Réponse inflammatoire
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L’amaigrissement et sa physiopathologie au cours des états d’agression Pr Michel Hasselmann Réanimation médicale NHC Les Hôpitaux Universitaires de STRASBOURG L’agression et l’organisme Quelque soit la nature du dommage initial : Traumatisme, plaies, pancréatite, brûlure, électrisation, infections… la réponse à l ’agression à une voie commune : Réponse inflammatoire Phénomène de défense Survie de l’individu et de l’espèce Sous l’effet de la réponse neuroendocrinienne, la réponse à l ’agression évolue en trois phases 1. 1.Phase Phaseimmédiate, immédiate,brève brève(<24h) (<24h) avec avecsidération sidérationhypokinétique hypokinétique== Ebb Ebbphase phase •• réduction réductionde dela ladépense dépenseénergétique énergétique •• diminution diminutiondu dudébit débitcardiaque cardiaque •• augmentation augmentationdes deshormones hormonesde decontre contre régulation régulation Sous l’effet de la réponse neuroendocrinienne, la réponse à l ’agression évolue en trois phases 2. 2.phase phasehyperkinétique hyperkinétique qui quipeut peutse seprolonger prolonger== flow flowphase phase •• phase phasehypercatabolique hypercatabolique •• directement directementliée liéeààll’importance ’importancede de ll’agression ’agression 3. 3.phase phasede deconvalescence convalescence •• avec avecla larésolution résolutionde dell ’affection ’affectioncausale causale Enchaînement des phénomènes Agression ACTIVATION PRODUCTION macrophages, monocytes, polynucléaires système nerveux radicaux libres, peroxydation, NO° etc Réponses physiologiques ACTIVATION système sympathique & axe hypothalamo-hypophysaire PRODUCTION cytokines pro- et anti-inflammatoires leucotriènes (PGE2 et LTB4) Phénomènes mis en jeu •• Phénomènes Phénomènescellulaires cellulaires:: cellules cellulesimmunocompétentes immunocompétentes<=> <=>tissus tissus •• Phénomènes Phénomènesbiochimiques biochimiques:: médiateurs médiateursde del’inflammation l’inflammation •• Phénomènes Phénomènesvasculaires vasculaires :: modification modificationdes desdébits débitsrégionaux régionaux;;redistribution redistribution;; reperfusion reperfusion •• Anomalies Anomaliesrhéologiques rhéologiques:: viscosité viscosité •• Augmentation Augmentationde dela laperméabilité perméabilitécapillaire capillaire •• Coagulation Coagulationintravasculaire intravasculairedisséminée disséminée Conséquences Toute les cellules sont touchées : •• Cardiomyocytes Cardiomyocytes:: facteur facteurdéprimant déprimantle lemyocarde myocarde;;macrophages macrophages •• Cellules Cellulesendothéliale endothélialeglomérulaires glomérulaires:: insuffisance insuffisancerénale rénale •• Hépatocytes Hépatocytes:: altérations altérationsmétaboliques métaboliqueshépatiques hépatiques;;activation activationdes des cellules cellulesde deKuppfer Kuppfer;;apoptose apoptose;;augmentation augmentationdu du°NO °NO •• Cellules Cellulesendothéliales endothélialespulmonaires pulmonaires:: SDRA SDRA •• Neurones Neurones:: stupeur stupeur;;anxiété anxiété •• Syndrome Syndromede dedéfaillance défaillancemultiviscéral multiviscéral L’agression met simultanément en jeu des réponses systémiques inflammatoire et anti-inflammatoire αTNF, IL-1, IL-2, IL-6 Chemokines, PAF Complément, LTB4 IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 Sr TNF, Ra IL-1 β-TGF, PGE2 Inflammation Anti inflammatoire Agression Agression SDMV Immuno dépression Réponse cellulaire et immunologique Réponse cellulaire et immunologique •• Réponse