Indications vaccinales et gestion des infections opportunistes au

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Post’U(2009) 72-78••••••
••••••
Indicationsvaccinalesetgestion
desinfectionsopportunistesaucours desMICI
Objectifspédagogiques
Vaccinationsdontlaréalisation doit–
êtrediscutée aucours desMICI en
généraletavantmiseenrouted’un
traitementimmunosuppresseur ;
Connaîtrelesméthodesde diagnos-–
ticetde prévention desinfections
opportunistes–bilanpréthérapeu-
tiqueavantunimmunosuppresseur ;
Quelle attitude en fonction durésultat;–
lessignesimportants àconnaître,
l’éducation dupatient.
Introduction
Depuisdixans,le traitementdesMICI
s’est considérablementamélioré. La
famille desagents bloquantle TNF est
venueenrichirl’arsenalthérapeutique
desimmunosuppresseurs (IS). Leur
efficacitéaplaidé pour une utilisation
croissantedecesdifférents agents,
utilisésde façon fréquenteenassocia-
tion.
Malgrélesdifficultésde quantifica-
tion,de nombreusespublicationsfont
étatd’une augmentation durisque
infectieux chezlespatients atteints de
MICI traitésparIS, etde façon plus
récente,d’une majoration de celui-ci
en casd’association desthérapeu-
tiques[1].
Touteslestypesd’infectionsopportu-
nistes(IO)ontétéassociésàl’utilisa-
tion descorticoïdes(CS),de l’azathio-
prine (AZA)/6 mercaptopurine (6-MP),
dumethotrexate(MTX),de laciclospo-
rine (CySP)etdesanti-TNF (tableau1).
Cecidit,leurs mécanismesd’action
spécifiquepeuventfavorisercertaines
infections,comme parexemple les
infectionsàherpesviridaepour
AZA/6MP [2,3], etlesinfections
granulomateuses(notammentlatuber-
culose) pour lesanti-TNF [4].
S’il apparaîtévidentquel’on ne pourra
passupprimertout risqueinfectieux,
certainesinfectionspeuventêtrepré-
venuespardesstratégiesd’éducation
dupatient,de vaccination,de chimio-
prophylaxie sibesoin.
Demême,le diagnosticdesIO est dif-
ficile parcequelessymptômesd’appel
peuventêtreminorésmalgréune évo-
N.Viget
N.Viget(■ )
HôpitalGustaveDron,servicedesmaladiesinfectieuses,rueduPrésidentCoty,F-59208Tourcoing,France
E-mail :[e-mail]
Tableau1. Infectionsopportunistesrapportéeschezdespatients atteints de MICI
sous traitementIS [54]
Facteurs prédisposant
aux complicationsinfectieusesType d’atteinteintestinale,extension deslésions, durée d’évolution de lamaladie
Dénutrition
TraitementIS
Leucopénie secondaireaux IS
Chirurgie
Âge élevé,comorbidités
InfectionsviralesVaricellaZoster
HerpesSimplex
Cytomegalovirus
Epstein-Barr virus
Humanpapillomavirus
InfectionsbactériennesEscherichiacoli
Salmonellaspp.
Streptococcus pneumoniae
Clostridiumdifficile
Staphylococcus spp.
Legionellapneumophila
Mycobacteriumtuberculosis
Listeriamonocytogenes
Mycobacteriumaviumspp. orxenopi
Nocardia
Infectionsfongiques
etparasitairesCandidaspp. Aspergillus spp.
Pneumocystisjiroveci(carinii)
Histoplasmosis
Cryptococcus spp.
Coccidioidesimmitis
Leishmaniadonovani
Blastomycoses
Toxoplasmagondii
(pasde casrapportéavecMICI maisrisquepotentiel)

73
••••••
lution rapide,etl’examen cliniquepeu
contributif. Savoirlesévoqueretmet-
treenplaceune stratégie diagnostique
peut permettredediminuerleur morbi-
mortalité.
