les fonctions des gènes on - Springer Static Content Server

 Tableau 1
Gènes identifiés comme associés à une modification du risque de survenue de pneumonie (les fonctions des gènes ont été extraites de la base de
données UNIPROT [1])
Symbole
du gène
Fonction
Population
étudiée
Description
Référence
Gènes associés à un risque augmenté (incidence accrue)
CLEC7A
Lectine qui fonctionne comme récepteur
Caucasien
187 patients VIH
spécifique des glycanes beta-1,3 et beta1,6, constituants de la paroi cellulaire de
bactéries et champignons pathogènes.
Nécessaires à la réaction inflammatoire
induite par TLR2 et pour l’activation de
NF-kappa-B médiée par TLR2. Améliore la
production de cytokines par les
macrophages et les cellules dendritiques.
Sert de médiateur pour la production
d’espèces réactives de l’oxygène dans la
cellule et pour la phagocytose de conidies
de C. albicans. Lié aux lymphocytes T
d’une manière qui n’implique pas les
glycanes de surface et joue un rôle dans
l’activation des lymphocytes T stimule la
prolifération des lymphocytes T
Incidence des pneumonies au sein de patients infectés par le [2]
VIH significativement augmentée chez les patients porteurs
d’un variant non fonctionnel de CLEC7A
IL1RN
Inhibe l’activité de l’interleukine-1 en se
liant au récepteur IL1R1 et empêchant sa
liaison avec le corécepteur IL1RAP. N’a
pas d’activité interleukine-1. Se lie au
récepteur de l’interleukine-1 IL1R1 avec
une plus grande affinité que le récepteur
IL1R2 ; mais la pertinence physiologique
Fréquence des homozygotes A1/A1 significativement
augmentée chez les patients ayant une pneumonie à
Acinetobacter baumanii multirésistant (MDRAB)
Taiwan
36 patients avec une
pneumonie à
MDRAB et 30
contrôles avec une
pneumonie non à
MDRAB
[3]
de cette dernière association est incertaine
FCGR2A
Se lie à la région Fc des immunoglobulines Caucasien
gamma. Récepteur de faible affinité. En se 200 cas /
313 contrôles
liant aux IgG, il initie des réponses
cellulaires contre des agents pathogènes et
des antigènes solubles. Favorise la
phagocytose des antigènes opsonisés
Génotype R/R associé plus fréquemment à la survenue
d’une pneumonie à Haemophilus influenzae
[4]
FCGR2A
Cf. ci-dessus
[5]
98 contrôles
Variants de ces trois gènes (rs1801274 pour FCGR2A,
rs3786054 pour C1QBP et rs8070740 pour RPAIN et un
variant associé à un gène non décrit rs9856661) associés à
un risque augmenté de pneumonie à H1N1, dans une étude
d’association pangénomique
Hispanique
91 cas /
C1QBP
Lié aux « têtes » globulaires de C1Q pour
inhiber l’activation de C1
RPAIN
Module l’importation du complexe RPA
dans le noyau, éventuellement via une
interaction avec une beta-importine.
L’isoforme 2 est stimulée et module la
localisation du complexe RPA dans le
corps PML du noyau, participant ainsi à la
fonction de RPA dans le métabolisme de
l’ADN
TNF
Cytokine qui se lie à TNFRSF1A/TNFR1 Caucasien
42 cas /
et TNFRSF1B/TNFBR. Il est
principalement sécrété par les macrophages 240 contrôles
et peut induire la mort cellulaire de
certaines lignées de cellules tumorales.
C’est un puissant agent pyrogène causant
une fièvre par action directe ou par
stimulation de la sécrétion de
l’interleukine-1 ; il est impliqué dans
Au sein d’une cohorte prospective de 282 patients
[6]
présentant un lupus, les patients porteurs de l’allèle -238A :
risque augmenté de survenue de pneumonie
l’induction de la cachexie et sous certaines
conditions, il peut stimuler la prolifération
cellulaire et induire la différenciation des
cellules
Caucasien
109 cas /
108 contrôles
Les patients présentant une infection à H1N1 :
augmentation de l’allèle -238A (risque augmenté de
pneumonie).