Réponsenormale, normale,immédiate immédiateet ettransitoire transitoire => =>SIRS SIRS •• Vasodilatation Vasodilatationcapillaire capillaire •• Exsudation Exsudationplasmatique plasmatique::protéine protéine;;mastocytes mastocytes;; fibroblastes fibroblastes;;plaquettes plaquettes •• Libération Libérationdd’histamine, ’histamine,sérotonine, sérotonine,kinines kinines •• Activation Activationdu ducomplément complément •• Activation Activationdes descellules cellulesendothéliales endothéliales=> =>capture capturede de leucocytes leucocytes Rôle Rôle majeur majeur des des cytokines cytokines Les Cytokines : répartition selon leur fonction biologique 1. 1. Interférons Interférons::inhibition inhibitionde delalaréplication réplicationvirale viraledans dansles les cellules cellulesinfectées infectées 2. 2. Interleukines Interleukines::échanges échangesd’informations d’informationsentre entreles lesglobules globules blancs blancs 3. 3. Facteurs Facteursde decroissances croissanceshématopoietiques hématopoietiques::stimulent stimulentlala production productionde decellules cellulesdu dusystème systèmesanguin sanguin 4. 4. Facteurs Facteursde decroissances croissances::contrôlent contrôlentlalaformation formationet et l’entretien l’entretiendu dutissu tissuconjonctif conjonctif 5. 5. Chemokine Chemokine::participent participentaux auxphénomènes phénomènesde demigration migrationdes des leucocytes leucocytes(lymphocytes, (lymphocytes,monocytes monocytesetc etc Adipokines ou adipocytokines 1. 1.Leptine Leptine 2. 2.Adiponectine Adiponectine 3. 3.Resistine Resistine 4. 4.Inhibitor-1 Inhibitor-1de del’activateur l’activateurdu duplasminogene plasminogene(PAI-1) (PAI-1) 5. 5.TNFα TNFα 6. 6.Visfatine Visfatine Insuline Insulinelike likeexprimée expriméepar parleletissu tissuadipeux adipeuxviscéral viscéral Fukuhara A et al Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.Science 2005;307:426-30. Rôle des cytokines IlIl-1 -1 et TNF α : jouent un rôle majeur dans l ’orchestration TNFα de la réaction inflammatoire Sous leur action des cellules produisent •• Enzymes Enzymesprotéolytiques protéolytiques •• Radicaux Radicauxlibres libres •• Chémokines Chémokines => =>entretien entretiendu duprocessus processusinflammatoire inflammatoire •• Médiateurs Médiateurs lipidiques lipidiques :: PGE2 PGE2 et et LTB4 LTB4 Action des cytokines lors de la réponse inflammatoire Il-1et Il-1etTNF TNF •• Fièvre Fièvre;;torpeur torpeur •• CRF CRF;;ACTH ACTH;;glucocorticoïdes glucocorticoïdes •• modifications modificationsde demétabolismes métabolismesintermédiaires intermédiaires IL-1 IL-1;;IL-6 IL-6;;TNF TNF;;TGFβ TGFβ •• protéines protéinesde dela laphase phaseaiguë aiguëde del’inflammation l’inflammation •• réduction réductionde dela lasynthèse synthèsedd’albumine ’albumine;;transférine transférine;; transtyrétine transtyrétine Contrôle de l’appétit : rôle des cytokines Noyau arqué Hypothalamus postéro-ventral Signaux périphériques Insuline Ghréline Leptine CCK PYY Malonyl-CoA intracellulaire NPY/AgRP - POMC/CART + + Stimule la Prise alimentaire Hypothalamus Latéral et ventro-médian Inhibe la Prise alimentaire IL1 IL6 TNF-α + Courtoisie de Stéphane Scheider Faim Orexine A Orexine B TRH Satiété Sérotonine NPY : neuropeptide Y AGRP : Agouti-related peptide POMC : pro-opiomelanocortin CART : cocaine and amphetamin regulated transcript TRH : thyrotropin-releasing hormone Réponse Anti-inflammatoire IL-4 IL-4;IL-10 ;IL-10;IL-13 ;IL-13;;IFNα IFNα inhibiteur inhibiteurdu duTNF TNF;;Rs RsIL-1; IL-1; S’opposent aux effets de cytokines