DAVID_DE-TAYRAC-fiche_resume_FR
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Profil N° (à remplir par VAS) FINANCEMENT Demandé MRT Acquis Fiche Résumé du sujet de thèse 2017 Champs disciplinaire Autres et Autres Titre de la thèse : (1-2 lignes) Recherche de gènes de susceptibilité pour des formes rares de cancer chez des enfants atteints d’anomalies du développement 3 mots-clés : (1 ligne) ACRONYME Cancer / Bioinformatique/ Anomalies du développement ExoCare Unit/Team of supervising : (1-2 lines) UMR 6290 CNRS, IGDR, Equipe Génétique des Pathologies liées au Développement https://igdr.univ-rennes1.fr/en/research/research-groups/véronique-david-group Nom du responsable scientifique DAVID Véronique nom du codirecteur le cas échéant : de TAYRAC Marie Contact : [email protected] Contexte socioéconomique et scientifique : (10 lignes) En dehors de l’exposition aux radiations ou le fait d’avoir subi un traitement de chimiothérapie antérieur, peu de risques importants ont été identifiés comme susceptibles d’entrainer un cancer de l’enfant. Les généticiens estiment que 5% à 10% de tous les cancers diagnostiqués durant l’enfance apparaissent chez des enfants porteurs de mutations génétiques, augmentant ainsi le risque de voir se développer une pathologie maligne. Un tel risque génétique est plus élevé chez les enfants présentant des anomalies congénitales et des pathologies génétiques spécifiques. Quelques anomalies génétiques constitutionnelles sont bien connues (e.g. P53, NF1), toutefois beaucoup d’enfants ne présentant aucune de ces mutations développent néanmoins une pathologie cancéreuse suggérant l’implication d’une prédisposition génétique. Etablir un diagnostic génétique pour tous ces patients est primordial pour améliorer la surveillance de leur pathologie. C’est désormais possible avec le développement du séquençage de l’exome (WES). Notre équipe mène une étude génétique translationnelle multicentrique afin d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la prédisposition aux cancers pédiatriques par WES sur une cohorte d’enfants présentant à la fois un retard du développement et un cancer, sélectionnée de façon stricte. (Financement : PRTK-2016, 847 000€). Les hypothèses et questions posées (8 lignes) Seules quelques altérations génétiques sont bien connues comme prédisposant à l’apparition de cancers pédiatriques (e.g. P53, NF1, défauts de la réparation des gènes). Cependant, beaucoup d’enfants ne présentant pas ces altérations connues et atteints d’anomalies du développement sont atteints de formes précoces de cancer, suggérant une prédisposition génétique particulière. En sélectionnant des patients avec une telle association anomalies du développement et cancer, nous allons augmenter les chances d’identifier des mutations responsables de cette double entité clinique. Les questions principales posées sont les suivantes : (1) Quels sont les gènes majeurs impliqués dans de tels syndromes? (2) Ces formes de cancers présentent-elles un profil spécifique d’anomalies génétiques ? (3) Serons-nous capables de mettre en place de nouveaux tests génétiques pour mieux adapter les stratégies de traitement et le suivi thérapeutique à long terme ? L’étudiant travaillera sur l’identification de variants de susceptibilité au cancer chez l’enfant en analysant les données de séquençage haut débit d’exome (WES) sur des trios (1 enfant et ses 2 parents). Il définira des schémas de priorisation pour sélectionner les variants délétères. Il proposera des outils de bioanalyse capables de classer ces variants suivant leur rôle potentiel sur l’initiation, le développement de cancers. Il utilisera aussi les données issues du projet « French Exome program (FreX) » en collaboration avec le Dr E. Génin (Inserm UMR1078, Brest). L’étudiant réunira tous les profils génétiques somatiques déterminés par l’équipe et les confrontera aux données similaires fournies par le projet St. Jude – Washington University Pediatric Cancer Genome (EGA; https://www.ebi.ac.uk/ega/). Ces données ont été obtenues à partir de cas d’enfants atteints uniquement de cancer. La comparaison de ces deux bases de données apportera un éclairage nouveau sur les causes d’apparition de ces cancers pédiatriques particuliers. L’étudiant confirmera de façon systématique les mutations candidates de novo par séquençage Sanger. Il participera aussi à la validation fonctionnelle des variants candidats sur modèles cellulaires ou animaux. Approches méthodologiques et techniques envisagées (4-6 lignes) - Approche genomique: Analyse des données d’exome, clustering et modeling - Approche Bioinformatique : NGS pipelines (alignement, mapping, calling et annotation), prediction in silico de l’effet délétère des variants (Polyphen-2, SIFT, MutationTaster…), approches de filtration des données. - tests fonctionnels sur modèles cellulaires: RNAi, mutagénèse dirigée, minigènes. Le candidat doit avoir des bases solides en génétique moléculaire et en bio-analyse. Il doit montrer un intérêt pour le cancer et la biologie du développement. Des aptitudes à la programmation représenteront un avantage supplémentaire.
