II. Physiopathologie au cours de l`infection VIH
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Immunité muqueuse : Exemple de l’immunité digestive au cours de l’infection VIH Pierre DELOBEL Service des Maladies Infectieuses et Tropicales & INSERM UMR1043 CHU de Toulouse DESC 16/04/2015 Plan: I. Physiologie I.1. Effecteurs de l’immunité innnée et adaptative muqueuse I.2. Mécanismes de homing intestinal des cellules immunitaires II. Physiopathologie au cours de l’infection VIH II.1. Atteinte de la muqueuse digestive au cours de l’infection VIH II.2. Translocation bactérienne: conséquences inflammatoires et métaboliques II.3. Focus sur le rôle des Th17 II.4. Reconstitution de l’immunité muqueuse sous traitement ARV Plan: I. Physiologie I.1. Effecteurs de l’immunité innnée et adaptative muqueuse I.2. Mécanismes de homing intestinal des cellules immunitaires II. Physiopathologie au cours de l’infection VIH II.1. Atteinte de la muqueuse digestive au cours de l’infection VIH II.2. Translocation bactérienne: conséquences inflammatoires et métaboliques II.3. Focus sur le rôle des Th17 II.4. Reconstitution de l’immunité muqueuse sous traitement ARV Effecteurs immunitaires de la muqueuse intestinale Epithelium: Enterocytes Goblet cells Paneth cells Intra-Epithelial Lymphocytes Lamina propria: Lymphocytes T CD4+ / T CD8+ Plasmocytes IgA+ DC Macrophages Innate Lymphoid cells Plaques de Peyer: DC Lymphocytes T CD4+ / T CD8+ Lymphocytes B Abreu Nat Rev Immunol 2010 Barrière muqueuse: jonctions serrées Turner Nat Rev Immunol 2009 Immunité innée de barrière non spécifique: Globet cells ! mucin Paneth cells ! α-defensins Bevins Nat Rev Immunol 2011 Immunité innée de barrière non spécifique: Pathogens-Associated Molecular Patterns sensing Hooper Nat Rev Immunol 2010 Présentation antigénique: Cellules dendritiques Cellules « M » Artis Nat Rev Immunol 2008 Lymphocytes intra-épithéliaux: T αβ CD8+ et T γδ IEL " Entérocytes αEβ7 ó E-cadherin Cheroutre Nat Rev Immunol 2011 Innate Lymphoid Cells T γδ, iNKT, LTi-like, NKp46+… ! Production d’IL-17 et d’IL-22 Cua Nat Rev Immunol 2010 Lamina propria: Plasmocytes IgA+ Lymphocytes T+ CD4 Plasmocytes IgA+ Lymphocytes T CD4+ Th17 Fagarasan Nat Rev Immunol 2003 Mavigner JCI 2012 Plan: I. Physiologie I.1. Effecteurs de l’immunité innnée et adaptative muqueuse I.2. Mécanismes de homing intestinal des cellules immunitaires II. Physiopathologie au cours de l’infection VIH II.1. Atteinte de la muqueuse digestive au cours de l’infection VIH II.2. Translocation bactérienne: conséquences inflammatoires et métaboliques II.3. Focus sur le rôle des Th17 II.4. Reconstitution de l’immunité muqueuse sous traitement ARV Présentation antigénique: cellules dendritiques Coombes Nat Rev Immunol 2008 Rôle de l’acide rétinoïque / DC CD103+ Induction de l’expression des marqueurs de homing α4β7 et CCR9 Marqueurs de homing intestinal SITES INDUCTEURS Cellule M SITES INDUCTEURS (Plaques de Peyer ou follicule lymphoïde isolé) Cellule épithéliale SITES EFFECTEURS (lamina propria) Cellules apoptotiques Centre germinatif LT activés LT quiescents Antigène LT naïfs DC Veinule LT Canaux lymphatiques LT exprimant α4β7 Ganglions lymphatiques mésentériques (MLN) Sang Johansson Nat Immunol 2005 Circulation périphérique Canal thoracique ! Rôle de CCR9 et α4β7 Cellules endothéliale exprimant MAdCAM-1 Chimiotactisme des lymphocytes vers la muqueuse intestinale α4β7 MAdCAM-1 exprimée sur les cellules endothéliales des plaques de Peyer et de la lamina propria de l’intestin grêle et du colon CCR9 CCL25 exprimé par les cellules épithéliales de l’intestin grêle CCR6 CCL20 exprimé par les cellules épithéliales Rôle dans le homing