Les défauts génétiques du système immunitaire Plan

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Les défauts génétiques du
système immunitaire
C. Picard
Centre d’étude des déficits immunitaires
[email protected]
Plan
•Rappels immunité innée et adaptative
•Explorations immunitaires
•Déficits immunitaires héréditaires
•Cas cliniques
Défenses immunitaires anti-infectieuses
Défenses non-spécifiques
1ère ligne 2ème ligne
Peau intacte C. phagocytaires
Muqueuses et sécrétions Fièvre et inflammation
Flore microbienne Substances antimicrobiennes
Défenses spécifiques
3ème ligne
Lymphocytes spécialisés
B et T
Anticorps
2ème ligne
C.phagocytaires
Fièvre et inflammation
Substances antimicrobiennes
CD8+ T cell
CD4+ T cell
NK cell
B cell
Common lymphoid
progenitor
Hematopoietic
stem cell
Common myeloid
progenitor macrophage
dendritic cell
PMN
Hématopoïèse
Immunité
innée
Immunité
adaptative
Les phagocytes
La phagocytose : processus par lequel les cellules ingèrent
du matériel (par ex. B) et l’incluent dans
une vacuole (phagosome cytoplasmique).
•Cellules phagocytaires professionnelles :
–Polynucléaires
–Monocytes/macrophages
–Cellules dendritiques
Les phagocytes (1)
•Migration des leucocytes
au site infectieux
•Molécules d’adhésion
leucocytaires
–Intégrines
–Sélectines

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Immunité anti-bactérienne :
Les phagocytes (2)
•Rôles :
–Captation (récepteurs)
–Reconnaissance (TLR)
–Internalisation (C’, Ac)
–Destruction (NADPH)
–Production de cytokines
–Présentation de l’Ag
Immunité anti-bactérienne
La captation (3)
Bactérie Phagocytes
CR
RC1q
RFc
lectines
oligosaccharides
C3
MBP
anticorps
oligosaccharides
lectines
Interaction entre la cellule phagocytaire et la bactérie :
- soit par des composés de la paroi bactérienne,
- soit par des molécules de l’hôte se fixant sur la paroi bactérienne
(C3, Mannose Binding Prot. et Ac)
•TLR2 : bactérie Gram+
Staphylococcus
Mycoplasma
Mycobacteria
•TLR4 : bactérie Gram-
bactérie Gram+
•TLR5 : bactérie
•TLR9 : bactérie
Lipoprotéines, Peptidoglycans
Moduline
Lipoprotéines, lipopetides
Lipoarabinomannan
LPS
Acide lipoteichoique
Flagelline
CpG DNA
Défenses anti-bactériennes:
Agonistes des Toll-like récepteurs (TLR) Défenses anti-infectieuses:Toll-like récepteurs (TLR)
Dégradation
d’I-κBα
Stress
(UV)
Infection
(LPS, ds RNA…) Cytokines
(IL-1, TNF-α)
I-κB
kinases α,β,γ
NLS
NF-κB
Translocation
De NF-κB
pp
I-κB-
α,β,ε
Gènes NF-κBdep.
Protéines
Rel et I-κB
Régulation
NF-kB
Protéines de
l’inflammation
Inflammation
Molécules
d’adhésions
Migration
cellulaire
Cytokines
Activation des
cellules immunitaires
Défenses anti-bactériennes: NF-κB
Voie Classique
Complexe
Antigène anticorps
Voie des lectines
Liaison d’une lectine,
surfaces des pathogènes
Voie alterne
Surfaces des
pathogènes
Activation du complément
Recrutement des
cellules inflammatoires Opsonisation du pathogène Mort des pathogènes (lyse)
C3a, C5a
Immunité anti-bactérienne
(5) Opsonisation complément
Opsonisation = facilitation de la phagocytose par dépôt
d’opsonine (ac et C’) sur l’ag.

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Défenses anti-bactériennes:
Rôle des anticorps
•Neutralisation
•Opsonisation
•Cytotoxicité dépendante
des Ac (ADCC)
•Activation du
complément
IgMIgE
IgDIgAIgG
Phagocytes : phagolysosome
•Formé par la fusion du phagosome et du lysosome
•Rôle destruction bactérienne ou parasitaire
•Granules :
–Production de dérivés de l’O2toxiques (O2-, H2O2, OH ..) =
NADPH oxydase
–pH acide (3,5-4), bactériostatique ou bactéricide
–Production de NO
–Peptides anti-microbiens (défensines, protéines cathioniques)
–Enzymes (lysozyme et acide hydrolase)
Migration
phagolysosome
Exocytose des
débris bactériens
Activation
des mécanismes
Bactériolytiques
Génération de H2O2
+ radicaux libres
NADPH oxydase
fusion des
lysosomes
Opsonisation Formation
du phagosome
Fusion de la
membrane
Fonctions des phagocytes (6) Immunité anti-bactérienne : Les cytokines
•= protéines impliquées dans la communication des
cellules immuno-compétentes.
•Paracrine (C contiguës) ou endocrine (C à distance).
•140 cytokines différentes (interleukines,
interférons, TNF, chémokines …).
•Rôles : prolifération, métabolisme, mobilité
(chimiotactisme), différenciation cellulaire,
cytotoxicité, amplification de la phagocytose.
B
B
CD4
CD4
T
TCD3
CD3- -TCR TCR
Cytokines
Cytokines
HLA
HLA- -II II
Ag
CD40
CD40
CD40L
CD40L
Prolifération
Plasmocytes : production d’anticorps
Génération de LB mémoire
Interaction : Lymphocytes T - B
Précurseur
Diversification
…
MémoireExpansion clonale Amplification
Lymphocyte
L'immunité adaptative
•reconnaissance diversifiée et spécifique
•expansion cellulaire clonale
•mémoire

