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En vue de l'obtention du
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Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Physiopathologie
JURY
Président: Professeur Bernard Francés
Rapporteur: Dr Frederic Bost
Rapporteur: Dr Pierre Desreumaux
Examinateur: Dr Pauline Anton
Membre invité: Dr Vassilia Théodorou
Membre invité: Dr Philippe Valet
Ecole doctorale : Bilogie Santé et Biotechnologie
Unité de recherche : Toxalim E04
Directeur(s) de Thèse : Dr Hélène Eutamène et Dr Laurent Ferrier
Rapporteurs : Dr Pierre Desreumaux et Dr Frederic Bost
Présentée et soutenue par Mlle Isabelle OLIVIER
Le 17/05/2011
Titre : Les tissus adipeux mésentérique et le tissu rampant dans l'inflammation
intestinale: Description et implication physiopathologique

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SOMMAIRE
LISTE DES ABBREVIATIONS .................................................................................. 4
LISTE DES FIGURES ................................................................................................ 7
LISTE DES TABLEAUX............................................................................................. 8
PARTIE 1 DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES ........................................................... 9
Chapitre I : Aspects Cliniques Et Epidemiologiques Des Maladies Inflammatoires Chroniques De
L’intestin .............................................................................................................................................................. 10
I. Généralités, historique .................................................................................................................................. 10
II. Epidémiologie .............................................................................................................................................. 10
III. Etiologie ..................................................................................................................................................... 11
III.1. Les facteurs génétiques ....................................................................................................................... 11
III.2. Les facteurs environnementaux .......................................................................................................... 12
III.3. Facteurs infectieux .............................................................................................................................. 13
IV. Classification clinique ................................................................................................................................ 14
V. Symptômes .................................................................................................................................................. 15
V.1. Signes cliniques ................................................................................................................................... 15
V.2. Signes anatomo-pathologiques ............................................................................................................ 17
V.3. Complications intestinales ................................................................................................................... 18
VI. Traitements des MICI ................................................................................................................................ 21
VI.1. Les traitements pharmacologiques ..................................................................................................... 21
VI.2. Les traitements d‟appoint ................................................................................................................... 23
VI.3. La chirurgie ........................................................................................................................................ 24
VI.4. Les futures cibles thérapeutiques ........................................................................................................ 25
Chapitre II : L’inflammation : Notions Generales ......................................................................................... 27
I. L‟immunité innée .......................................................................................................................................... 28
I.1. Les TLRs ............................................................................................................................................... 29
I.2. Les défensines ....................................................................................................................................... 30
I.3. Les cellules dendritiques ....................................................................................................................... 31
I.4. Les polynucléaires ................................................................................................................................. 31
I.5. Les macrophages ................................................................................................................................... 32
II. L‟immunité acquise ..................................................................................................................................... 35
II.1. Les lymphocytes B ............................................................................................................................... 36
II.2. Les lymphocytes T ............................................................................................................................... 37
Chapitre III : La Barriere Intestinale Dans Les Maladies Inflammatoires Chroniques De L’intestin ...... 41
I. La barrière mécanique ................................................................................................................................... 42
II. La barrière écologique ................................................................................................................................. 42
III. La barrière physique ou barrière épithéliale ............................................................................................... 44
III.1. Les cellules différenciées .................................................................................................................... 44
III.2. Les peptides antimicrobiens et plus particulièrement les défensines .................................................. 45
III.3. Le mucus ............................................................................................................................................ 47
III.4. Les jonctions intercellulaires .............................................................................................................. 49
III.4.1. Les jonctions serrées : ................................................................................................................. 49
III.4.2. Les jonctions adhérentes et les desmosomes : ............................................................................ 51
IV. La barrière immunologique : ...................................................................................................................... 52
Chapitre IV : Les Modeles De Colite Experimentale Chez Le Rongeur ....................................................... 58
I. Modèles d‟inflammation spontanée .............................................................................................................. 58
I.1. Souris C3H/Hej Bir ............................................................................................................................... 58
I.2. Souris SAMP/Yit .................................................................................................................................. 59
II. Modèles génétiques ..................................................................................................................................... 59

