Lymphome B de la Zone Marginale

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REFERENTIEL REGIONAL ONCO-LR
Comité Onco-Hématologie
Lymphomes B de la Zone Marginale
Groupe de travail : Dr Burcheri, Dr Donadio, Dr Garrido, Dr Legouffe, Dr Quinquenet, Dr
Quittet, Dr Rolland, Dr Saad, Dr Vergely, Dr Waultier, Pr Cartron
Version n°1: avril 2008
Version n°2: mai 2013

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LES LYMPHOMES B DE LA ZONE MARGINALE
Les lymphomes B de la zone marginale (MZL) représentent 5-17% de tous les lymphomes.
Selon la classification WHO 2008, ils regroupent 3 entités anatomo-cliniques:
1 - Les lymphomes non hodgkiniens de la zone marginale splénique (SMZL) avec ou sans
lymphocytes villeux (<2% de tous les LNH ; 20% des MZL): la présentation classique est la
splénomégalie isolée +/- hypersplénisme (cytopénies combinées ou isolées : anémie, thrombopénie,
neutropénie), l’atteinte médullaire est quasi constante ainsi que la leucémisation (petits lymphocytes à
noyaux arrondi avec ou sans villosités cytoplasmiques), l’atteinte ganglionnaire est locorégionale
(péri-splénique) ; les manifestations autoimmunes associées sont fréquentes (AHAI, PTI, SAPL,
agglutinines froides, déficit acquis en inhibiteur de la C1 estérase) ; une composante monoclonale de
type IgM est fréquemment retrouvée sans syndrome d’hyperviscosité ; dans certaines séries une
corrélation avec l’infection chronique à HCV (+/-cryoglobulinémie) est décrite.
La splénectomie n’est pas indispensable pour faire le diagnostic: il suffit la cytologie du sang
périphérique associée à l’immunophénotypage lymphocytaire par cytométrie en flux et à l’examen
histologique avec immunohistochimie de la moelle osseuse.
2 - Les lymphomes non hodgkiniens de la zone marginale ganglionnaires (NMZL) (<2% de tous
les LNH ; 10% des MZL) : la présentation classique est une atteinte ganglionnaire sus et sous-
diaphragmatique. Une biopsie ganglionnaire est nécessaire pour faire le diagnostic.
3- Les lymphomes non hodgkiniens extra ganglionnaires du MALT (Mucosa Associated
Lymphoid Tissue) (7-8 % de tous les LNH ; 50-70% des MZL) : il s’agit de formes essentiellement
localisées (stade IE selon Ann-Arbor), souvent en rapport avec une stimulation antigénique chronique
de type maladie autoimmune ou infection chronique :
 Thyroïdite d’Hashimoto et LNH du MALT de la thyroïde
 Sialadénite myoépithéliale +/- Syndrome de Sjögren et LNH du MALT des glandes salivaires
 Pneumopathie interstitielle lymphoïde et LNH du MALT du poumon
 Infection à Helicobacter Pilori ou Helicobacter Heilmannii et LNH du MALT de l’estomac
 Infection à Borrelia Burgdorferi et LNH du MALT cutané
 Infection à Campylobacter Jejuni et IPSID ou maladie des chaines lourdes alpha
 Infection à Chlamydia Psittaci et LNH du MALT conjonctival
 Infection à HCV et LNH du MALT (différentes localisations décrites dans la littérature)
Le MALT est physiologiquement présent dans certains organes (BALT, SALT, GALT) et
pathologiquement présent dans d’autres (tout organe avec muqueuse peut être siège de MALT).
La particularité de ce lymphome est que l’arrêt de la stimulation antigénique chronique (traitement
antibiotique ou antiviral) se traduit par la rémission du lymphome.
Du point de vue génétique, toutes les anomalies connues se traduisent par l’activation
constitutionnelle de NF-kB (possible cible d’une future thérapie moléculaire par inhibiteurs).
L’entité la mieux connue est le LNH du MALT gastrique qui est souvent multifocal, corrélé à
l’infection chronique à HP dans la majorité des cas et dont le diagnostic est fait par FOGD avec
biopsies multiples et par écho-endoscopie.
Lorsqu’une atteinte du MALT de plusieurs organes est mise en évidence, on parle de MALT
disséminé (25% des LNH du MALT); également, lorsque une atteinte splénique s’accompagne d’une
atteinte ganglionnaire à distance, on parle de SMZL disséminé ; en cas d’atteinte de multiples sites
(rate, moelle, ganglions, MALT) sans qu’il n’y ait une atteinte prédominante d’un site spécifique, on
parle plus génériquement de LNH ZM disséminé.