Vaccinations
Lespatientatteints de MICI sontpro-
bablementsous-vaccinés:une étude
américaine de 2005rapportaitque
seulement45 %despatients sesou-
venaientavoirétéimmunisésvis-à-vis
dutétanosdanslesdixdernières
années,28% étaientrégulièrement
vaccinéscontrelagrippe etseuls9%
avaientreçuunvaccin pneumococci-
que[5].
Quatre-vingt-dixpour centdes
patients atteints de MICI seronttraités
àunmomentdonné parIS.Ceux-ci
peuventsoitcontre-indiquercertains
vaccins(àvirus vivants atténués)soit
affecterlaréponseimmunitaireàcer-
tainsautres[6-10].Lemeilleur moment
pour lamiseàjour vaccinale est donc
le plus tôtpossible aprèsle diagnostic,
saufencasde dénutrition sévère[11].
Aprèsréalisation d’unvaccin vivant,
undélaidoitêtrerespectéavantle
début d’unIS.Danslalittérature,les
auteurs proposentgénéralement2à
3semaines[11,12].Parailleurs,les
recommandationspréconisentgéné-
ralementundélaiminimumd’arrêtde
3moisd’untraitementIS (saufcorti-
coïdes)avantréalisation d’unvaccin
vivant,délaiquipeut s’allongeren
fonction de lademi-vie duproduit
(anti-TNF)[13].
Selon le calendriervaccinalfrançais,
unadultedoitbénéficiertous les
10ansd’unrappel contenantlesana-
toxinesdiphtériqueettétaniqueasso-
ciéesauvaccin poliomyélite(vaccin
inactivédTP)[14].Considérantla
résurgencedecetteaffection [15], le
CTV/HSCP recommandedepuis2008
de pratiquer,àl’occasiond’unrappel
décennaldTP,une injection associant
une valencecoqueluche acellulaire
(soitdTc P)une foisaucours de l’âge
adulte.
Comme lesautrespatients atteints de
pathologieschroniquesetlesimmu-
nodéprimés(ID),lespatients doivent
êtrevaccinéscontrelagrippe de façon
annuelle [11].
Pour le pneumocoque,une injection
parle vaccin (23 valences)doitêtre
effectuée tous les3à5ans[14].
Descasd’hépatiteBfulminanteoude
réactivation graveontétédécrits chez
despatients sous IS [16,17].Deplus,
une étude brésilienne récente[18]a
misen évidenceune augmentationde
prévalenceduportage desAc antiHBc
etde l’AgHBsdansleur cohortede
patients.Une vaccination paraîtdonc
souhaitable chezlespatients,après
réalisation d’une sérologie préalable.
Enl’absencededonnées,unschéma
standardpar3dosespeut êtreproposé.
Néanmoins,untraitementIS [8,19]
ainsiqu’unâge supérieur à25ans
[14,20]sontdesfacteurs prédisposant
àune réponsesub-optimale. Un
contrôle de laréponseimmunologique
devradoncêtreeffectué,etune dose
boosteradditionnelle pourraêtre
proposée [11].
