenir une source de revenu
•
Se fait dans des centres spécialisés qui ont reçu un agrément de la part des autorités de
santé (CIC = Centre d’Investigation Clinique)
•
Centres avec des lits (observations durant au minimum 24h)
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase I
•
Evaluer la toxicité (résultats pré-clinique comparables à ceux obtenus chez l'homme).
•
Permet de déterminer la dose maximale du médicament tolérée chez l'homme
(apparition des premiers effets secondaires et supportables jusqu’à quelle dose) paliers de dose (Exemple ci-après voir ISOPS 4)
•
Etudes de pharmacocinétique (devenir du médicament au sein de l’organisme en
fonction de son mode d’administration : absorption, diffusion, métabolisme et
excrétion).
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Les différentes phases en recherche clinique
Exemple d’escalade de dose par palier
Plan de l’étude (séquence modifiée de Fibonacci)
Palier N
Palier N+1
3 patients
Intolérance 0 patient /3
Intolérance 1 patient / 3
Intolérance (≥ 2 patients /3) = arrêt de l’étude
3 patients supplémentaires
Intolérance 1 patient / 6
Intolérance (≥ 2 patients /6) = arrêt de l’étude
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase II
•
Essais chez les patients, population limitée et homogène (quelques centaines)
•
Déterminer la posologie optimale du produit en terme d'efficacité et de tolérance /
placebo
•
Possibilité de déterminer les interactions médicamenteuses et la pharmacocinétique
dès cette phase
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase III
•
Essais chez les patients représentatifs de la population de malades à laquelle le traitement
est destiné, de grande envergure (plusieurs milliers de patients)
•
Essais comparatifs où le médicament en développement est comparé
– à un (ou plusieurs) traitement de référence (déjà commercialisé)
– ou à un placebo (traitement sans activité pharmacologique)
Attention !!!
seul
•
•
•
•
il n’est pas éthique de proposer un essai comparateur versus placebo
s’il existe un traitement de référence.
Méthodologiquement, les essais qui auront le meilleur impact sont :
Randomisés (attribution du traitement par tirage au sort, prédéfini via une liste de
randomisation établie avant le démarrage de l’étude)
En double insu (médecin et patient en aveugle du traitement attribué)
Ces essais visent à démontrer l'intérêt thérapeutique du médicament et à en évaluer son
rapport bénéfice/risque.
A l'issue de la phase III les résultats peuvent être soumis à l’AFSSAPS pour la France et
aux Autorités Européennes de Santé (EMEA) pour l’obtention de l'autorisation de
commercialisation appelée AMM (Autorisation de Mise sur le Marché).
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase IIIa
• Essais sur le médicament non encore commercialisé
Phase IIIb
• Essais sur le médicament commercialisé en vu d’une demande
d’extension de l’AMM (pour ses effets dans une autre pathologie par
exemple)
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase IV
• Réalisés après commercialisation du médicament, sur un nombre de
patients souvent très important (jusqu'à plusieurs dizaines de milliers
de personnes).
• Dans les conditions réelles d’utilisation aboutit à une meilleures
connaissance du médicament
• Evaluation à grande échelle de la tolérance
• Tout effet ou évènement noté par les médecins et professionnels de
santé doit être reporté au département de pharmacovigilance du
laboratoire commercialisant le produit.
• La pharmacovigilance permet ainsi de détecter des effets indésirables
très rares qui n'ont pu être mis en évidence lors des autres phases
d'essai.
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