Génétique des Maladies Multifactorielles

GénétiquedesMaladiesMultifactorielles
Etatdeslieuxetenjeux
Touteslesmaladiesfréquentes(cancers,maladiescardiovasculaires,diabète,obésité,asthme,
allergies,maladiesinflammatoires,autoimmunesetinfectieuses,maladiespsychiatriques,etc…)ontune
étiologiemultifactorielle,c’est‐à‐direquiimpliqueàlafoisdesfacteursgénétiquesetde
l’environnement,àdesdegrésvariables,etdesinteractionsentrecesfacteurs.Cesmaladies
représententunfardeauimportantentermedesantépublique(«healthburden»),avecunimpact
socioéconomiqueimportant.Aveclevieillissementdelapopulation,dufaitdel’améliorationgénérale
desdiagnostiquesettraitementsetdelaréductionouducontrôledecertainsfacteursderisque
environnementauxassociésàunemortprématurée(principalementcontrôledesinfections),on
s’attendàuneaugmentationdelachargedemorbiditédecesmaladies.Lacontributiondesfacteurs
génétiquesestfortementimbriquéeaveccelled’autresfacteurs,quiimpliquentl’individu,
l’environnementetlasociété,facteurshautementvariablesmaisaussilesplusmodifiables,avecun
impactimportantsurlaprévalencedesmaladies,leurpréventionetleurtraitement.Aveclamodification
rapideactuelledesfacteursd’«environnement»(danssonconceptlargedefacteursnongénétiques),
leprésentdocument,quiestcentrésurl’aspectgénétique,doitêtreconsidérédansuncontexte
beaucoupplusgénéral,incluantlesmodificationsmédicalesetpharmacologiques,maisaussi
environnementalesetsociétalesactuelles.
Lemodèlegénéralementacceptéetconsidéréquantaudéterminismegénétiquedesmaladies
multifactoriellesestunmodèlepolygéniqueimpliquantungrandnombredevariantsgénétiques,chacun
contribuantàunefaiblemodulationdurisquedelamaladie(modèle:variantfréquent,risquegénétique
mineur).C’estsurlabasedecemodèlequ’aétéréaliséleprojetinternationalHapMapetlesétudes
d’associationpan‐génomiquesutilisantdespucesdeSNPs,quiontétémisesenœuvredepuis2006pour
denombreusespathologies(http://www.genome.gov/gwastudies/).Cesétudesnécessitentdes
populationsd’étudedegrandetaillequipeuventêtreobtenusnotammentdanslecadredeconsortiums
internationauxetmobilisentdesressourcesdegénotypageetdeséquençageàgrandeéchelle,ainsique
desmoyensbioinformatiquesetbiostatistiquesimportantspouranalyserlesvolumesdeplusenplus
importantsdedonnées.Cesétudesontdéjàfaitlapreuvedeleurpuissance,avecl’identificationd’un
nombregrandissantdevariantsgénétiquesassociésauxmaladies,quipermettentd’identifierde
nouveauxgènesetdesvoiesmétaboliquesetphysio‐pathologiquesd’intérêt.Néanmoins,cesétudesont
deslimitespuisquelesvariantsgénétiquesfréquentscaractérisésàcejourn’expliquentqu’unecertaine
partdelacomposantegénétiquedespathologiesmultifactorielles.Cesétudespermettentd’identifier
(initialement)lesSNPsassociésauxmaladies,etnécessitentd’êtrecoupléesàd’autresétudes(post‐
génomiques)pouridentifierlesgènesencauseetlesmécanismesfonctionnels.Lerisquemorbide
associéaveclaplupartdecesvariantsgénétiquesestleplussouventfaible,cequinepermetpasleur
utilisationenmédecineprédictive.L’hypothèsealternativedevariantsraresconférantunrisqueélevé,
n’estpascorrectementtestéeparlespucesdeSNPsutiliséesjusqu’àprésent,etnécessitedenouvelles
étudesspécifiques,enpartiebaséessurdesapprochesdeséquençage.Enplusdesvariantsrares
associésàunrisquegénétiqueélevé,desvariantsdestructuredugénome(«copynumbervariants»),et
desmécanismesépigénétiquespourraientégalementjouerunrôleimportant,etontétépeuexplorés
1

jusqu’àprésent.Cesconsidérationstendentàréduireladistanceentremaladiesoutraitspurement
monogéniquesetmaladiesoutraitsmultifactoriels.Cesquestionsnouvelleslaissentenvisagerune
évolutionrapidedanslanatureetl’ordredegrandeurdesexplorationsgénétiquesetgénomiques,et
aurontdesimplicationsimportantesquantauxstratégiesàmettreenœuvreetàencouragerpourles
recherchesengénétiquesurcesmaladies,ainsiquesurleursapplicationspotentielles.
