26/11/2014 Dormoy Marie-Diane – L2 CR : Victor
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BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques 26/11/2014 Dormoy Marie-Diane – L2 CR : Victor CHABBERT BMCTTM Pr. Simon 12 pages Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Plan : A. Pourquoi c'est important ? B. Différents types d'interaction C. Interactions pharmacodynamiques D. Interactions pharmacocinétiques I. Absorption II. Disponibilité et distribution III. Métabolisme E. Conclusion Définition d'une interaction médicamenteuse : c'est une modification mesurable (amplitude et/ou durée) de l'action d'un médicament par l'administration d'une autre substance : – médicament prescrit – médicament non prescrit (dont phytothérapie) – aliment – boisson – tabac ou autre produit "récréatif" 1/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques A. Pourquoi c'est important ? "Plus un patient prend de médicaments, plus la probabilité qu'une réaction indésirable se produise est grande". "Plus un patient prend de médicaments, plus la probabilité qu'une interaction survienne est grande". Il s'agit d'une cause importante d'hospitalisation et de morbi-mortalité. Conséquences possibles : • Diminution de l'efficacité : – alors que la posologie est éventuellement stable – risque de phénomènes de rebonds, sevrage • Augmentation de la toxicité : survenue d'effets indésirables • Hospitalisation : sujets âgés (polymédication, multipathologies, nombreux prescripteurs) B. Différents types d'interaction Pharmacocinétiques : le médicament touche l'Absorption, la Distribution, le Métabolisme, ou l’Élimination d'un autre médicament. Pharmacodynamiques : - les médicaments agissent sur le même récepteur et entraînent une augmentation de l'effet : potentialisation. - les médicaments agissent sur le même récepteur et entraînent une diminution de l'effet : antagonisme. - les médicaments ont des effets opposés, additifs ou antagonistes, via des récepteurs différents. C. Interactions pharmacodynamiques I. L'interaction peut concerner le même récepteur. Antagonisme : - fonctionnel : partiel - compétitif : réversible, surmontable, +/- spécifique - non-compétitif : irréversible, insurmontable, peu spécifique. 2/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Exemple ci-dessus: La morphine se fixe sur son récepteur μ avec une très bonne affinité ce qui donne un effet de 100%. Si on utilise du buprénorphine, l'activation neuronale n'est pas complète, c'est un antalgique avec une très bonne affinité pour le récepteur mais une moins bonne activité intrinsèque. Si on administre les 2 en même temps, l'effet résultant va être inférieur à la morphine seule, car les récepteurs occupés par le buprénorphine ne pourront pas l'être par la morphine : c'est un effet antagoniste fonctionnel. Prenons l'exemple d'un patient sous morphine mais se plaignant encore de douleurs : une injection de Temgesic (opiacé niveau 3) va augmenter ses douleurs. 3/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Exemple 2 : Le récepteur β-adrénergique : la ventoline entraîne une bronchodilatation en se fixant sur les récepteurs β adrénergiques pulmonaires, c'est un agoniste pur. Certains médicaments anti-hypertenseurs comme le propanolol se fixent sur les récepteurs β adrénergiques et bloquent l'activité ce qui permet de faire baisser la tension artérielle. Si on associe les 2 médicaments en présence, il va y avoir une compétition donc ne pas utiliser de β bloquant chez un asthmatique ayant une hypertension. II. L'interaction peut impliquer des récepteurs différents Ceci peut entraîner une complémentarité dans l'action thérapeutique ou potentialisation d'effets indésirables. Exemples : Médicaments ayant des effets cliniques similaires excès d'effet : – Héparine et anti-agrégants plaquettaires – AVK et anti-agrégants plaquettaires – β-bloquant + inhibiteur calcique – IEC, ARA 2 + diurétiques épargneurs K+ – alcool + dépresseurs du SNC – plusieurs atropiniques – dérivés nitrés + sildenafil – syndrome sérotoninergique Syndrome sérotoninergique : • Hyperstimulation des récepteurs 5HT1A • On retrouve chez le patient des problèmes musculaires (rigidité musculaire), myoclonies, agitation, confusion, hyperthermie, dysautonomie. • Risque de confusion, de choc, de coma, de rhabdomyolyse et/ou coagulation intravasculaire disséminée • Traitement : benzodiazépine, dantrolène, curarisants Beaucoup de médicaments sont susceptibles de causer ce syndrome mais les chefs de file sont les antidépresseurs sérotoninergiques (ISRS = ihnibiteurs spécifiques de recapture de la sérotonine) : Prozac ... Il y a aussi le Tramadol qui est un antalgique opiacé faible qui a comme effet secondaire un effet sérotoninergique. La somnolence : Les médicaments responsables sont : – Anxiolytiques – Anticonvulsivants – Antihistaminiques (1ère génération) – Barbituriques – Benzodiazépines – Antihypertenseurs centraux sédatifs – Myorelaxants – Sédatifs, hypnotiques 4/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques – Morphiniques Risque augmenté chez les personnes âgées car cette somnolence peut entraîner des chutes. Médicaments ayant des effets cliniques adverses → antagonisme d'effet : – AINS et antihypertenseurs – diurétiques et hypoglycémiants – β-bloquants et β-stimulants – warfarine et vitamine K – dépresseurs du SNC et sympathomimétiques Médicaments abaissant le seuil épileptogène – Antidépresseurs : imipraminiques – Antidépresseurs : inhibiteurs de la recapture de la Sérotonine – Neuroleptiques : phénothiazines (cyamémazine, chlorpromazine, fluphénazine, lévomépromazine, perphénazine, pipotiazine, propériciazine, thioridazine), butyrophénones (halopéridol, pipamperone, penfluridol), Bupropion, Tramadol... D. Interactions pharmacocinétiques. 1. Absorption Médicaments qui augmentent la vidange gastrique : metoclopramide (antiémétique), erythromycine Médicaments qui inhibent la vidange gastrique : anticholinergiques, opioïdes Quand on augmente la vidange gastrique, le paracétamol a moins le temps de se dégrader dans l'estomac donc les concentrations sanguines sont plus importantes, à l'inverse quand on inhibe la vidange gastrique le 5/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques temps pendant lequel le paracetamol reste dans l'estomac est plus important donc il y a plus de destructions et les concentrations sont plus faibles. On peut modifier la cinétique du médicament en modifiant la vidange gastrique. Absorption digestive : • Sucralfate, produits laitiers, anti-acides et Fer : bloquent l'absorption des quinolones, de la tetracycline, et de l'azithromycine • Omeprazole, antagonistes H2 : réduit l'absorption du ketoconazole (anti-fongique) • Cholestryramine : fixe le raloxifene, les hormones thyroïdes, et la digoxine Résorption cutanée : Anesthésiques locaux : s'ils passent dans le sang ils peuvent avoir une toxicité cardiaque ou neurologique on va donc associer de l’adrénaline (vasoconstricteur) pour éviter la diffusion ainsi l’anesthésique local reste à une concentration élevée au niveau du lieu d'injection. Fixation protéique • Très occasionnellement significatif • Modification de la fixation protéique : - augmentation de fraction libre (fu) - modification inconstante des paramètres PK : Vd dépend de fu si >> 30 L CL dépend de fu si coefficient extraction = 1 T 1/2 dépend de fu si Vd >> 30L et coefficient d'extraction = 1 Aire sous la courbe dépend de fu : si médicament à élimination extra-hépatique et coefficient d'extraction = 1. 