des Th17 Chimiotactisme des lymphocytes vers la muqueuse intestinale CCR10 CCL28 exprimé par les cellules épithéliales Rôle dans le homing des Th22 CXCL9/10/11 CXCR3 Rôle dans le homing des Th1 Voies de homing homéostatique (CCR9-CCL25, α4β7-MAdCAM1, CCR6-CCL20…) et inflammatoire (induction CCR6-CCL20, CXCR3-CXCL9/10/11…) Plan: I. Physiologie I.1. Effecteurs de l’immunité innnée et adaptative muqueuse I.2. Mécanismes de homing intestinal des cellules immunitaires II. Physiopathologie au cours de l’infection VIH II.1. Atteinte de la muqueuse digestive au cours de l’infection VIH II.2. Translocation bactérienne: conséquences inflammatoires et métaboliques II.3. Focus sur le rôle des Th17 II.4. Reconstitution de l’immunité muqueuse sous traitement ARV Le VIH a un tropisme particulier pour les T CD4+ du GALT q Les T CD4+ du GALT sont des effecteurs mémoires CCR5+ q Affinité de la gp120 pour α4β7 Arthos Nat Immunol 2008; Cicala PNAS 2009 # Infection préférentielle des T CD4+ intestinaux D’après Johnson NEJM 2008 Atteinte des sites inducteurs et effecteurs du GALT au cours de l’infection VIH Une infection massive des T CD4+ du GALT survient dès la primo-infection VIH q Les T CD4+ infectés contiennent 1-2 copies d’ADN gag q 60% des T CD4+ mémoires du GALT peuvent être infectés au pic de virémie D. Douek La muqueuse intestinale est un tissu clé de l’infection VIH q Les T CD4+ de la lamina propria sont déplétés au cours de la primo-infection Li Nature 2005 Mattapallil Nature 2005 Brenchley J Exp Med 2004 q Les T CD4+ intestinaux restent diminués en phase chronique et ne sont restaurés que de façon incomplète sous antirétroviraux Mavigner JCI 2012 Persistance virale au niveau des sites effecteurs des muqueuses digestives ð Etude ANRS EP44: 20 patients avec CV < 50 copies depuis 66 mois [49-67] sous ARV n=16 Moyenne : 2.5 copies/mg ADN VIH-1 (copies/106 LT CD4+) ARN VIH-1 (copies/ mg de tissu jéjunal) Taux T CD4+ 668/mm3 [451-849], nadir T CD4+ 185/mm3 [123-221] patients Ä Persistance d’ARN VIH chez tous les patients mais niveau faible Ä ADN VIH 6x plus important dans les T CD4+ du jejunum vs sang Mavigner JCI 2012 Persistance virale au niveau des sites effecteurs des muqueuses digestives Sang Contrôles Muqueuse duodéno-jejunale VIH+ Contrôles VIH+ ð Les LT CD4+ muqueux sont majoritairement des mémoires effectrices: # Durée de vie courte des ces cellules hébergeant de l’ADN VIH Infection récente in situ? Différenciation et migration de cellules infectées? Mavigner JCI 2012 Plan: I. Physiologie I.1. Effecteurs de l’immunité innnée et adaptative muqueuse I.2. Mécanismes de homing intestinal des cellules immunitaires II. Physiopathologie au cours de l’infection VIH II.1. Atteinte de la muqueuse digestive au cours de l’infection VIH II.2. Translocation bactérienne: conséquences inflammatoires et métaboliques II.3. Focus sur le rôle des Th17 II.4. Reconstitution de l’immunité muqueuse sous traitement ARV Translocation microbienne au cours de l’infection VIH VIH - VIH + Klatt Trends in Microbiol 2012 HIV- Phase précoce Phase chronique % LT CD8+ CD38+ HLA-DR+ LPS plasmatique (pg/ml) Translocation microbienne et activation immunitaire SIDA LPS plasmatique (pg/ml) Brenchley Nat Med 2006 q Niveaux élevés de produits microbiens dans le plasma des patients infectés par le VIH-1: LPS, ADNr16S q Niveau de translocation bactérienne corrélé à l’activation immunitaire systémique: Monocytes : sCD14 Lymphocytes T: HLA-DR, CD38 Cercle vicieux entre translocation microbienne et activation immunitaire GALT Renouvellement CD4 réduit Translocation microbienne Entéropathie Déplétion CD4 VIH Activation immunitaire Cellules cibles D’après Douek