DAVID_DE-TAYRAC-fiche_resume_FR

Profil N° (à remplir par VAS) FINANCEMENT Demandé MRT
Acquis
Fiche Résumé du sujet de thèse 2017 Champs disciplinaire Autres et Autres
Titre de la thèse : (1-2 lignes)
Recherche de gènes de susceptibilité pour des formes rares de cancer chez des enfants atteints d’anomalies du
développement
3 mots-clés : (1 ligne) ACRONYME ExoCare
Cancer / Bioinformatique/ Anomalies du développement
Unit/Team of supervising : (1-2 lines)
UMR 6290 CNRS, IGDR, Equipe Génétique des Pathologies liées au Développement
https://igdr.univ-rennes1.fr/en/research/research-groups/véronique-david-group
Nom du responsable scientifique
DAVID Véronique
nom du codirecteur le cas échéant :
de TAYRAC Marie
Contact :
Veronique.da[email protected]
Contexte socioéconomique et scientifique : (10 lignes)
En dehors de l’exposition aux radiations ou le fait d’avoir subi un traitement de chimiothérapie antérieur, peu de
risques importants ont été identifiés comme susceptibles d’entrainer un cancer de l’enfant. Les généticiens estiment
que 5% à 10% de tous les cancers diagnostiqués durant l’enfance apparaissent chez des enfants porteurs de
mutations génétiques, augmentant ainsi le risque de voir se développer une pathologie maligne. Un tel risque
génétique est plus élevé chez les enfants présentant des anomalies congénitales et des pathologies génétiques
spécifiques. Quelques anomalies génétiques constitutionnelles sont bien connues (e.g. P53, NF1), toutefois
beaucoup d’enfants ne présentant aucune de ces mutations développent néanmoins une pathologie cancéreuse
suggérant l’implication d’une prédisposition génétique. Etablir un diagnostic génétique pour tous ces patients est
primordial pour améliorer la surveillance de leur pathologie. C’est désormais possible avec le développement du
séquençage de l’exome (WES). Notre équipe mène une étude génétique translationnelle multicentrique afin
d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la prédisposition aux cancers pédiatriques par WES sur une cohorte
d’enfants présentant à la fois un retard du développement et un cancer, sélectionnée de façon stricte.
(Financement : PRTK-2016, 847 000€).
Les hypothèses et questions posées (8 lignes)
Seules quelques altérations génétiques sont bien connues comme prédisposant à l’apparition de cancers
pédiatriques (e.g. P53, NF1, défauts de la réparation des gènes). Cependant, beaucoup d’enfants ne présentant pas
ces altérations connues et atteints d’anomalies du développement sont atteints de formes précoces de cancer,
suggérant une prédisposition génétique particulière. En sélectionnant des patients avec une telle association
anomalies du développement et cancer, nous allons augmenter les chances d’identifier des mutations responsables
de cette double entité clinique. Les questions principales posées sont les suivantes : (1) Quels sont les gènes
majeurs impliqués dans de tels syndromes? (2) Ces formes de cancers présentent-elles un profil spécifique
d’anomalies génétiques ? (3) Serons-nous capables de mettre en place de nouveaux tests génétiques pour mieux
adapter les stratégies de traitement et le suivi thérapeutique à long terme ?
L’étudiant travaillera sur l’identification de variants de susceptibilité au cancer chez l’enfant en analysant les
données de séquençage haut débit d’exome (WES) sur des trios (1 enfant et ses 2 parents). Il définira des schémas
de priorisation pour sélectionner les variants délétères. Il proposera des outils de bioanalyse capables de classer
ces variants suivant leur rôle potentiel sur l’initiation, le développement de cancers. Il utilisera aussi les données
issues du projet « French Exome program (FreX) » en collaboration avec le Dr E. Génin (Inserm UMR1078, Brest).
L’étudiant réunira tous les profils génétiques somatiques déterminés par l’équipe et les confrontera aux données
similaires fournies par le projet St. Jude – Washington University Pediatric Cancer Genome (EGA;
https://www.ebi.ac.uk/ega/). Ces données ont été obtenues à partir de cas d’enfants atteints uniquement de
cancer. La comparaison de ces deux bases de données apportera un éclairage nouveau sur les causes d’apparition
de ces cancers pédiatriques particuliers.
L’étudiant confirmera de façon systématique les mutations candidates de novo par séquençage Sanger. Il
participera aussi à la validation fonctionnelle des variants candidats sur modèles cellulaires ou animaux.
Approches méthodologiques et techniques envisagées (4-6 lignes)
- Approche genomique: Analyse des données d’exome, clustering et modeling
- Approche Bioinformatique : NGS pipelines (alignement, mapping, calling et annotation), prediction in silico de
l’effet délétère des variants (Polyphen-2, SIFT, MutationTaster…), approches de filtration des données.
- tests fonctionnels sur modèles cellulaires: RNAi, mutagénèse dirigée, minigènes.
Le candidat doit avoir des bases solides en génétique moléculaire et en bio-analyse. Il doit montrer un intérêt pour
le cancer et la biologie du développement. Des aptitudes à la programmation représenteront un avantage
supplémentaire.