2. Disponibilité et distribution 6/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Chaque transporteur est un site d'interaction potentiel. Exemple de la P-gp (glycoprotéine P, codée par le gène ABC B1 ou MDR1) Effets de la P-gp – Digestif : excrétion dans la lumière intestinale → diminution de l'absorption (Exemple : paclitaxel) – Foie (canalicules) : excrétion dans la bile → élimination (Exemple : digoxine, vinblastine, doxorubicine) – Rein (cellule endothéliale) : passage dans les tubules → élimination (dans les urines). C'est une sorte de "détoxifiant" il fait sortir la molécule de l'organisme. Exemples d'interaction : → Inhibition de la P-gp par le Vérapamil ou la quinidine (antiarythmiques), entraîne uneaugmentation de la biodisponibilité de la digoxine. → Esoméprazole (inhibiteur pompe à protons) entraîne unerhabdomyolyse liée à l'atorvastatine (hypocholesterolémiant, ex : TAHOR). 7/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques 8/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Une inhibition de la P-gp peut entraîner un risque de concentration trop importante au niveau tissulaire. Cas clinique : Mme XX 39 ans, épisodes de palpitations, syncopes. Traitement : terfenadine + cefaclor + ketoconazole (automédication pour candidose vaginale) + medroxyprogesterone Hospitalisation : à l'ECG QT 655 ms (normalement < 440 ms) Épisode de syncope Arrêt terfenadine : normalisation On s'est aperçu que lorsqu'on arrête la terfenadine, tout va bien, pourtant il était bien toléré jusqu'alors mais l'association avec ketoconazole a créé une interaction. Explication : inhibition du métabolisme de la terfenadine par le ketoconazole augmentation des concentrations de terfenadine cardiotoxicité allongement de l'espace QT sur l'ECG torsades de pointes Retrait du Teldane* en 1997. 3. Métabolisme Un médicament sous l'effet de l'enzyme P450 va être transformé en métabolite. a. Inhibition enzymatique Exemple 1 : l'absence de métabolisme entraîne une accumulation du médicament et un effet toxique. 9/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Exemple 2 : Dans certains cas, le cytochrome P450 permet de rendre le médicament actif, c'est le cas des prodrogues. Si le médicament n'est plus activé il y a une diminution des concentrations du métabolite actif et donc une baisse d'effet. Une inhibition enzymatique ne veut pas toujours dire une perte de métabolisation du médicament!!! b. Induction enzymatique Au contraire de l'inhibition qui est un phénomène direct, l'induction est un phénomène indirect qui passe par une augmentation de la synthèse des cytochromes. Il faut que le médicament soit présent depuis plusieurs jours voire plusieurs semaines pour que l'induction s'observe (phénomène plus long). 10/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Inducteurs enzymatiques : – CYP 1A2 : tabac, oméprazole – CYP 2E1 : alcool, isoniazide – CYP 2C9 et 2C19 : rifampycine – CYP 3A4,5 : carbamazépine, glucocorticoide, phenobarbital, rifampycine, phenytoine, Millepertuis (St John's wort, herbe de la St Jean) Effet de la rifampycine sur un contraceptif : l'éthinyloestradiol entraîne une baisse de la concentration du contraceptif ayant pour risque de le rendre inefficace. Inhibiteurs enzymatiques : – CYP 1A2 : cimetidine, fluvoxamine, ciprofloxacine – CYP 2E1: disulfiram – CYP 2C8: gemfibrozil – CYP 2C19 : oméprazole – CYP 2D6 : fluoxetine, paroxetine, quinidine – CYP 3A4, 5 : ritonavir, indinavir, nelfinavir, clarithromycine, telithromycine, itraconazole, ketoconazole, vérapamil, cimétidine, jus de pamplemousse (flavonoïdes : naringénine, bergamottine) 11/12 BMCTTM - Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Exemple : Patient traité par un corticoïde, si on rajoute de l'itraconazole, les concentrations sanguines du médicament seront plus importantes du fait de l'inhibition du CYP3A4. E. Conclusion Il existe de nombreuses sources d'interaction pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. D'où la nécessite d'individualiser le traitement : bon médicament avec le bon dosage. Il faut chercher à améliorer la tolérance et à optimiser l'effet, améliorer la prise en charge du patient... sans oublier les automédications... 12/12