inflammatoires Cytokines plasmatiques au cours du sepsis sévère Plank LD Ann. Surg. 1998 ; 228 : 146 Hormones de stress chez le brûlé Wolfe RR N; Engl. J. Med. 1987 ; 317 : 403 Réponse métabolique à l’agression Utilisation des substrats énergétiques comparaison jeûne-stress néogluco-génèse cétogénèse lipolyse Protéolyse T0 24h agression 3jours jeûne Wolfe RR. Clin Endocrinol Metab 1997 ; 11 :645-57 4jours Elévation de la dépense énergétique dans l’agression kcal / kg / 24h 4 40 0 Hypermétabolisme 30 DER Théorique DER Mesurée 20 20 1 10 0 0 agressés non agressés Dépense énergétique de repos mesurée et théorique ( selon Harris et Benedict ) Koea J.B. et al. Surgery 1995;118:54-62 Energy expenditure and caloric balance after burn: increased feeding leads to fat rather than lean mass accretion. Dépense énergétique en % de la DER prédite La DE s ’effondre juste avant le décès chez des brûlés Hart DW, Wolf SE et al. Ann Surg 2002; 235: 152-61 Stress et métabolisme : hydrates de carbone (1) Augmentation Augmentation de de la la production production endogène endogène de de glucose glucose ¯ parglycogénolyse glycogénolysepuis puisgluconéogenèse gluconéogenèse ¯ par ¯ ¯ ààpartir partirde del’alanine l’alanineet etdu dulactate lactate (cycles (cyclesde deFelig Feliget etde deCori) Cori) L’infusion L’infusion de de glucose glucose ne ne freine freine plus plus la la production production endogène endogène de de glucose glucose +++ +++ Stress et métabolisme : hydrates de carbone (2) Augmentation du turn-over du glucose : ¯ Production endogène accrue ¯ Captation tissulaire accrue : • par les tissus agressés (+++) => voie de la glycolyse • par le muscle => stockage (glycogène) ¯ Oxydation accrue (glucose --> pyruvate --> CO2) ¯ Production de lactate très augmentée Insuline très élevée mais peu efficace Modifications du métabolisme des protéines agression = catabolisme protéique Hormones Hormones de de contre-régulation contre-régulation --protéolyse protéolyse AA AA utilisés utilisés pour pour synthèses synthèses protéiques protéiques --foie, foie,tissus tissusagressés, agressés,tissus tissusimmunologiques immunologiques Alanine Alanine libérée libérée --néoglucogenèse néoglucogenèse Glutamine Glutamine libérée libérée --substrats substratspour pourentérocytes entérocytes&&lymphocytes lymphocytes Sepsis et cachexie sepsis Myofibrilles Calpaine Réincorporation Myofilaments Protéolyse/Ubiquitine Hasselgren PO, Ann Surg 2001; 233: 9-17 Modifications du métabolisme des protéines Augmentation Augmentation de de certaines certaines synthèses synthèses albumine albumine protéines protéines de de la la réponse réponse de de phase phase aiguë aiguë protéines protéines de de l’immunité l’immunité Balance Balance protéolyse protéolyse // synthèse synthèse protéique protéique toujours toujoursnégative négative en en phase phase aigüe aigüe Composition corporelle (activation neutronique) chez 12 patients avec sepsis abdominal Plank LD et al, Ann. Surg. 1998 ; 228 :146 Augmentation de la protéolyse postabsorptive chez des traumatisés avec (HMI) ou sans (MI) trauma crânien HMI Petersen SR et al, J Trauma 1993 ; 34 : 653 Balance azotée cumulative chez des patients ventilés en nutrition entérale Pichard C Balance protéolyse / synthèse protéique PROTEINE ≈11 Kg PROTEOLYSE ≈ 300 g/j APPORTS EXOGENES SYNTHESE ENDOGENE ACIDES AMINES LIBRES ≈70 g/j SYNTHESE PROTEIQUE ≈70 g/j DEGRADATION IRREVERSIBLE ≈70 g/j ACIDES AMINES POUR FONCTIONS SPECIFIQUES UREE NH4 CO2 Stress et métabolisme : Lipides (1) Lipolyse Lipolyse