Ilyaactuellementdeseffortsimportantspourdesdéveloppementstechnologiqueseten
ressources,quiontunimpactdirectsurlesétudesdesmaladiesmultifactorielles(etlesautres);ces
évolutionssontconstantesetprogressenttrèsrapidement,etnécessitentunegranderéactivité.Ainsi,
desnouvellesressourcessontdisponibles,commele«1000GenomeProject»
(http://www.1000genomes.org/),etdesnouvellestechnologiesdeséquençagesontdéveloppées,pour
permettred’identifierl’ensembleduspectredevariabilitégénétique.Plusieurstechnologiesde
séquençagepourrontêtreutilisées,enfonctiondelanaturedesétudes(questionsbiologiques)etleur
échelle,leurperformancen’étantpasunparamètreabsolu,maisbienconditionnéauproblème.Aces
technologiesmisesenoeuvreàl’échelledugénomesontassociéesdesétudesd’expressiondesgènes
(transcriptomique),d’épigénomique,deprotéomique,métabolomiqueetautresapproches«omiques»
pourétudierlesaspectsfonctionnels.L’intégrationdecesapprochescoupléesauxdéveloppements
méthodologiquesenbioinformatiqueetbiostatistiquepermetdedéfinirdessystèmesbiologiques
complexes.Enplusdecesétudesàgrandeéchelle,lesétudescibléessurdesformesmonogéniquesde
maladiesmultifactorielles,l’étudedemodèlesanimauxoucellulairesdegènescritiques,ainsique
d’autresétudespermettantdetesterdeshypothèsesparticulières(moded’actiondesgènes,
interactionsgènes‐environnement…)présententunintérêtgrandissantpourlacompréhensiondes
mécanismesphysiopathologiquesimpliquésdanslesmaladiesfréquentes.
Enjeuxscientifiquesimportants
‐ Impactdecesétudes:Quedevonsnousattendredesétudesgénétiquesdesmaladies
multifactorielles?Lesétudesd’associationpan‐génomiquesconstituentunepremièreétapede
découvertedevariantsgénétiquesassociésauxmaladiesmaisellesnesontpasefficacesdans
touteslessituations(enparticulier:casdesvariantsrares),etdoiventobligatoirements’intégrer
dansunensemblepluslarged’étudesàdifférentsniveauxpouraboutiràl’identificationdes
gènesencause,leurvalidationfonctionnelle,lacompréhensiondesmécanismesbiologiques
impliquésdanslesprocessusnormauxetpathologiquesenrapportaveccesmaladies,etdes
relationsentrecesmécanismesetfacteursdel’environnement.Ainsi,parleurcapacitéà
identifierdesnouveauxlocus,cesétudesgénèrentunbesoinaccrudanstouteslesapprochesà
finalitéfonctionnelle,tantsystématiquesetàl’échelledugénome,quecibléessurdesgèneset
voiesmétaboliquesparticuliers.Lescompétencesenbiologie,biochimie,physiologie,
épidémiologie,bioinformatiqueetbiostatistique,etleurintégration,sontindispensablespour
exploiteraumieuxlesdonnéesdelagénomique.
‐ Approches etstratégies:Mettreenœuvredifférentstypesdestratégiespourl’étudedes
maladiesmultifactorielles,enparticulier,favoriserlacollectiondenombreusesdonnées
phénotypiquesdeplusenplusfinesetprochesdesmécanismesbiologiquesimpliqués,de
donnéessurlesfacteursdel’environnementsusceptiblesd’interagiraveclesgènesetaussi
2

renforcerlesétudessurlacompréhensiondesmécanismesbiologiquesetsurlesapplications
potentiellesdesdécouvertesgénétiques(notiondemédecinetranslationnelle),ettoute
stratégiequipourraitcouvrirdesquestionsouhypothèsesquinesontpasbiencouvertesparles
approchesactuelles.