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II.1. Souris KO IL-2 : .................................................................................................................................. 59
II.2. Souris KO IL-10 : ................................................................................................................................ 60
II.3. STAT-3 : .............................................................................................................................................. 60
III. Modèles de colite chimio-induite ............................................................................................................... 60
III.1. Perturbation de la barrière intestinale : Dextran Sulfate Sodium ........................................................ 61
III.2. Colite induite par un haptène : Oxazolone/TNBS/DNBS ................................................................... 62
Chapitre V : Le Tissu Adipeux ......................................................................................................................... 64
I. Définition du tissu adipeux ........................................................................................................................... 64
I.1. L‟adipocyte ........................................................................................................................................... 64
I.2. La Fraction Stroma-Vasculaire (FSV)................................................................................................... 66
I.3. La « régionalisation » du TA chez l‟homme sain .................................................................................. 68
II. Les fonctions du TA .................................................................................................................................... 70
II.1. Le TA : un organe métabolique ........................................................................................................... 70
II.2. Organe endocrine ................................................................................................................................. 72
Chapitre VI : Le Tissu Adipeux Dans Les Maladies Inflammatoires Chroniques De L’intestin............... 77
I. Inflammation du tissu adipeux ...................................................................................................................... 77
I.1. Les adipokines : des médiateurs entre le tissu adipeux, l‟inflammation et l‟immunité. ........................ 78
I.2. Les macrophages du tissu adipeux ........................................................................................................ 82
I.3. Toll like receptors (TLR) et tissu adipeux ............................................................................................. 82
I.4. Liens moléculaires entre le tissu adipeux et les macrophages ............................................................... 84
II. Modifications du tissu adipeux au sein des MICI ........................................................................................ 85
II.1. L‟hypertrophie du tissu adipeux viscéral dans la maladie de Crohn .................................................... 85
II.2. Le « creeping fat » ............................................................................................................................... 86
III. Les adipocytokines dans les MICI ............................................................................................................. 87
III.1. La leptine dans les MICI .................................................................................................................... 87
III.2. L‟adiponectine dans les MICI ............................................................................................................ 88
III.3. Les cytokines pro-inflammatoires: ..................................................................................................... 89
PARTIE 2 RESULTATS EXPERIMENTAUX .......................................................... 91
Resultat 1 : Les Modifications Du Tissu Adipeux Mesenterique Au Cours De La Colite Experimentale
Chez La Souris .................................................................................................................................................... 92
Resultat 2 : Le Creeping-Fat, Un Tissu Adipeux? ......................................................................................... 93
Resultat 3 : Effets opposés Des Sécrétions Du Creeping-Fat Sur La Barrière Intestinale en conditions
non-inflammatoires et inflammatoires .............................................................................................................. 95
PARTIE 3 DISCUSSION GENERALE ET CONCLUSIONS ................................... 97
Les Modifications Du TAM En Réponse A Une Inflammation Colique Expérimentale ............................ 100
Mise En Place Et Description D’un Modèle Murin De Creeping-Fat. ......................................................... 107
Implication Du CF Dans La Physiopathologie De La MC ............................................................................ 111
PARTIE 4 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................ 116

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LISTE DES ABBREVIATIONS
ADN Acide DésoxyriboNucléique
Ag Anti Gène
AG Acide Gras
AGL Acide Gras Libre
AMPc Adenosine MonoPhosphate cyclique
AMPK Adenosine MonoPhosphate kinase
ARNm Acide Ribonu Nucléique messager
ASA AminoSalicylés
ATGL Adipose TriGlyceride Lipase
CARD Caspase Activating Recruitment Domain
CCL C-C Chemokine Liguand
CCR C-C chemokine Receptor
CD Cellule Dendritique
CF Creeping-Fat
CMH Complexe Majeur d‟Histocompatibilité
CPA Cellule Présentatrice d‟Antigène
DAG Diglycérole
DNBS DiNitro Benzène Sulfonique
DSS Dextran Sulfate Sodium
FOS Frocto OligoSaccharides
FSV Fraction Stroma Vasculaire
GALT Gut-Associated Lymphoid Tissue
HBD Human Beta Défensine
HD Human Défensine
HNP Human Neutrophile Peptide
IBD Inflammatory Bowel Disease
IFN Interferon
IL Interleukine
IRM Image à resonnance magnétique
JAM Junction Adhesion Molecule
KO Knock-out

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LB Lymphocyte B
LHS Lipase Hormono-Sensible
LMG Lipase des MonGlycérides
LPL LipoProtéine Lipase
LPS Lipopolysaccharide
LT Lymphocyte T
LTh Lymphocyte T helper
LTreg Lymphocyte T régulateur
MAP Mucobacterium Avium sp Paratuberculosis
MC Maladie de Crohn
MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protéine 1
MDP MuramylDiPeptid
MI Mico-inflammatoire
MICI Maladie Intestinale Chronique de l‟Intestin
MLC Myosin Light -chain
MLCK Myosin Light-Chain Kinase
MPO Myéloperoxidase
TGFβ Tumor Growth Factor β
MUC Mucine
NFkB Nuclear Factor-kappa B
NI Non-Inflammatoire
NK Natural Killer
NOD é Nucleotid binding Oligomerization Domain 2
PAMP Pathogen Associated Molecular Pattern
PPARγ Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ
Pref-1 Préadipocyte factor 1
PRR Pattern Recognising Receptor
RCH Recto Colite Hémorragique
SLM Score Lésionnel Macroscopique
STAT Signal Transducer and Activator of Transcription
TA Tissu Adipeux
TAM Tissu Adipeux Mésentérique
TAP Tissu Adipeux Péri-gonadique
TASC Tissu Adipeux Sous-Cutané