[7]
[8]
MBL2
Lectine dépendante du calcium impliquée Turquie
dans la défense immunitaire innée. Lie le 53 cas de sepsis/
40 contrôles
mannose, le fucose et le Nacétylglucosamine sur différents microorganismes et active la voie lectine du
complément. Se lie à des cellules
apoptotiques tardives, à des bulles
apoptotiques et à des cellules nécrotiques,
mais pas à des cellules apoptotiques
précoces, facilitant leur assimilation par les
macrophages. Peut se lier à l’ADN
Fréquence des pneumonies augmentée chez les enfants
présentant un déficit en MBL2 (génotypes AB et BB).
TLR3
Élément clé de l’immunité innée et
Caucasien
272 cas /
adaptative. Les TLR (Toll-like receptors)
contrôlent la réponse immunitaire de l’hôte 164 contrôles
contre les agents pathogènes par la
reconnaissance de motifs moléculaires
spécifiques aux micro-organismes. TLR3
est un détecteur de nucléotide TLR qui est
activé par l’ARN double brin, un signe
d’infection virale. Agit par l’intermédiaire
de MYD88 et TRAF6, conduisant à
l’activation de NF-kappa-B, la sécrétion de
cytokines et la réponse inflammatoire
Association entre le génotype rs5743313/CT de TLR3 et un [9]
risque augmenté de pneumonie chez des enfants infectés
par le virus de la grippe AH1N1 en 2009
TLR9
Élément clé de l’immunité innée et
Au sein d’une population de patients allogreffés,
Caucasien
[10]
134 cas /
adaptative. Les TLR (Toll-like receptors)
contrôlent la réponse immunitaire de l’hôte 87 contrôles
contre les agents pathogènes par la
reconnaissance de motifs moléculaires
spécifiques aux micro-organismes. TLR9
est un détecteur de nucléotides TLR qui est
activé par les dinucléotides non méthylés
cytidine-phosphate-guanosine (CpG). Agit
par l’intermédiaire de MYD88 et TRAF6,
conduisant à l’activation de NF-kappa-B, la
sécrétion de cytokines et la réponse
inflammatoire
association significative entre la présence du génotype T1237C et la susceptibilité à une pneumonie virale
Adaptateur impliqué dans les voies de
Caucasien
signalisation TLR2 et TLR4 de la réponse 159 cas /
immunitaire innée. Agit par l’intermédiaire 790 contrôles
d’IRAK2 et TRAF-6, conduisant à
l’activation de NF-kappa-B, MAPK1,
MAPK3 et JNK, et conduisant à la
sécrétion de cytokines et la réponse
inflammatoire. Régule positivement la
production de TNF-alpha et d’interleukine6
Hétérozygotes pour les gènes TIRAP/Mal et TLR4, et
homozygotes pour le génotype (rs7932766) de
TIRAP/Mal : risque significativement plus élevé de
développer des infections sévères en postopératoire
[11]
SERPINE1 Inhibiteur de la protéase de la sérine. Cet
Caucasien
272 cas /
inhibiteur agit comme « appât » pour
2803 contrôles
l’activateur tissulaire du plasminogène,
l’urokinase, la protéine C et la matriptase3/TMPRSS7. Son interaction rapide avec
PLAT peut fonctionner comme un point de
contrôle majeur de la régulation de la
fibrinolyse
Génotypes PAI4G, PAI2846G, PAI4588C et PAI7343A
associés à une susceptibilité augmentée de pneumonie
communautaire
[12]
IL8
Enfants porteur du génotype 251T : risque augmenté de
pneumonie virale à VRS
[13]
TIRAP
IL-8 est un facteur chimiotactique qui attire Chine
101 cas /
les neutrophiles, les basophiles et les
lymphocytes T, mais pas les monocytes. Il 108 contrôles
35 familles avec un
est également impliqué dans l’activation
cas
des neutrophiles. Il est libéré à partir de
plusieurs types de cellules en réponse à un
stimulus inflammatoire. L’IL-8 (6-77)
présente une activité 5-10-fois plus élevée
sur l’activation des neutrophiles, l’IL-8 (577) a augmenté son activité sur l’activation
des neutrophiles et d’IL-8 (7-77) présente
une plus grande affinité pour les récepteurs
CXCR1 et CXCR2 par rapport à l’IL-8 (177)
HMOX1
L’hème oxygénase clive le noyau hème au
