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Déficit en HMG-CoA lyase : Imagerie conventionnelle et spectroscopique Dr S. VERCLYTTE (1), P. JISSENDI (1), D. DOBBELAERE (2), K. MENTION (2), G. SOTO-ARES (1) (1) (2) Service de Neuroradiologie, Hôpital Roger Salengro, CHU de Lille Unité des Maladies héréditaires du métabolisme, Hôpital Jeanne de Flandre, CHU de Lille L’HMG-CoA Lyase : Physiopathologie Enzyme de la matrice mitochondriale Transforme la HMG-CoA en Acétyl-CoA et Acétoacétate, premier des corps cétoniques Intervient dans la cétogenèse, voie permettant un apport énergétique cérébral alternatif en cas de jeûne prolongé HMG-CoA Lyase http://www.sciencebio.com/FacBio/BioCell/Mito/FBMiC.htm Le Déficit en HMG-CoA Lyase : Physiopathologie Maladie héréditaire du métabolisme Transmission autosomique récessive Gène HMGCL sur chromosome 1p35.1-36.1 Multiples mutations identifiées Blocage de la cétogenèse entraînant un épuisement du stock de glucose en cas de jeûne, d’infections, d’apport protéique élevé… Le Déficit en HMG-CoA Lyase : Aspect clinique 30% des patients symptomatiques en néonatal; 60% entre 3 et 12 mois Épisodes d’hypoglycémies sévères Symptômes, liés aux épisodes d’hypoglycémies: – – – – Troubles de la vigilance, coma Crises convulsives Hypotonie Décès possible en l’absence de traitement adapté, notamment en période néonatale Acidose métabolique non cétonique Présentation de 3 cas 3 enfants, Âgés de 4 à 10 ans Diagnostic établi de manière formelle Suivi régulier Caractéristiques cliniques dans le tableau 1 Caractéristiques en imagerie morphologique dans le tableau 2, spectroscopique dans le tableau 3 Caractéristiques cliniques Âge Sexe Patient 1 4 ans M Bon état général Poids et taille normaux Anémie modérée 1 hypoglycémie sévère sans séquelle en 2007 Patient 2 10 ans M Bon état général Poids et taille +2 DS Difficultés scolaires Plusieurs hypoglycémies avec troubles de conscience Patient 3 6 ans M Bon état général Poids et taille normaux 1 hypoglycémie avec état de mal convulsif sans séquelle en 2007 État général actuel Tableau 1 Événements pendant suivi Caractéristiques en imagerie conventionnelle Nb d’IRM Aspect T1 Aspect T2 Infratentoriel Sus-tentoriel Patient 1 1 Anomalies mal définies Plages d’hyperintensité modérée confluentes Noyaux dentelés et hiles, tegmentum Substance blanche pariétale bilatérale avec respect des fibres en U Patient 2 1 Peu visible Quelques plages hyperintenses non confluentes Pas d’atteinte visible Substance blanche pariétale avec respect des fibres en U, noyaux caudés, putamens, bras postérieurs des capsules internes Patient 3 2 Noyaux dentelés et hiles, tegmentum Substance blanche périventriculaire et centres semi-ovales étendues avec respect partiel des fibres en U, bras postérieurs des capsules internes Très discrètement hypointense Vastes plages d’hyperintensité modérée confluentes + lésions focales d’hyperintensité plus franche Tableau 2 Discussion : Imagerie conventionnelle Atteinte de la substance blanche: Aspect comparable à celui décrit dans la littérature Pas de corrélation entre la sévérité des lésions et l’état clinique du patient Lésions de la substance blanche visibles chez des enfants bien traités sans antécédent de crise métabolique Physiopathologie des lésions de la substance blanche inconnue Discussion : Imagerie conventionnelle En cas d’hypoglycémie sévère et prolongée : Période néo-natale : Atteinte cortico-sous-corticale à prédominance pariéto-occipitale et NGC Période post néo-natale : Atteinte corticale plus diffuse +/- Accident ischémique cérébral Pondération T1 Patient N°3 Lésions peu visibles, discrètement hypo-intenses de la substance blanche, malgré leur hyperintensité en T2 Pondération T2 : Étage infra-tentoriel Patient n°1 Atteinte des noyaux dentelés et de leur hile Pondération T2 : Étage infra-tentoriel Patient n°1 Atteinte des noyaux dentelés et de leur hile, du tegmentum Respect de la substance blanche cérébelleuse Pondération T2 : Étage supra-tentoriel Patient N°1 (gauche) et 3 (droite) Lésions hyperintenses en T2 et Flair de la substance blanche, confluentes, dont le nombre et la taille sont variables selon les patients : peu nombreux chez le patient 1 Pondération T2 : Étage supra-tentoriel Patient N°1 (gauche) et 3 (droite) Lésions hyperintenses en T2 et Flair de la substance blanche, confluentes, dont le nombre et la taille sont variables selon les patients : peu nombreux chez le patient 1, très étendues chez le patient 3 Pondération T2 : Étage