Comme tous lespatients immunodé-
primés,lespatients atteints de MICI
traitésparIS sontàrisquedevaricelle
grave,dontdescasontétérapportés
[21].Pour lespatients n’ayantpas
Tableau2.Lesvaccinsetleurs recommandationschezlespatients
sous IS atteints de MICI* [54,11]
PathologieType de vaccin
Recommandation
chezle patient
immuno-déprimé
Diphtérie Anatoxine purifiée Recommandé
TétanosAnatoxine purifiée Recommandé
PoliomyéliteOral:Virus vivantatténué
Injectable:virus inactivéContre-indiqué Recommandé
Coqueluche Antigène acellulaireRecommandé
HépatiteBPeptide recombinantRecommandé
PneumocoqueAgcapsulaire23-valence
Agcapsulaireconjugué7-valenceRecommandé Autorisé
(indication chezl’enfant)
InfluenzaVirus inactivéRecommandé
Papillomavirus humain (HPV)Protéine recombinanteL1Autorisé
Rougeole,Oreillons,Rubéole Virus vivants atténuésContre-indiqué
Varicelle ** Virus vivantatténuéContre-indiqué
HépatiteA*** Virus inactivéAutorisé
Fièvrejaune*** Virus vivantatténuéContre-indiqué
Choléra*** OraltuéAvecprécaution
Meningocoque*** PolysaccharidiqueCconjugué
Polysaccharidiquecombiné A+C
Polysaccharidiquecombiné
A+C+W+Y
Autorisé
Autorisé
Autorisé
Typhoïde*** PolysaccharidiqueAgcapsulaireViAutorisé
Rage*** InactivédérivédeculturecellulaireAutorisé
Encéphalitejaponaise*** Virus inactivéAutorisé
Encéphaliteàtiques*** Virus inactivéAvecprécaution
Haemophilus influenzaeBAgcapsulairepolyosidiqueconjuguéAutorisé
*patientimmunodéprimé défini comme suit:
–corticothérapie :≥à20mg d’équivalentprednisone pendant2semainesouplus,etdansles3moissuivant
l’arrêt;
–traitementparMTX, CySP,AZA/6MP,infliximab ouautreagentantiTNF ;
–dénutrition sévère.
** siindication,àeffectueravantmiseenroutedesIS
*** potentiellementindiquéchezle voyageur

74••••••
d’antécédents clairs de varicelle,une
sérologie pourraêtreeffectuée,etune
vaccination proposée en casde néga-
tivité. Leschémacomprend 2injec-
tionsà4semainesd’intervalle [11].
Néanmoins,s’agissantd’unvaccin
vivantatténué,il ne peut êtreadmi-
nistrésilepatientest déjàsous IS ou
siceux-cidoiventêtreinitiésde façon
urgente. Eneffet,comme pour les
autresvaccinsvivants,undélaide
2semainesminimumest conseillé
avantlamiseenrouted’untraitementIS.
Etantdonné lesrapports récents
concernantl’augmentation durisque
de cancers ducol utérin HPV-induits
chezlesjeunespatientessuiviespour
MICI [22,23], lesrecommandations
nationalesconcernantl’administration
de cevaccin avantlespremiers rap-
ports sexuelsouauplus tarddans
l’année suivante,doiventparticulière-
mentêtreappliquées[14].Leschéma
standarddevraêtreproposé,maisàce
jour,il n’yapasde donnéesdispo-
niblesconcernantl’efficacitéavecIS.
L’ensemble desvaccins,notamment
chezle voyageur,etleurs recomman-
dationsoucontre-indicationschezle
patientimmunodéprimé,sontprésen-
tésautableau2.
Prévention
desinfectionsopportunistes
L’éducation dupatientest importante.
Celui-cidoitêtreprévenude laconduite
àteniren casde symptômespouvant
évoquerune infection opportuniste,de
consulterrapidementen casde fièvre.
Etantdonné lescasdécrits de listériose
etde salmonellosessous IS [24,25], des
recommandationsdoiventêtredonnées
afin d’éviterlesaliments potentiel-
lementàrisquetelsque:produits
alimentairesaulaitcru,charcuteries
artisanales,œufsetvolaillescrus ou
peucuits.Encasd’animaux audomi-
cile,il faut recommanderd’éviterde
manipulerlesdéjectionsde ceux-ci.
Unbilanpré-thérapeutique(figure1)
peut êtreproposé:il comprend un
interrogatoiredesantécédents infec-
tieux etvaccinaux,desvoyagesanté-
rieurs etéventuellementprévus ;il
évaluelerisquederéactivation tuber-
culeuse,il préciselestatut vis-à-vis
de lavaricelle,ladatedudernierfrot-
tiscervicovaginal. L’examen clinique
permetd’évaluerl’étatdentaire,de
dépisterune infection évolutive,par
exemple une candidosesuperficielle,
notammentunguéale [26], de latraiter
avantlamiseenroute. Unbilan
biologiquepourraêtreréalisé,compre-
nantdessérologiesde dépistage (VIH,
varicelle,hépatiteBetC, CMV),une
numérationdesleucocytes,une CRP,
d’éventuelstestsurinaires.