niveau du pont alpha-méthylène pour
former la biliverdine. Biliverdine est
ensuite transformée en bilirubine par la
biliverdine-réductase. Dans les conditions
physiologiques, l’activité de l’hèmeoxygénase est la plus élevée dans la rate,
où les érythrocytes sénescents sont
séquestrés et détruits
Japon
200 cas /
200 contrôles
Un nombre augmenté de répétitions (GT)n au niveau du
promoteur du gène HMOX1 associé à un risque plus élevé
de pneumonie chez le sujet âgé
[14]
Génotype A790T associé à un risque plus faible de
pneumonie (taux de CRP plus élevés)
[15]
Gènes associés à un risque diminué (protecteurs)
CRP
Affiche plusieurs fonctions associées aux Afro-Américain
581 cas /
défenses de l’hôte: il favorise
4793 contrôles
l’agglutination, gonflement capsulaire
bactérien, la phagocytose et la fixation du
complément grâce à sa liaison à la
phosphorylcholine calcium-dépendante.
Peut interagir avec l’ADN et les histones et
peut piéger les matières nucléaires libérées
par les cellules circulantes endommagées
IL12B
Cytokine qui peut agir comme un facteur
Caucasien
153 enfants
de croissance pour les lymphocytes T
prématurés
activés et les cellules NK, peut renforcer
l’activité lytique des cellules NK activées
par les lymphokines, et peut stimuler la
production d’IFN-gamma par les PBMC au
repos
Enfants prématurés hétérozygotes pour l’allèle GC : risque
diminué de pneumonie
[16]
TIRAP
Adaptateur impliqué dans voies de
signalisation TLR2 et TLR4 de la réponse
immunitaire innée. Agit par l’intermédiaire
d’IRAK2 et TRAF-6, conduisant à
l’activation de NF-kappa-B, MAPK1,
MAPK3 et JNK, et conduisant à la
sécrétion de cytokines et la réponse
inflammatoire. Régule positivement la
production de TNF-alpha et d’interleukine6
Génotype Ser180 de TIRAP associé à une incidence
moindre de pneumonies graves à pneumocoque
[17]
Caucasien,
Asiatiques,
Africains
n = 6 106 patients
Tableau 2
Gènes identifiés comme associés au pronostic lors d’une pneumonie (les fonctions des gènes ont été extraites de la base de données UNIPROT [38])
Symbole du
Population
Fonction
Description
Référence
gène
étudiée
Gènes associés à un risque augmenté (Gravité)
CFTR
IFITM3
FCGR2A
Impliquée dans le transport des ions
Afro-Américain
(n=304, 42 ventilés) /
chlorure. Peut réguler la sécrétion de
Caucasien
bicarbonate et le sauvetage des cellules
(n=474, 43 ventilés)
épithéliales en régulant le transporteur
SLC4A7
La protéine antivirale induite par l’IFN qui Caucasien
inhibe l’entrée des virus dans le cytoplasme 53 cas
de la cellule hôte, permet l’endocytose, mais
empêche la fusion virale et la libération du
contenu viral dans le cytosol. Actif contre
plusieurs virus, dont le virus grippal A, le
coronavirus du SRAS (SRAS-CoV), le virus
de Marburg (MARV), le virus Ebola
(EBOV), le virus de la dengue (DNV), le
virus du Nil occidental (VNO), le virus de
l’immunodéficience humaine de type 1
(VIH -1) et virus de la stomatite vésiculaire
(VSV)
Se lie à la région Fc des immunoglobulines Caucasien
gamma. Récepteur de faible affinité. En se 1262 cas /
liant aux IgG, il initie les réponses cellulaires1224 contrôles
contre les agents pathogènes et les antigènes
solubles. Favorise la phagocytose des
antigènes opsonisés
Caucasien
243 cas
Caucasien
200 cas /
Variants de séquence étudiés (p.508del, (TG)mTn, M470V) [18]
Variants (TG)mTn (répétitions variables) associés à un risque
plus important de recours à la ventilation mécanique, chez
les enfants afro-américains
État homozygote (C/C) pour le variant minoritaire du SNP [19]
rs12252-C associé à un risque augmenté d’hospitalisation en
cas d’infection par le virus influenza A H1N1
Génotype homozygote H/H pour le variant rs1801274
(H131R) associé à la survenue de bactériémie lors de
pneumonie à pneumocoque.