‐ Sélectiondesmaladiesetdestraitsàétudierplusparticulièrement:Faut‐ilfavorisercertaines
pathologies,etsurquelscritères?Définirdespriorités?Lesprioritésdoiventêtredéfiniesde
manièreconcertéeaveclesautresinstitutsthématiques.L’impactpotentieldecesétudesen
termedesantépubliquepourraitintervenirdansceschoix,maisilrestesouventdifficileà
évalueraujourd’hui,.SilepotentielprédictifdesSNPsfréquentsassociésauxmaladies
multifactorielles,associésàunaccroissementmineurderisque(quisontlaquasi‐totalitédeceux
quiontétéidentifiésjusqu’àprésent)esttrèslimitéetnonutilisablepourcettefin,ilfaut
soulignerquecelapourraitêtredifférentdansd’autressituations.Enparticulier,desétudes
récentesindiqueraientquelaréponseauxtraitementsouàdesfacteursd’environnement
particuliers,seraientdanscertainscassousuncontrôlegénétiqueplusdirectquela
prédispositionauxmaladiesmultifactorielles.Sicesobservationsétaientconfirmées,cela
pourraitavoirdesimplicationsimportantesenvued’interventionsprédictivesetthérapeutiques.
‐ Multidisciplinarité:Nécessitéd’élargirleconceptd’étudesgénétiques,avecdesmodèlesqui
prennentencomptelesautresfacteursimpliqués(individus,environnement,société,
modificationsépigénétiques),etleurvariabilitéetévolutionsrécentes,etd’évaluerles
conséquencesentermesdesantépubliqueetdesmesuresàprendreauniveaudelasociété.
‐ Composanteséthiquesetensantépublique:Nécessitéd’évaluerlesbénéfices,maisaussiles
risquespotentiels,desapplicationsdesdécouvertesgénétiques;Nécessitédes’associeraux
expertsd’autresdisciplines(écologie,pharmacologie,sociologie…)pourmesurer,prévoiret
envisagerlesapplicationsdirectesentermedesantépubliqueetdepriseenchargemédicale.
Enjeuxtechnologiquesetorganisationnels
Lesétudesgénétiquesdesmaladiesmultifactoriellessonttrèsdemandeusestechnologiquement
etpourleurgestionettraitementinformatiqueetstatistique,deparleuréchelle(trèsgrandnombre
d’individusàétudier,pourlecriblageetpourlaconfirmationdesrésultats;nécessitéd’étudesgénome
entierdanslaplupartdescas),etdeparletypedetechnologieutilisée:génotypage,séquençage,sous‐
phénotypageetétudesbaséessurlafonctiondesgènestellesquetranscriptomique,protéomique,
métabolomique,imagerieetexplorationsphysiologiquesetmétaboliques.Cestechnologiesévoluent
trèsrapidementetsontdemandeusesenressourceshumainesayantdescompétencesd’unhautniveau
despécialisationaussibiendanslestechnologiesgénomiquesetpost‐génomiquesqu’en
bioinformatique,biostatistiqueetanalysesdedonnées.L’implantationdecestechnologiesetdeces
compétencesdoitêtremaintenuedemanièreadaptéeàlacompétitioninternationale.Ilfautaussi
garderunéquilibreentrelebesoindedévelopperetd’installerlestechnologieslesplusefficaces(hauts
débits,technologiesinnovantes,développementstechnologiquesdepointe)généralementlesplus
appropriéesauxétudesàtrèsgrandeéchelleetlebesoindemaintenirdesétudesdepluspetiteéchelle,
quipeuventêtred’accèsplusfacile,pourexplorerdesmécanismesspécifiquesettesterdeshypothèses
ciblées.
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Pointsprincipaux:
‐ Rôlecritiquedesplateformesnationalesàhautdébit(pucesdeSNPs,séquençage,
épigénomique…)pourlesprojetsàgrandeéchelleetlacapacitédedéveloppement
technologiqueoptimale,maiségalementdesplateformesrégionalespourmettreenoeuvreles
projetsciblésdepluspetitetaille.
‐ Rôlemajeurlelabioinformatiqueetdelabiostatistique,besoinsenmoyensetencompétences,
pourfairefaceàl’ampleurdesdonnéesgénéréesetpourdévelopperdesméthodologies
statistiquesetdesmodèlesmathématiquescapablesd’intégrerdifférentessources
d’informationsetdemodéliserlesmécanismesétiologiquescomplexes,ainsiquedesméthodes
d’interfaçagepermettantdediffuseretpartagerlesrésultats,ycomprisaveclesautres
disciplines.
‐ Reconnaissancedel’importancedeladimensioninterdisciplinaireetdeladiversitédes
approches,stratégies,méthodologiesettechnologiesimpliquées.
Analysestratégique
‐ Forces:
o Lenombre,ladiversitéetlaqualitédeséquipes,quiontrecrutéouontlacapacitéde
recruterdegrandescollectionsdedonnéesavecunetrèsbonnequalitédesdonnées
médicalesetphénotypiquesindividuelles,surl’environnementetlesuividespatients.
o Laprésencedeplateformesnationalesàhautdébit,degrandecapacitéetdegrande
qualitétechnologique,analytiqueetorganisationnelledanslagénérationetlagestion
desdonnées;laprésenced’ungrandnombredeplateformes(dediversesspécificités)
demoyenneéchelledansdenombreuxcentresderecherche.
o Laprésenced’équipesengénétiquestatistiquereconnuesauplaninternationalmaisen
nombreinsuffisant.