Lestraitements IS peuventinduiredes
neutropénies,ainsiquedeslympho-
pénies[27].LesCS induisentune
lymphopénie dose-dépendante,qui
peut semajoreren casd’association
destraitements lymphopéniants [28].
Gluck[28], dansune étude prospective
chezdespatients suivispour maladies
auto-immunes,amontrérécemment
qu’une lymphopénie <600/mm3et
particulièrementuntaux de CD4<250
étaientdesfacteurs prédictifs
d’infections,ainsiqu’une corticothé-
rapie >10mg/jdeprednisolone,
confirmantsur cedernierpointles
donnéesde Stuck[29].Ainsi,lesleu-
cocytesdoiventdoncrégulièrement
êtremonitorés,avantl’initiation puis
ensuiterégulièrementdurantle trai-
tementIS.
Lespatients neutropéniquessontà
risqued’infectionsrapidementprogres-
sivespouvantmettreenjeule pro-
nosticvital,maisdontlessymptômes
Interrogatoire
–Voyagesouséjours antérieurs en zone tropicale ouzonesd’endémiesparticulières
–Antécédents d’infectionsbactériennes
–Antécédents d’infectionsfongiques:candidosesbuccales,génitales,intertrigos
–Appréciation durisquedetuberculose:
•dateduBCG
•notion de contage avecdespatients tuberculeux;
•séjour prolongé en zone de forteendémie;
antécédents de tuberculoselatenteoumaladie/ettraitementsuivi
–Antécédents de varicelle,de zona
–Récurrencesherpétiques:fréquence,localisation etsévérité
–Statut vaccinalvis-à-visde tétanos,diphtérie,poliomyélite,coqueluche:datedeladernière
injection (antérieureà10ans?)
–Statut vaccinalvis-à-visrougeole,oreillons,rubéole,papillomavirus
–Statut vaccinalvis-à-visduVHB etcontrôle desAC antiHBS chezlesvaccinés
–Projets éventuelsde voyage en zone tropicale
Examen clinique
–Signespouvantévoquerune infection active?
–Évaluation de l’étatdentaire
–Consultation gynécologique,datedudernierfrottiscervico-vaginal
Examensbiologiques
–NFS plaquettesavec
•Numération desneutrophiles
•Numération deslymphocytes/silymphopénie :typage lymphocytairepour taux de CD4
•Numération deséosinophiles,àcompléterparexamensparasitologiquesdessellesetsérologie
anguillullosesinotion de séjour prolongé en zone tropicale
–C-réactiveprotéine
–ECBU
–Sérologie VZV chezlespatients sansantécédents clairs de varicelle
–Sérologie CMV
–SérologiesHCV, HBV (ouAc antiHBssinotion de vaccination antérieure) etHIV
Autresprocédures
IDR àlatuberculine,radiographie de thorax(selon recommandationsde l’AFSSAPS)
Eventuellementtest Quantiféron
Figure1.Bilanpré-thérapeutiqueàconsidéreravantmiseenrouted’untraitementIS
et/ouAc antiTNF [54]

75
••••••
peuventêtreabsents ouatténuésini-
tialement,en raison de l’altération de
laréponseinflammatoire. Lespatients
doiventdoncêtreprévenus de consul-
terrapidementen casde survenuede
fièvreoude symptômes,avecaccèsà
dessoinsmédicaux 24hsur 24.
Différentesprophylaxiespeuventêtre
envisagées:
Lespatients présentantdesrécur-–
rencesherpétiquesfréquenteset/ou
sévères,pourraientbénéficierde la
priseaulong coursd’acyclovirou
de valacycloviroral.