Pas d’association avec la survenue de pneumonie à
pneumocoque
[20]
Génotype R/R pour le même variant associé à une survie
[21]
augmentée en cas d’infection grave à pneumocoque
Génotype R/R associé à la survenue d’un sepsis grave chez [4]
les patients ayant une pneumonie à pneumocoque
313 contrôles
SERPINE1 Inhibiteur de la sérine-protéase. Cet
Caucasien
208 cas
inhibiteur agit comme « appât » pour
l’activateur du plasminogène tissulaire,
l’urokinase, la protéine C et matriptase3/TMPRSS7. Son interaction rapide avec
PLAT peut fonctionner comme un point de
contrôle majeur dans la régulation de la
fibrinolyse
IFNG
Produite par les lymphocytes activés par des Japonais
110 cas
antigènes spécifiques ou des mitogènes.
L’IFN-gamma, en plus d’avoir une activité
antivirale, a d’importantes fonctions
immunorégulatrices. C’est un puissant
activateur des macrophages, il a des effets
antiprolifératifs sur les cellules transformées
et il peut potentialiser les effets antiviraux et
antitumoraux des interférons de type I
IL10
Inhibe la synthèse d’un certain nombre de Caucasien
cytokines, dont l’IFN-gamma, IL-2, IL-3, 69 cas
TNF et GM-CSF produits par les
macrophages activés et par les lymphocytes
T helper.
Caucasien
93 cas
MBL2
Lectine dépendante du calcium, impliquée
dans la défense immunitaire innée. Lie le
mannose, le fucose et le Nacétylglucosamine sur différents microorganismes et active la voie lectinecomplément. Se lie à des cellules
apoptotiques tardives, des bulles
apoptotiques et des cellules nécrotiques,
mais pas à des cellules apoptotiques
Japonais
184 cas /
52 contrôles
Génotypes 4G/4G ou 4G/5G associés à un nombre accru de [22]
syndrome de défaillance multiviscérale et de choc septique
Patients en post-œsophagectomie : génotype A/A ou A/T
[23]
(rs2430561) à risque accru de sepsis. (autres gènes testés
négatifs : IL1b, IL1RN, IL2, IL6, IL6R, IL10, IL12b, TNF,
TGFb)
Génotype homozygote G/G au sein du variant situé dans le [24]
promoteur du gène (-1082) associé à un risque augmenté
d’évolution vers un choc septique (lors d’infections graves à
pneumocoque)
Fréquence de l’allèle -1082G augmentée chez les patients
[25]
décédés (pneumonies communautaires)
Fréquence d’une mutation de l’exon 1 (G54A) plus élevée [26]
chez les patients avec des infections pulmonaires récurrentes
ACE
CYP1A1 /
CYP2E1
SFTPB
précoces, facilitant leur assimilation par les
macrophages. Peut se lier à l’ADN
Transforme l’angiotensine I en angiotensine Vietnam
44 cas /
II par la libération de la borne terminale
nucléotidique His-Leu, se traduisant par une 103 contrôles
augmentation de l’activité vasoconstrictrice
de l’angiotensine. Également capable
d’inactiver la bradykinine, un puissant
vasodilatateur. A également une activité de
glycosidase qui libère GPI protéines ancrées
dans la membrane par coupure de la liaison
du mannose dans le groupement GPI
Les cytochromes P450 sont un groupe de
Russie
monooxygénases hème-thiolate. Dans les 189 cas /
227 contrôles
microsomes hépatiques, cette enzyme est
impliquée dans une voie NADPHdépendante de transport d’électrons. Il
oxyde une variété de composés
structurellement indépendants, y compris
des stéroïdes, des acides gras et des
xénobiotiques
Les protéines associées au surfactant
Caucasien
pulmonaire favorisent la stabilité alvéolaire n=158
Afro-Américain
en abaissant la tension à l’interface airliquide dans les alvéoles périphériques. SP- n=243
B augmente la pression de collapsus de
l’acide palmitique à près de 70 millinewtons
par mètre
Fréquence de l’allèle D (variant d’insertion/délétion)
[27]
augmentée chez les patients hypoxémiques.