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Les requis pour affirmer le diagnostic
 Cytologie : anémie, thrombopénie, neutropénie, lymphocytose
 Histologie + Immunohistochimie (panel minimal) : CD20+, CD10-, CD5-, CyclinD1-
- Biopsie ostéomédullaire
- Biopsie d’organe cible selon présentation clinique (MALT)
- Biopsie ganglionnaire selon présentation clinique (NMZL)
- Splénectomie (si BOM-, utile à visée diagnostique et thérapeutique)
 Immunophénotypage par cytométrie en flux :
Prolifération B monoclonale avec score de Matutes <=3
- Panel minimal de marqueurs :
CD5-, CD10-, CD19+, CD23-, CD27+, CD43-, FMC7 +/-, Kappa/lambda
- Panel élargi de marqueurs :
CD20+, CD79b+, CD43+/-, CD103-, bcl2+, IgM de surface+/++>IgD
 Cytogénétique/FISH (optionnelle): pas d’anomalie constante ou spécifique
- t (11 ; 18) (q21, q21) BIRC3-MALT1: 10-50% LNH MALT de l’estomac.
Cette translocation est utile pour prédire la réponse au traitement antibiotique (pas de réponse
si translocation+) et aux agents alkylants seuls (pas de réponse si translocation+ ; réponse si
rajout de Rituximab)
- t (14 ; 18) (q32 ; q21) IGHV-MALT1 : 20% LNH MALT
- t (1; 14) (p22 ; q32) IGHV-BCL10 : <5% LNH MALT
- t (3; 14) (p13 ; q32) IGHV-FOXP1 : <5% LNH MALT
- trisomie 3q : 30-80% SMZL selon les séries
- délétion ou translocation de 7q32 : 40% SMZL
 Statut mutationnel IgVH (optionnel): 2/3 cas mutés ; 1/3 non mutés
- NMZL : VH 4-34
- SMZL : VH 1-2, VH 3-23, VH 4-34
Les requis dans le cadre du bilan pré-thérapeutique
 Biologie habituelle (NFS+réticulocytes, créatinine, BHC), LDH, électrophorèse des protéines +
immunofixation (hypogammaglobulinemie et/ou pic monoclonal modéré, le plus fréquemment de
type IgM), test de Coombs + bilan d’hémolyse si anémie régénérative, recherche d’autoanticorps
selon clinique (anticorps anti-phospholipides si MTEV récidivante= SAPL, déficit acquis en vWF
si manifestations hémorragiques, anti-SSA et anti-SSB si syndrome sec, déficit acquis en
inhibiteur de la C1 estérase si œdème angioneurotique)
 Sérologies virales : hépatite C (si HCV+ : charge virale HCV-ARN, génotype viral, recherche de
cryoglobulines), HBV (attention à la réactivation de l’hépatite B sous Rituximab), HIV
 Imagerie : TDM TAP et /ou TDM ciblé en fonction de l’organe atteint
 FOGD+ /- COLOSCOPIE si symptômes digestifs avec multiples biopsies (et non seulement des
zones macroscopiquement pathologiques) ; la recherche d’HP doit être réalisée
systématiquement à l'aide de colorations spéciales (Giemsa modifié, crésyl violet ou Warthin
Starry)