supra-tentoriel Patient N°1 (gauche) et 3 (droite) Lésions hyperintenses en T2 et Flair de la substance blanche, confluentes, dont le nombre et la taille sont variables selon les patients : peu nombreux chez le patient 1, très étendues chez le patient 3 Lésions focales d’intensité plus marquée Pondération T2 : Étage supra-tentoriel Patient N°1 (gauche) et 3 (droite) Lésions hyperintenses en T2 et Flair de la substance blanche, confluentes, dont le nombre et la taille sont variables selon les patients : peu nombreux chez le patient 1, très étendues chez le patient 3 Lésions focales d’intensité plus marquée Respect partiel des fibres en U Pondération T2 : Étage supra-tentoriel Patient n°2 Atteinte des noyaux caudés, des putamens et des bras postérieurs des capsules internes Spectroscopie par Résonance Magnétique Technique: monovoxel TR/TE (court): 2000/35 ms TR/TE (long): 2000/136 ms Localisations: noyaux gris centraux et noyaux dentelés cérébelleux Caractéristiques en imagerie spectroscopique NAA/Cr Cho/Cr Patient 1 Pic centré sur 2.42ppm TE court TE long Patient 2 Patient 3 ++ ++ TE court + + TE court ++ + TE court TE court Normal TE long TE court Normal TE long Tableau 3 Pic centré sur 1.33ppm TE long ++ ++ TE long TE long + ++ ++ + Discussion : Imagerie spectroscopique Atteinte de la substance blanche: Augmentation du rapport Cho/Cr Diminution du rapport NAA/Cr Compatible avec les données de la littérature Rappel : Spectres normaux 30 ms TE court 136 ms TE long Discussion : Imagerie spectroscopique TE 35ms Cho Cr TE 136ms Cho NAA NAA Cr Patient n°1 Discussion : Imagerie spectroscopique TE 35ms TE 136ms Patient n°1 Présence de deux pics, de manière constante chez les 3 patients, positifs, à 1.33 ppm et 2.42 ppm Discussion : Deux pics spécifiques ? Article de R. Iles, 1987 Étude SRM sur un échantillon d’urine d’un patient atteint d’un déficit en HMG-CoA Lyase Met en évidence : – 2 Pics de 3-hydroxy-isovalérate à 1.28 et 2.38 ppm – 2 Pics de 3-hydroxy-3-méthylglutarate à 1.33 et 2.47-2.55 ppm Caractéristiques de l’affection Discussion : Imagerie spectroscopique TE 35ms TE 136ms 3-hydroxy-3-méthylglutarate Patient n°1 Présence de deux pics, de manière constante chez les 3 patients, positifs, à 1.33 ppm et 2.42 ppm Discussion : Imagerie spectroscopique TE 35ms TE 136ms 3-hydroxy-isovalérate et/ou 3-hydroxy-3-méthylglutarate Patient n°1 Présence de deux pics, de manière constante chez les 3 patients, positifs, à 1.33 ppm et 2.42 ppm Discussion : Deux pics spécifiques ! Corrélations spectroscopie / morphologie variables : le patient n°3 présente de nombreuses lésions de la SB mais de faibles modifications des rapports NAA/cr et Cho/Cr, ainsi que des pics peu élevés à 1.33 et 2.42 ppm Corrélations spectroscopie / clinique : Difficiles à établir (patients en bon état général) Conclusion : Atteinte de la substance blanche et des noyaux gris d’intensité et d’étendue très variable, sans corrélation avec l’état clinique du patient Possibles lésions d’hypoglycémie surajoutées, péjoratives, en cas de crise métabolique sévère Conclusion : Présence de deux pics spécifiques en spectroscopie, correspondant à l’accumulation de métabolites liés au blocage de l’activité enzymatique La présence de ces deux pics, visibles à TE court et long, doivent fortement faire suspecter le diagnostic dans un contexte de maladie métabolique Bibliographie : Van der Knaap MS, Valk J, Magnetic resonance of Myelination and Myelin Disorders, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa Lyase Deficiency, Chapter 41, ed. Springer Zafeiriou DI, Vargiami E, Mayapetek E, Augoustidou-Savvopoulou P, Mitchell GA. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a lyase deficiency with reversible white matter changes after treatment. Pediatr Neurol. 2007 Jul;37(1):47-50 Yalçinkaya C, Dinçer A, Gündüz E, Fiçicioğlu C, Koçer N, Aydin A. MRI and MRS in HMG-CoA lyase deficiency. Pediatr Neurol. 1999 May;20(5):375-80 Ferris NJ, Tien RD, Cerebral MRI in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase deficiency: case report. Neuroradiology. 1993;35(7):559-60. Van der Knaap MS, Bakker HD, Valk J., MR imaging and proton spectroscopy in 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A lyase deficiency. AJNR Am J Neuroradiol. 1998 Feb;19(2):378-82 Iles RA, Jago JR, Williams SR, Chalmers RA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa lyase deficiency studied using 2-dimensional proton nuclear magnetic resonance spectroscopy. FEBS Lett. 1986 Jul 14;203(1):49-53