Annu Rev Med 2009 Translocation microbienne et maladies inflammatoires chroniques du tube digestif ! Des phénomènes de translocation microbienne existent au cours des MICI comme dans l’infection par le VIH Translocation microbienne et troubles métaboliques control High Fat Dietary 1 week Muqueuse iléale E. coli GFP Amar EMBO Mol Med 2011 Translocation microbienne et troubles métaboliques Présence de produits bactériens transloqués dans le sang, les adénopathies mésentériques, et le tissu adipeux Influence du régime alimentaire Amar EMBO Mol Med 2011 Translocation microbienne et troubles métaboliques Co-localisation E. coli / cellules dendritiques dans la muqueuse iléale Amar EMBO Mol Med 2011 Translocation microbienne et troubles métaboliques Co-localisation E. coli /cellules dendritiques dans les ganglions mésentériques Amar EMBO Mol Med 2011 Plan: I. Physiologie I.1. Effecteurs de l’immunité innnée et adaptative muqueuse I.2. Mécanismes de homing intestinal des cellules immunitaires II. Physiopathologie au cours de l’infection VIH II.1. Atteinte de la muqueuse digestive au cours de l’infection VIH II.2. Translocation bactérienne: conséquences inflammatoires et métaboliques II.3. Focus sur le rôle des Th17 II.4. Reconstitution de l’immunité muqueuse sous traitement ARV Rôle des Th17 dans l’homéostasie muqueuse intestinale : immunité & auto-immunité q les souris IL17 -/- KO sont protégées contre les maladies auto-immunes q rôle protecteur contre les pathogènes extra-cellulaires q niveaux élevés d’IL-17 dans les maladies auto-immunes chez l’homme q rôle protecteur sur l’intégrité de l’épithelium Rôle des Th17 dans l’homéostasie muqueuse intestinale : protecteur ! Rôle protecteur des Th17 contre les pathogènes au niveau des barrières muqueuses Rôle des Th17 dans l’homéostasie muqueuse intestinale : pro-inflammatoire? Kanai Mucosal Immunology 2012 ð déséquilibre Th17 / Treg dans la pathogénèse des maladies inflammatoires digestives Les Th17 intestinales sont spécifiquement déplétées au cours des infections HIV/SIV pathogènes untreated HAART Gut Gut Brenchley Blood 2008 ð Les Th17 intestinales sont spécifiquement diminuées parmi les T CD4+ et incomplètement restaurées sous antirétroviraux Les Th17 intestinales sont préservées au cours des infections SIV non-pathogènes Gut Gut Brenchley Blood 2008 ð Les Th17 intestinales sont spécifiquement préservées parmi les T CD4+ de la muqueuse intestinale Différences les infections HIV et SIV pathogènes/ non-pathogènes African Green Monkeys Sooty Mangabeys Human Rhesus macaques Natural hosts Non-natural hosts Yes No Rare Yes Yes No Yes Yes Yes Yes No Yes No Yes Adapted from Paiardini Curr Opin HIV AIDS 2010 Mécanismes de la déplétion des Th17 intestinales au cours de l’infection VIH q Destruction directe des Th17 par l’infection virale? Ø Infection préférentielle des CD4+ CD45RO+ CCR6+ Ø Mais pas de déplétion de Th17 de la muqueuse alvéolaire q Défaut de différenciation des Th17 dans la muqueuse? Ø Rôle de l’IL-21? q Défaut de homing des Th17 vers l’intestin ? Ø Axe CCR6/CCL20 déficitaire Plan: I. Physiologie I.1. Effecteurs de l’immunité innnée et adaptative muqueuse I.2. Mécanismes de homing intestinal des cellules immunitaires II. Physiopathologie au cours de l’infection VIH II.1. Atteinte de la muqueuse digestive au cours de l’infection VIH II.2. Translocation bactérienne: conséquences inflammatoires et métaboliques II.3. Focus sur le rôle des Th17 II.4. Reconstitution de l’immunité muqueuse sous traitement ARV 100 60 40 20 HIV + CD4 + T cells (%) P = 0.002 80 0 Controls HIV + Gut CD4 + T cells/mm2 Controls Atteinte de la barrière muqueuse et activation immunitaire