augmentée augmentée ¯ ¯ libération libérationd'AGL d'AGL >> >> oxydation oxydation ¯ ¯ ré-estérification ré-estérificationhépatique hépatiqueimportante importante Seuls Seuls 35 35 % % des des AGL AGL sont sont oxydés oxydés ¯ ¯ 65% 65%des desAG AGlibérés libéréssont sontré-estérifiés ré-estérifiés(foie, (foie, muscle) muscle) ¯ ¯ cycle cyclefutile futilesur surle leplan planénergétique énergétique Turn-over Turn-over du du glycérol glycérol très très élevé élevé ¯ ¯ leleglycérol glycérolentre entredans dansla lanéoglucogénèse néoglucogénèse Wolfe RR. Clin Endocrinol Metab 1997 ; 11 :645-57 Stress et métabolisme : Lipides (2) Cétogenèse Cétogenèse faible faible ¯ ¯ en enraison raisonde del'hyperinsulinisme l'hyperinsulinisme Cytokines Cytokines (TNF) (TNF) == inhibition inhibition de de la la LPL LPL ¯ ¯ peut peutentraver entraverl'utilisation l'utilisationdes desEL EL Lipogénèse Lipogénèse hépatique hépatique augmentée augmentée ¯ ¯ sous sousll’effet ’effetdes descytokines. cytokines.Potentialisation Potentialisationpar par les lesapports apportsde deglucose glucose Lipides et muscle L'utilisation L'utilisation des des AGL AGL plasmatique plasmatique dépend dépend ¯ ¯disponibilité disponibilitéen enAG AG ¯ ¯transport transportintramitochondrial intramitochondrial ¯ ¯métabolisme métabolismemitochondrial mitochondrial Le Le taux taux d'AGL d'AGL plasmatique plasmatique dépend dépend de de la la lypolyse lypolyse adipocytaire adipocytaire ¯ ¯freinée freinéepar parles lesapports apportsde desucre sucrevia vial'hyper-insulinémie l'hyper-insulinémie Turcotte LP. Clin Sport Med 1999 ; 18 : 485-98 Stress et lipolyse adipocytaire Lypolyse Lypolyse adipocytaire adipocytaire augmentée augmentée malgré malgrél’hyperinsulinisme l’hyperinsulinismequi quinormalement normalementl’inhibe l’inhibe Cathécholamines Cathécholamines => => rôle rôle prépondérant prépondérant par paractivité activitéαα−−adrénergique adrénergique>>ββ−−adrénergique. adrénergique. Dépend Dépend de de l’activité l’activité de de la la LHS LHS NNiveaux iveaux d’expression d’expression de de la la LHS LHS inconnus inconnus on onne nesait saitpas pasquelle quelleest estl’action l’actiondes descatécholamines catécholamines sur surl l’expression ’expressionde decette cettehormone hormone.. Au total : au cours du stress, les réserves lipidiques sont mobilisées mais leur utilisation est limitée Leptine et stress La La leptine leptine possède possède des des actions actions périphériques périphériques(1) (1) :: ¯ ¯sur surlalaréponse réponsemétabolique métaboliqueààl'agression l'agression ¯ ¯sur surlalasensibilité sensibilitétissulaire tissulaireàà l'insuline l'insuline Au Au cours cours du du stress stress chirurgical, chirurgical, les les taux taux de de leptine leptine plasmatiques plasmatiques s’élèvent s’élèvent dans dans le le même même temps temps que que ll ’IL-6 ’IL-6(2) (2) Cortisol AGL 06 h 09 h Leptine IL-6 1 - Harris RB Annu Rev Nutr 2000 ; 20 : 45-75 2 - Wallace AM et al. Cytokine 2000 ;12 : 1042-5 18 h 18 h CRP Oroso 48 h 48 h Adaptations métaboliques à l’agression Lymphocytes G.Blancs intestin foie érythrocytes lactate alanine glutamine cerveau Tissus agressés Insulino indépendance glycérol glucose U Insulino-résistance muscles acides gras adipocytes U Insulino-résistance Adaptations métaboliques à l’agression Lymphocytes G.Blancs intestin foie érythrocytes lactate alanine glutamine cerveau Tissus agressés Insulino indépendance glycérol glucose U Insulino-résistance muscles acides gras adipocytes U Insulino-résistance