Fréquence de cet allèle identique chez les cas et les contrôles
Variants *2C du gène CYP1A1 et *5B du gène CYP2E1 plus [28]
fréquent chez les patients avec des infections récurrentes
Fréquence de l’allèle +1580C augmentée chez les patients
développant un SDRA dans les suites d’une pneumonie
communautaire
[29]
Génotype -174 G/G associé à une incidence plus faible de
SDRA chez les patients hospitalisés pour pneumonie
communautaire
[30]
Gènes associés à un risque diminué (protecteurs)
IL-6
Cytokine avec une grande variété de
Caucasien
fonctions biologiques. Puissant inducteur de 1227 cas
la réponse en phase aiguë. Joue un rôle
essentiel dans la différenciation terminale
des lymphocytes B en cellules sécrétrices
d’Ig. Impliquée dans la différenciation des
lymphocytes et des monocytes
TNFRSF1B Récepteur avec une haute affinité pour
Caucasien
Patients hospitalisés pour pneumonie communautaire et
[31]
TNFSF2/TNF-alpha et une affinité environ 5 1162 cas /
hétérozygotes pour le variant M196R : survie augmentée
1413 contrôles
fois plus faible pour le
TNFSF1/lymphotoxin-alpha
homotrimérique. Le complexe
TRAF1/TRAF2 recrute les suppresseurs
apoptotiques BIRC2 et BIRC3 pour
TNFRSF1B/TNFR2. Ce récepteur module la
plupart des effets métaboliques du TNFalpha. L’isoforme 2 bloque l’apoptose
induite par le TNF-alpha, ce qui suggère
qu’il régule la fonction du TNF-alpha en
contrariant son activité biologique
NAMPT
Catalyse la condensation de nicotinamide
Han (Chine, Nord- Patients porteur de l’allèle -1543T : risque moindre de
[32]
avec le 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate Est)
développer une atteinte respiratoire grave en cas de sepsis
432 cas /
pour obtenir le mononucléotide
150 contrôles
nicotinamide, un intermédiaire dans la
biosynthèse de NAD. C’est le composant
limitant dans la voie de biosynthèse du NAD
chez les mammifères
IL1RN
Inhibe l’activité de l’interleukine-1 en se
Afro-Américain Étude d’un polymorphisme de l’intron 2 (Variable
[33]
(n=515)
/
liant aux récepteurs IL1R1 et empêchant son
Nucleotide Tandem Repeats). Patients porteur de l’allèle A1 :
liaison avec le corécepteur IL1RAP. N’a pas Caucasien (n=232) risque diminué de développer une atteinte respiratoire grave
d’activité interleukine-1. Se lie au récepteur 82 patients ventilés
IL1R1 de l’interleukine-1 avec une plus
grande affinité que le récepteur IL1R2 ; mais
la pertinence physiologique de cette dernière
association est incertaine
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