L’anguillulosemaligne est une–
pathologie rare,maisavecune
hautemortalitéencasd’immuno-
dépression,survenantàlamiseen
routedesIS chezdespatients ayant
vécuen zone d’endémie jusqu’à
30 ansauparavant[30].La consta-
tation d’une hyperéosinophilie
chezcespatients (quiparfoispeut
êtreabsente) doitfaireeffectuer
dessérologiesparasitairesetdes
examensde selles.Untraitement
parivermectine avantl’initiation
d’untraitementIS en casde positi-
vitéoude suspicion forted’expo-
sition pourraêtreprescrit[12].
Auvudunombredecasrégulièrement
relatésde pneumocystosesurvenant
sous IS, chezdespatients suivispour
pathologiesauto-immunes[31], une
prophylaxie de celle-cidoitsediscuter
[32].Lesdonnéesde lalittératureten-
dentàmontrerquelapneumocystose
peut survenirquel quesoitle traite-
mentIS, souventen associationavec
une corticothérapie,quelespatients
atteints ontsouventuntaux de CD4
significativementbas[27,33,34].Une
prophylaxie doitdoncêtreconsidérée
chezlespatients ayantplusieurs
traitements IS associés,ouchezceux
ayantune lymphopénie etuntaux de
CD4bas(600 et300/mm3 ,respective-
ment). Lesulfaméthoxazole est l’agent
àutiliseren premièreintention,en
casd’intolérancel’atovaquone oules
aérosolsde pentacarinatpeuventêtre
utilisés[32].
Concernantlaprévention de latuber-
culose,faisantsuiteaux casde
tuberculosesurvenantsous agents
bloquants le TNF [4], l’AFSSAPS a
émispour laFrancedesrecommanda-
tions.Une IDR àlatuberculine ainsi
qu’une radio de thoraxdoiventsysté-
matiquementêtrepratiquéesavant
touteprescription d’undecesagents.
L’interrogatoireàlarecherche de fac-
teurs de risquederéactivation d’une
tuberculoselatenteest une étape
importantedecettestratégie. Une
chimioprophylaxie doitêtreproposée,
en l’absencedetuberculosemaladie
oud’antécédentde contage,sil’IDR,
réalisée àdistanceduBCG, est supé-
rieureà5mm. L’IDR àlatuberculine
manquemalheureusementde spécifi-
citéetchezdespatients immunodé-
primés(ID),peut manquerde sensibi-
lité,surtout siuntraitementIS est en
cours [35].Lesnouveaux tests de
dépistage parl’interféron (Quantiféron®
etT-SPOT®)doiventencoretrouver
leur placedanscettestratégie. Ces
tests mettenten évidencelasécrétion
in vitrod’interféron parleslympho-
cytesCD4sous stimulation parlesAg
ESAT-6etCFP-10spécifiquesde
Mycobacteriumtuberculosis.Leur
spécificitéest doncbonne,etleur
sensibilité,selon lesdernièresdon-
nées,semble bonne égalementchezles
patients ID, saufencasde traitement
concomitantparunanti-TNF [36,37].
Quelqueséléments
diagnostiques
S’il est impossible de détaillerici
touteslespathologiespouvantsurve-
nir,quelquesgrandsprincipespeuvent
aideràlapriseencharge d’unpatient
sous traitementIS présentantdes
symptômespotentiellementinfectieux,
etaideraudiagnosticd’une infection
opportunistesous-jacente.
La fièvrepeut êtreleseulpointd’appel,
etlesautressymptômesminorésou
absents [28,38].Ilest importantde
réaliserrapidementdesprélèvements
bactériologiques,notammentsur les
cathéters silepatienten est porteur.
L’élévation de laCRP peut aideràla
discrimination d’une infection bacté-
rienne [39], etlaprocalcitonine semble
égalementtrèsintéressante,même si
peude donnéessontàl’heureactuelle
disponibles[40].