persistante sous ARV P = 0.0001 1500 1000 500 0 HIV + Controls Déplétion persistante des T CD4+ intestinaux malgré un traitement ARV prolongé CV < 50 copies depuis 66 mois [49-67] T CD4+ 668/mm3 [451-849] Mavigner JCI 2012 Atteinte de la barrière muqueuse et activation immunitaire persistante sous ARV 8 4000 P = 0.004 1000 500 sCD14 (ng/ml) P = 0.038 LPS (pg/ml) I-FABP (pg/ml) 1500 6 4 2 0 HIV + 3000 2000 1000 0 0 Controls P = 0.005 Controls HIV + Controls HIV + Persistante de dommages entérocytaires et d’une translocation bactérienne sous ARV Mavigner JCI 2012 Distribution inverse des LT CD4+ CCR9+ α4β7+ entre sang et muqueuse intestinale Controls Gut CCR9 + β7 hi CD4 + T cells (%) 20 15 ρ = - 0.53 P = 0.017 10 5 0 0 5 10 20 15 10 20 PB CCR9 +β7 hi CD4 + T cells (%) 20 ρ = - 0.75 P = 0.019 5 0 15 Gut CCR9 + β7 hi CD4 + T cells (%) Gut CCR9 + β7 hi CD4 + T cells (%) HIV + 0 5 10 15 20 PB CCR9 +β7 hi CD4 + T cells (%) P = 0.002 P = 0.014 15 10 5 0 HIV - + PB - + Gut Mavigner JCI 2012 Expression réduite de CCL25 dans la muqueuse intestinale des patients VIH+ sous ARV P = 0.0001 1.5 1.0 HIV + 0.5 0.0 Controls HIV + 20 P = 0.006 CCL25 expression per surface unit (%) 2.0 Controls CCL25 mRNA expression (AU) CCL25 q Chimiokine exprimée par les cellules endothéliales et épithéliales de l’intestin grêle q Ligand de CCR9 15 10 5 0 Controls HIV + Mavigner JCI 2012 Expression réduite de CCL20 dans la muqueuse intestinale des patients VIH+ sous ARV q Chimiokine exprimée par les entérocytes q Ligand de CCR6 CCL20 CCL20 3 P=0.002 80 60 40 2 1 HIV-1- 20 HIV-1+ 0 0 HIV-1 CCL20 P=0.0009 CCL20 mRNA expression (A.U) Gut CD4 + CCR6+ T cells (%) 100 - + HIV-1 - + î expression de CCL20 par les entérocytes î fréquence des T CD4+ CCR6+ dans la muqueuse intestinale Loiseau et al., données non publiées Th17 CCR6 CCR4 Homing intestinal des Th17 CD161 CXCR3 Gut Th17 cells (%) 15 P=0.02 10 5 0 HIV-1 - + $ fréquence des Th17 dans la muqueuse intestinale des patients VIH+ sous ARV Loiseau et al., données non publiées Défaut de l’axe CCR6-CCL20 et déficit en Th17 ↓ CCL20 chemokine expression by epithelial cells ↓ CCR6+ T cells gut homing HIV-1+ Chronic phase cART ↑ CCR6- Treg cells lamina propria ↓ Th17 cells lamina propria ↓ IL-17 cytokine production ↓ Gut CCR6- Treg/Th17 ratio Défaut de reconstitution des T CD4+ / Th17 de la muqueuse intestinale par altération des axes de homing CCR9-CCL25 et CCR6-CCL20 T CD4+ / Th17 Sang Intestin T CD4+ / Th17 - VIH+ Expression CCL20/CCL25 par les entérocytes + + Translocation bactérienne - + Activation immunitaire VIH- Conclusions q Complexité de l’immunité muqueuse: Barrière épithéliale / Immunité innée / DC/ immunité adaptative / Homing Rôle majeur de l’IL-17 dans l’immunité muqueuse contre les pathogènes q Muqueuse intestinale: cible majeure de l’infection VIH Les Th17 intestinales sont déplétées dans les infections HIV/SIV mais préservées dans les infections SIV non pathogènes q Altération des axes de homing CCR9/CCL25 et CCR6/CCL20: Défaut de reconstitution T CD4+ et notamment Th17 sous antirétroviraux q Translocation bactérienne Conséquences inflammatoires et métaboliques Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan, INSERM UMR1043 Equipe 8 «Infections virales: persistance, réponse de l’hôte et physiopathologie» J. Izopet C. Loiseau, M. Mavigner, M. Cazabat, M. Requena, P. Delobel Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU Purpan, Toulouse B. Marchou, P. Delobel Pôle digestif, CHU Purpan, Toulouse L. Alric, N. Carrere, B. Suc Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, INSERM UMR1048 Equipe 2 «Facteurs de risque intestinaux, dyslipidémie, diabète » J. Amar, R. Burcelin