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Infections et réponses
Âdifférentes étapes
Guérison de la plaie
Peptides
anti-bactériens
Phagocytes
Infection locale
pénétration
au -delà
de l’épithélium
Flore normale
Phagocytes
Protection contre l’infection
Adhérence à
l’épithélium
Complément
Phagocytes
Cytokines
© NK
Infection
Tissulaire
locale
Ac spécifiques
Activation MΦ
par T
©Tcytotoxiques
©©
Immunité
adaptative
Phagocytose
de l’Ag
©NK
Dissémination
lymphatique
•Mécanique
•Îair
•Îmouvements ciliaires : poumon
•Îurine
•Îjonction étanche
•Chimique
•ÎpH acide: estomac
•ÎLysosyme: salive larme sueur
•Îac. gras
•Îpeptides anti-bactériens
•Microbiologique
•ÎBactéries commensales
Flore normale
Facteurs locaux
Phagocytes
Adhérence à
l’épithélium
Réponse anti-bactérienne
barrière anatomique
•
Réponse anti- Bactérienne
immunité innée
•Activation de la voie alterne du C ‘
–lyse de la bactérienne (Gram neg)
–facteurs chimiotactiques
•Îattraction des phagocytes
–activation des phagocytes
–opsonisation
•Îles cellules phagocytaires
•Sécrétion de cytokines par
les macrophages
–(IL-1 TNF, IL-12….)
•activation des cellules NK ÎIFNγ
Complément
Phagocytes
Cytokines
Infection
Tissulaire
locale Cytoplasme Vésicule
Intracellulaire
Virus
Chlamydia
Listeria
©Tcytotoxique
© NK
Activation
des MΦ
par © T
Mycobactérie
Salmonella
Leishmania
Histoplasma
Site
de
l’infection
Organismes
Immunité
protectrice
Extracellulaire
Espaces
interstitiels
Sang,lymphe
Surfaces
épithéliales
Ac
C’
Phagocytose
Ac
Cell.
inflammatoires
Bactéries
Champignons
Neisseria
Mycoplasmes
E.coli
Candida
Germes Qimmunité
QUAND SUSPECTER ?
•1) infections récurrentes des voies
respiratoires (ORL-poumons) :
–Fréquence :
•>6-8 /automne-hiver chez < de 4 ans
•>2-4 /automne-hiver chez > de 4 ans
–OMA > 5 ans
–Présence de lésions de dilatations des
bronches (bronchiectasies)
•2) 1 ou > infections bactériennes
sévères: méningite, ostéomyélite…
QUAND SUSPECTER ?
3) Une seule infection opportuniste
4) Mycose digestive persistante
5) Abcès récidivants
6) Diarrhée réfractaire

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QUAND SUSPECTER ?
PARFOIS DIFFICILE
OMA
Angines
retard de croissance
AVEC RECIDIVES +++
QUAND SUSPECTER ?
CLINIQUE A MODERER QUAND :
ORL ISOLE
CROISSANCE NORMALE
ASTHME; ATOPIE
COLLECTIVITE
INFECTIONS VIRALES
INFECTIONS URINAIRES
•1) croissance staturo-pondéral
•2) examen des aires ganglionnaires, foie et rate
•3) examen ORL:
–tympans et cavité buccale (amygdales, muguet?),
–présence ou non d’une obstruction nasale.
•4) examen pulmonaires : râles, crépitants ou sibilants ?
•5) examen cutané : eczéma,
»cicatrices d’infections anciennes,
»BCG (cicatrice ?)
Examen clinique Explorations immunitaires (1)
Age (mois)
Lymphocytes x 10-3/mm3
1) Numération de la
formule sanguine :
–Anémie ?
–Thrombopénie ?
–Neutropénie ?
–Lymphopénie ?
•Phénotypage lymphocytaire
–Lymphocytes T CD3, CD4, CD8
–Cellules NK CD16 CD56 (CD3-)
•Fonctions lymphocytaires T
- Proliférations mitogènes (PHA, anti-CD3)
- Proliférations antigènes
vaccinaux (tétanos, polio)
infectieux (candidine)
•Auto-immunités
Explorations cellulaires (=T) (2)
•Dosage pondérale des Immunoglobulines (en fonction de l ’âge)
•Sous classes d’Immunoglobulines (IgG1,2, 3 et 4) (après 18 mois)
•Fonction anticorps
Anti antigènes protidiques
(vaccinaux et/ou post-infectieux) :
vaccin conjugué (pentacoq, prévenar…)
Anti antigènes polysaccharidiques (après 24 mois) :
vaccin non-conjuqué : Pneumo23
Allohémaglutinines de groupe sanguin
Explorations: Immunité humorale (=B) (3)