‐ Faiblesses:
o L’organisationn’estpasoptimale:difficultésdemaintenirdesengagements,
financementsetpersonnelsàlongterme(précaritédescontratsderechercheetdes
personnels,CDDsnonrenouvelables…),quiaffectentl’efficacitégénéraledes
plateformesetdeslaboratoires.
o L’accèsauxplateformesnationalesestdavantageorientéverslesprojetsàgrande
échellecequiposeleproblèmedelaréalisationdesprojetsàpluspetiteéchelleou
atypiques.CeciestàdébattreavecleGISIBiSAquicoordonnelesappelsàproposition
pourlestravauxdegénotypageetdeséquençageàgrandeéchelleetquiassurele
financementdesplateformesdegénotypageetdeséquençageàpetiteéchelle.
o Décisionsstratégiquesinsuffisammentbaséessurlelongtermeetfinancementtrès
insuffisantenFrancecomparativementauniveaudesautrespays(RoyaumeUni,Japon,
Etats‐Unis).
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‐ Goulotsd’étranglement:
o Lecoûtimportantdesétudesetlanécessitéd’accèsàdesplateformesàhautdébitdans
destempsraisonnablesetàplusieursétapesdesprojetsestunparamètrecritique.Ilest
indispensabledetrouverunmécanismepermettantdefaciliterl’accèsàces
plateformes,ainsiqueleretourrapideenproduction.
o Lemaintiendeplateformesàhautdébit,capablesdesesituerausommetdela
technologiegénomique,estindispensable.
o Besoindetransfertstechnologiquesetdeformationsauseindeplateformesdetaille
plusmodesteetdeslaboratoires,pourl’utilisationetl’exploitationdesdonnées
générées,ainsiquepourl’utilisationgénéraleetl’intégrationdesdonnéesdela
génomique,ycomprispard’autresdisciplines.
o Nécessitéd’unemeilleurecoordinationentreéquipespourlaconstitutiondecollections
biologiquesetdedonnéesdegrandetaille.
o Lemanquedebioinformaticiensetbiostatisticiensestactuellementcritiqueenregard
desdonnéesgénérées,etnécessiteuneffortparticulierpourdévelopperetmaintenir
lesressourceshumainesenbioinformatiqueetbiostatistique.
o Applicationsensantépublique:enfonctiondel’impactréeldesavancéesgénétiques
pourdesapplicationsdiagnostiquesetmédicales,ilfaudraenvisagerrapidementles
conséquencesetmisesenapplication,enconcertationaveclesautresexperts
(médecins,pharmaciens,écologistes,sociologues…)pourdéfinirdesstratégies
importantesauniveaudelasociété.Ilyaunrisqued’unemauvaisecompréhensiondu
grandpublic(etdespolitiques)surlesconséquencesdesétudesgénétiques,etleur
traductionentermedeprédiction,préventionetthérapie,ainsiquedesrisquesde
dérivesdanscesapplications,qu’ilestnécessaired’anticiper.Detellesdérives
mercantilesexistentdéjàparexempleauxEtats‐Unis(sociétésdegénotypageproposant
undiagnosticderisquedemaladiesmultifactorielles,baséessurdesSNPsfréquents,
dontonconnaîtleurincapacitéprédictive).Nousnesommespasàl’abridetelles
dérives.
Prioritésetactionsproposées
‐ OrganisationdesplateformesdegénomiqueenFrance:échelle,capacité,méthodesd’accès,
financementdesprojetsetdesplateformes,actiondeformationettransfertstechnologiques.Cela
concernelesplateformesdegrandeetmoyenneéchelle.Desdiscussionssontdéjàencoursàce
sujet(GISIBiSA).
o Actionpossible:Lesplateformesnationalesseplacentàlapointetechnologiqueeten
analyse,etsontàmêmedesemainteniràceniveaud’excellence,sousréservede
financementadéquat.Ellessontactuellementdavantageorientéesverslesprojetsàtrès
grandeéchelleetleurfinancementdoitêtreenadéquationaveclesniveaux
internationauxpourmaintenirunerecherchedepointeaumeilleurniveaumondial.
Nousproposonsquedesplateformesrégionalesdepluspetitetaillepuissentgérerdes
projetsplusspécifiquesens’appuyantsurl’expertisedesplateformesnationales.L’accès
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