PhasesRC COURS IRC TEC 4 nov 2011

DU IRC - TEC / Session 2011-2012 -
Cours du 04/11/2011
Les différentes phases en recherche clinique
Véronique JOUIS, Coordination des ARCs - Responsable Logistique
Laurence GUERY, ARC - Responsable Assurance Qualité
Unité de Recherche Clinique
du GH Lariboisière - Saint-Louis
Coordonnateur Pr Eric VICAUT
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Les différentes phases en recherche clinique
Définitions :
La classification en « phase » s’adresse uniquement aux recherches
cliniques sur les médicaments administré à l’homme.
Elles sont précédées par la recherche pré-clinique.
Les différentes phases:
- Phase I
- Phase II
- Phase III
Phase IIIa
Phase IIIb
- Phase IV

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Les différentes phases en recherche clinique
La recherche pré-clinique évalue l’intérêt potentiel de nouvelles molécules dans une
pathologie.
Les molécules pressenties peuvent être testées in-vitro sur des modèles cellulaires.
Elles sont également testées chez l’animal :
- Toxicité
- Tératogénèse éventuelle
- Efficacité (par palier de doses et cinétique d’action)
- Elimination (cinétique)
Les modèles animaux utilisés sont :
- les modèles de rongeurs (souris, rat et gerbilles)
- le chien (de moins en moins utilisé)
- le porc pour sa « proximité biologique » avec l’homme
- les primates (lorsqu’une molécule a démontré son intérêt)
La recherche pré-clinique
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase I
• Première administration à l’homme = Evaluation de la toxicité
• Administration chez des volontaires sains, rémunérés en regard des contraintes
– déclaration obligatoire sur le fichier des volontaires (VRB) afin de s’assurer que le volontaire
ne participe pas à un autre essais en même temps (sécurité de la personne) et ne dépasse pas
le montant de 4000€ par an ne doit pas devenir une source de revenu
• Se fait dans des centres spécialisés qui ont reçu un agrément de la part des autorités de
santé (CIC = Centre d’Investigation Clinique)
• Centres avec des lits (observations durant au minimum 24h)

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Les différentes phases en recherche clinique
Phase I
• Evaluer la toxicité (résultats pré-clinique comparables à ceux obtenus chez l'homme).
• Permet de déterminer la dose maximale du médicament tolérée chez l'homme
(apparition des premiers effets secondaires et supportables jusqu’à quelle dose) 
paliers de dose (Exemple ci-après voir ISOPS 4)
• Etudes de pharmacocinétique (devenir du médicament au sein de l’organisme en
fonction de son mode d’administration : absorption, diffusion, métabolisme et
excrétion).
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Les différentes phases en recherche clinique
Exemple d’escalade de dose par palier
Plan de l’étude (séquence modifiée de Fibonacci)
Palier N
3 patients
Intolérance 1 patient / 3
3 patients supplémentaires
Intolérance 1 patient / 6 Intolérance (≥2 patients /6) = arrêt de l’étude
Intolérance (≥2 patients /3) = arrêt de l’étudeIntolérance 0 patient /3
Palier N+1

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Les différentes phases en recherche clinique
Phase II
• Essais chez les patients, population limitée et homogène (quelques centaines)
• Déterminer la posologie optimale du produit en terme d'efficacité et de tolérance /
placebo
• Possibilité de déterminer les interactions médicamenteuses et la pharmacocinétique
dès cette phase
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase III
• Essais chez les patients représentatifs de la population de malades à laquelle le traitement
est destiné, de grande envergure (plusieurs milliers de patients)
• Essais comparatifs où le médicament en développement est comparé
– à un (ou plusieurs) traitement de référence (déjà commercialisé)
– ou à un placebo (traitement sans activité pharmacologique)
Attention !!! il n’est pas éthique de proposer un essai comparateur versus placebo
seul s’il existe un traitement de référence.
• Méthodologiquement, les essais qui auront le meilleur impact sont :
• Randomisés (attribution du traitement par tirage au sort, prédéfini via une liste de
randomisation établie avant le démarrage de l’étude)
• En double insu (médecin et patient en aveugle du traitement attribué)
• Ces essais visent à démontrer l'intérêt thérapeutique du médicament et à en évaluer son
rapport bénéfice/risque.
A l'issue de la phase III les résultats peuvent être soumis à l’AFSSAPS pour la France et
aux Autorités Européennes de Santé (EMEA) pour l’obtention de l'autorisation de
commercialisation appelée AMM (Autorisation de Mise sur le Marché).

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Les différentes phases en recherche clinique
Phase IIIa
• Essais sur le médicament non encore commercialisé
Phase IIIb
• Essais sur le médicament commercialisé en vu d’une demande
d’extension de l’AMM (pour ses effets dans une autre pathologie par
exemple)
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Les différentes phases en recherche clinique
Phase IV
• Réalisés après commercialisation du médicament, sur un nombre de
patients souvent très important (jusqu'à plusieurs dizaines de milliers
de personnes).
• Dans les conditions réelles d’utilisation aboutit à une meilleures
connaissance du médicament
• Evaluation à grande échelle de la tolérance
• Tout effet ou évènement noté par les médecins et professionnels de
santé doit être reporté au département de pharmacovigilance du
laboratoire commercialisant le produit.
• La pharmacovigilance permet ainsi de détecter des effets indésirables
très rares qui n'ont pu être mis en évidence lors des autres phases
d'essai.