Encodage de l`information sensorielle nociceptive par la moelle

Encodage de l’information sensorielle nociceptive par la
moelle épinière et son implication dans les douleurs
neuropathiques et leur traitement
Thèse
Guillaume Lavertu
Doctorat en Neurobiologie
Philosophiae doctor (Ph.D.)
Québec, Canada
© Guillaume Lavertu, 2013

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Résumé
Les douleurs neuropathiques sont une maladie qui a une forte prévalence dans notre
société et malgré ceci leurs traitements sont généralement décevants. La cause principale
de l’échec de notre pharmacologie moderne dans ce domaine est notre manque de
connaissances sur le fonctionnement du système douloureux. Dans cette thèse, je me suis
concentré sur un aspect de cette lacune : comment l’information nociceptive est-elle
encodée par la moelle épinière avant d’être relayée au cerveau et comment cet encodage
est-il altéré dans les douleurs neuropathiques ? Nos résultats démontrent qu’il y a deux
types de neurones de projection spinothalamique (STT) qui encodent l’information
nociceptive: les « wide dynamic range » (WDR) et les nociceptifs spécifiques (NS). Suite
au développement des douleurs neuropathiques, seul le seuil d’activation des NS est altéré.
Grâce à cette caractérisation, il est possible de tester plusieurs pharmacologies afin
de cibler les mécanismes potentiellement impliqués dans le développement des douleurs
neuropathiques. Nous avons démontré que lorsque l’on bloque les canaux GABAA et/ou
glycine, on génère une diminution du seuil d’activation des NS-STT. Ces résultats
confirment donc la participation de ces deux mécanismes inhibiteurs dans le
développement de la pathologie. À l’inverse, nous avons aussi démontré que l’utilisation
d’un nouveau composé, le CLP 257 (un activateur du KCC2), pouvait renverser
l’hypersensibilisation dans notre modèle de douleurs neuropathiques en ramenant le seuil
d’activation des NS à des valeurs physiologiques.
Une autre avenue de traitement intéressante serait de cibler directement les NS de
projection et de normaliser leur réponse plutôt que de tenter de décortiquer chacun des
changements survenant dans la moelle. Par contre, pour ce faire, il nous faut les identifier
et déterminer s’ils ont des cibles pharmacologiques qui leur sont spécifiques. Certains
outils doivent donc être mis en place. Nous avons créé une microsonde permettant de
photoconvertir un marqueur fluorescent dans les cellules enregistrées pour les retrouver à
postériori. L’ensemble des résultats de cette thèse améliore notre compréhension du
système douloureux, oriente les recherches futures sur le traitement des douleurs
chroniques et apporte de nouvelles technologies de recherche.

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Abstract
Neuropathic pain is a disease with a high prevalence in our society and despite this our
treatments are generally disappointing at best. One of the main causes of the failure of our
modern pharmacology for this treatment is our lack of understanding of how the pain
system works. In this thesis I focused on one of these gaps: how nociceptive information is
encoded by the spinal cord before being relayed to the brain and how this encoding is
altered in neuropathic pain? Our results show that there are two types of projection neurons
spinothalamic (STT) that encode nociceptive information: the wide dynamic range (WDR)
and nociceptive specific (NS). Following the development of neuropathic pain only the
activation threshold of the NS is altered.
With this characterization, it is possible to test several drugs to target potential mechanisms
involved in the development of neuropathic pain. We have demonstrated that the block of
GABAA and/or glycine inhibitory channels decrease the activation threshold of NS-STT.
These results confirm the involvement of these two inhibitory mechanisms in the
development of this disease. On the other hand we have also demonstrated that the use of a
new compound named CLP 257, an activator of KCC2, could reverse the hypersensitivity
in our model of neuropathic pain by reducing the activation threshold of the NS-STT to
physiological values.
Another potential avenue of treatment, rather than trying to dissect each change in the
spinal cord, would be to directly target NS-STT and normalize their response. To do so, we
must first identify them and determine if they have specific pharmacological targets and to
do this some tools had to be developed. For this reason among others, we have created a
microprobe which allows us to photoswitch fluorescently labeled cells after their
electrophysiological recording to recover them afterwards.
The overall results of this thesis improve our understanding of the pain system, direct
future research on the treatment of chronic pain and bring new research technologies.