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 Echo-endoscopie dans les formes gastriques isolées à la recherche d’une éventuelle
localisation ganglionnaire péri-gastrique et pour évaluer l’extension sous-muqueuse
 Exploration endoscopique ORL si symptômes ORL
 Etude d’organe cible selon clinique (mammographie, échographie mammaire,
échographie/TDM thyroïdienne, IRM/TDM orbite, fibroscopie bronchique+LBA)
 Recherche de pathogène selon organe cible (optionnelle) : PCR pour Campylobacter Jejuni si
IPSID ; PCR pour Chlamydia Psittaci si atteinte ophtalmique ; PCR pour Borrelia Burgdorferi si
atteinte cutanée et si provenance d’une zone endémique
 Etude des co-morbidités et évaluation oncogériatrique, étant une pathologie essentiellement
du sujet âgé
 Etude de la fonction cardiaque avec FEVG si sujet jeune et si indication aux anthracyclines
(sujets jeunes, atteinte ganglionnaire prédominante, formes à forte masse tumorale)
 TEP scan : utile seulement si suspicion clinique/biologique de transformation en lymphome
agressif
Les traitements
Le lymphome splénique de la zone marginale
En cas de splénomégalie modérée, sans aucun retentissement général (pas de signes B) ni au
niveau digestif/abdominal (splénomégalie asymptomatique), et avec cytopénies modérées (Hb>10
g/dl, plaquettes>80G/l, PNN>1000/μl) :
 Surveillance (Watch and Wait)
En cas de splénomégalie massive douloureuse et/ou cytopénies sévères (Hb<10 g/dl,
plaquettes<80G/l, PNN< 1000/ μl):
 Splénectomie : nécessité de vacciner avant splénectomie (Haemophilus Influenzae,
Pneumococque et Meningocque) et nécessité d’une prophylaxie antibiotique au long cours
après splénectomie par Oracilline 1MU x2/j. Les patients seront en RP après splénectomie
(BOM+, lymphocytose+), mais ils amélioreront leurs cytopénies (résolution des signes
d’hyperslénisme) avec un temps médian au traitement suivant de 8 ans. Aucun intérêt à un
traitement adjuvant post-chirurgicale puisque l’obtention de la RC ne modifie pas l’EFS ni la
PFS.
En cas de contre indication à la splénectomie (co-morbidités ou âge) ou de refus du patient et/ou
de maladie autoimmune associée, différentes options sont possibles :
 Immunothérapie par R seul x 4 (hebdomadaire)
 R-CHLORAMINOPHENE x 6-8
 R-C(V)P x 6-8
 R-FLUDARABINE x 4-6
 R-FC x 4-6
 R-BENDAMUSTINE x 4-6

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 R-CHOP x 6-8 si forte masse tumorale, si atteinte ganglionnaire disséminée, si signes
généraux, si signes de transformation et si patient fit
Possibilité d’inclure les patients symptomatiques en 1ere ligne dans l’essai clinique LYSA-IELSG 36
qui prévoit l’utilisation de Rituximab+Bendamustine x 4-6 (BRISMA). Les patients traités par
splénectomie au préalable peuvent être inclus ainsi que le patient HCV+ ayant déjà reçu un traitement
anti-viral.
En cas de progression après splénectomie, différentes options sont possibles :
 R-CHLORAMINOPHENE x 6-8
 R-C(V)P x 6-8
 R-FLUDARABINE x 4-6
 R-FC x 4-6
 R-BENDAMUSTINE x 4-6
 R-CHOP x 6-8 si forte masse tumorale, si atteinte ganglionnaire disséminée, si signes
généraux, si signes de transformation et si patient fit
Le lymphome ganglionnaire de la zone marginale
Il s’agit le plus souvent de formes disséminées (atteinte ganglionnaire superficielle+abdominale) qu’il
convient traiter selon les principes thérapeutiques adoptés pour les lymphomes folliculaires :
Formes localisées :
 Surveillance
 Chirurgie
 Radiothérapie
 Immunothérapie par R seul x 4, hebdomadaire
Formes disséminées à faible masse tumorale :
 Immunothérapie par R seul x 4, hebdomadaire
Formes disséminées à forte masse tumorale :
 R-CHOP x 6 si sujet fit
 R-CVP x 8 si sujet unfit
 R-BENDAMUSTINE x4-6 si sujet unfit
L’entretien par Rituximab tous les 2 mois pendant 2 ans peut être discuté dans les formes à
forte masse tumorale chez les patients jeunes (patients que l’on traite comme des lymphomes
folliculaires).
En cas de rechute/progression :
Chimiothérapie de 2e ligne (R-DHA+sel de platine (Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine) ou R-
BENDAMUSTINE) suivie, chez les patients jeunes, d’intensification thérapeutique avec
autogreffe de CSP.