Chezlespatients présentantdessignes
respiratoires,laprésenced’une hypoxie
doitameneràlaréalisation de bilans
complémentaires:radiographie de
thorax,voirescannerdanscertains
cas.Encasde pneumonie,larecherche
de legionellose[41]parantigénurie
doitêtreeffectuée,notammentsous
anti-TNF.Une antibiothérapie proba-
bilisteinitiale doitprobablement
couvrircepathogène,de même quele
pneumocoque. Encasd’échecou
directementsiimmunodépression
sévère,une fibroscopie bronchique
avecLBA permettradesprélèvements
multiplesbactériens,fongiques,
viraux,parasitaires,notammentàla
recherche de mycobactériumtuber-
culosisetde jirovecii.
Encasde symptômesdigestifs,le dia-
gnosticdifférentiel entreune infection
etune poussée de lamaladie resteun
problème :lalittératurerapporteun
risqueaccru d’infection entériqueet
notammentàClostridiumdifficilechez
lespatients atteints de MICI [42-44].
Une coloscopie permettrad’effectuer
desprélèvements in situ,notamment
pour larecherche d’herpesviridae,
particulièrementHSV etCMV.Les
méthodesimmunohistochimiquesou
de biologie moléculairesonttrèssen-
sibles,maisne peuventparfoistran-
cherentrecolonisation etinfection à
CMV active[45-47].Lesmarqueurs
sériquesduCMV (PCR etantigénémie
pp65),témoignantd’une dissémina-
tion hématogène,peuventêtretardifs.
Leur cinétiquepeut êtreutile pour le
suivisous traitementantiviral[48].
Parcontre,lessérologiessontde peu
d’intérêt,laplupart despatients ayant
une immunitéancienne [49].
Sidessymptômesneurologiques
francsde type méningite,encéphalo-
pathie,survenuedeconvulsions,défi-
citfocalfontamenerrapidementàla
réalisation d’imagerie cérébrale et/ou
de ponction lombaire,certainspatho-

76 ••••••
gènesontune présentation subaiguë
ouune symptomatologie initiale
pauvre,limitée àdescéphaléestraî-
nantespeufébrilescomme dansle cas
de lacryptococcose. Encasde ponc-
tion lombaire,en plus desexamens
bactériologiquesetmisesen culture
habituels,larecherche de mycobacté-
ries,différentesPCR virales( herpesvi-
ridaeetvirus JC),une coloration à
l’encredechine etunantigène cryp-
tococciquedoiventêtreeffectuées.
Sur le plandermatologique,une érup-
tion fébrile peut êtreenrapport avec
une infection bactérienne,fongique,
virale,ainsiquenon infectieusede
type toxidermie ouvasculite[50].Les
infectionsbactérienneslesplus fré-
quentessontstaphylococciqueou
streptococcique,bénignescomme les
folliculites,plus sévèrescomme les
érysipèlesoulescellulites,voireenga-
geantle pronosticvitalcomme la
fasciitenécrosantequiaétédécrite
sous anti-TNF [50-52].Lesinfections
viralessontprincipalementreprésen-
téesparlesinfectionsherpétiquesou
leszonas,dontle diagnosticest prin-
cipalementclinique. Danscertaines
formesatypiques,notammentchezles
patients trèsimmunodéprimés,des
prélèvements virologiquesdirects sur
leslésionspeuvents’avérerutiles.
Conclusion
L’utilisation de plus en plus large des
biothérapiesetl’arrivée de nouvelles
moléculesdanslesMICI nécessitent
une sensibilisation dupraticien au
risqueinfectieux encourus parles
patients,afin de minimiserceux-ci,de
pouvoirévoquerdesinfectionsrares,
de présentation atypique,dontle délai
diagnosticpeut greverle pronostic.
Encasde survenued’une infection
opportuniste,lanécessitéd’arrêtetla
possibilitédereprisedutraitementIS
sonttrèsdépendantesde lanatureet
de lasévéritédel’infection. Sidans
uncertain nombredesituationsle
traitementIS peut êtrereprisaprès
le contrôle de l’infection (tuberculose
notamment)[53], ladiscussion doit
s’effectueraucasparcasetle rapport
bénéfice/risquepesépour chaque
patient.
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