L`afatinib, un inhibiteur de la famille ErbB - chu

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L'afatinib,
un inhibiteur
de la famille ErbB
Données pratiques d’utilisation
dans le traitement du cancer
bronchique non à petites cellules
Afatinib an ErbB family blocker :
appropriate use in non-small cell
lung cancer
P Dielenseger1, L Mortier2, J Bennouna3, M Wislez4, R-J Bensadoun5,
J-B Rey6, J Sicard8, D Moro-Sibilot9, D Malka, F Scotté10.
1
Département Innovation thérapeutique et Essais précoces (DITEP),
Gustave Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94800 Villejuif, France
< [email protected] >
2
service de dermatologie, centre hospitalier régional universitaire de Lille,
Lille, France ; 3service d’oncologie médicale, Institut de Cancérologie de
l’Ouest-CRLCC René Gauducheau, Nantes Saint-Herblain, France ;
4
service de pneumologie, hôpital Tenon, AP-HP, Paris, France ; 5service
de radiothérapie, centre hospitalier universitaire de Poitiers, Poitiers,
France ; 6service de la pharmacie, Institut Jean Godinot, Reims, France,
7
pharmacie d’officine, Châlons-en-Champagne, France ; 8unité
d’oncologie thoracique, centre hospitalier universitaire de Grenoble,
Grenoble, France ; 9service de cancérologie digestive, Gustave Roussy,
Villejuif, France ; 10service d’oncologie médicale et de soins de support,
Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France
Généralités sur
les thérapies ciblées
pour des molécules de signalisation impliquées dans la
prolifération et la survie des cellules tumorales (notion
de driver oncogénique) ont aussi été découvertes modifiant le traitement de la maladie. Parmi ces gènes, le
récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR
pour Epidermal Growth Factor Receptor) qui fait partie
de la famille ErbB est une cible qui a aussi permis le
développement de nouvelles molécules [1,2]. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont des molécules de
petite taille qui pénètrent à l’intérieur de la cellule et qui
bloquent, en aval, la cascade du signal intracellulaire.
Parmi ces molécules le géfitinib (Iressa Ò, AstraZeneca)
et l’erlotinib (Tarceva Ò, Roche) ont été les premières
molécules à démontrer leur efficacité dans le cancer du
poumon et plus particulièrement chez les patients dont
la tumeur est porteuse de mutations activatrices au
Les thérapies ciblées font désormais partie de l’arsenal thérapeutique de prise en charge des patients atteints
de cancer. La fréquence des anomalies des récepteurs
de la famille ErbB (HER) dans de nombreux types de
cancer et leur implication dans la croissance et la propagation des cancers les plus envahissants en ont fait
très tôt une cible de choix pour le développement de
nouvelles approches thérapeutiques. Les premiers succès ont été obtenus avec le trastuzumab, un anticorps
monoclonal humanisé dirigé contre le domaine extracellulaire ErbB2 (HER2), qui est aujourd’hui largement
utilisé dans le traitement des cancers du sein surexprimant HER2. Dans le cancer bronchique non à petite cellule (CBNPC), des mutations au niveau de gènes codant
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Figure 1.
impact sur l’efficacité du traitement et son observance
ainsi qu’un retentissement sur la qualité de vie des
patients. Il est donc important de bien les connaître et
de mettre en place toutes les mesures nécessaires pour
leur prise en charge, d’autant plus qu’il s’agit de traitements ambulatoires au long cours. Une collaboration
pluri-professionnelle entre l’oncologue, le médecin généraliste, le pharmacien, les infirmier(e) s (de ville ou hospitalier), le dermatologue, le pédicure-podologue, le
psychologue… est primordiale pour aider le patient à
poursuivre son traitement dans de bonnes conditions.
Cette mise au point présentera le mode d’action et les
spécificités pharmacologiques de l’afatinib ainsi que les
principaux effets indésirables liés à son utilisation. Les
mesures préventives et curatives à mettre en place seront
discutées afin d’optimiser le bénéfice du traitement pour
le patient.
niveau du gène de l’EGFR [3]. Ces molécules dites « ITK
réversibles » ciblent exclusivement l’EGFR. Récemment,
une troisième molécule de la même famille, mais avec
un mécanisme d’action différent vient d’être approuvée.
Il s’agit de l’afatinib (BIBW2992, Boehringer Ingelheim),
un inhibiteur dit irréversible de l’activité tyrosine kinase.
L’afatinib vient de recevoir l’autorisation de mise sur le
marché (AMM) sous le nom commercial de Giotrif® dans
le traitement des patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique qui présente une ou des
mutations activatrices de l’EGFR et naïfs de traitement
par ITK anti-EGFR (patients non antérieurement traités
par ITK anti-EGFR). L’obtention de l’AMM est basée sur
les résultats de l’étude pivot LUX-Lung 3 ayant comparé
l’afatinib à la chimiothérapie de référence cisplatine
+ pémétrexed en 1re ligne métastatique chez des patients
atteints de CBNPC EGFR muté (test centralisé du statut
mutationnel) [4]. Le critère principal était la survie sans
progression (SSP) déterminée par un comité indépendant. L’afatinib a montré une augmentation significative
de la SSP par rapport à la chimiothérapie (11,1 mois dans
le bras afatinib versus 6,9 mois dans le bras chimiothérapie, HR = 0,58, IC 95 % : 0,43-0,78, p = 0,001) [4]. Le
bénéfice sur la SSP s’est accompagné d’une amélioration des symptômes liés à la maladie et de la qualité de
vie des patients [5].
L’utilisation des thérapies ciblées en général et des
ITK en particulier confronte les soignants à la gestion
de nouveaux effets indésirables, différents de ceux observés avec les chimiothérapies classiques, comme par
exemple les effets indésirables cutanées. Les effets indésirables sont fréquents et variés et peuvent avoir un
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Mécanisme d’action
L’afatinib se distingue des ITK dits réversibles (erlotinib et géfitinib) par son mécanisme d’action qui cible
l’EGFR (ErbB1) mais aussi les autres récepteurs de la
famille ErbB (HER 2/ErbB2 et HER4/ErbB4) à l’exception de HER3/ErbB3 qui ne possède pas de domaine
tyrosine kinase. Ce mécanisme d’action conduit à une
inhibition complète de l’ensemble des homo-dimères et
hétéro-dimères des récepteurs de la famille ErbB. L’inhibition du signal est rendue irréversible par une liaison
covalente avec le site de fixation de l’ATP sur le domaine
tyrosine kinase de l’EGFR.
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Figure 2.
Mode d’administration
et posologie
dernier est administré une fois par jour. Des précautions
d’emploi doivent être prises avec les inducteurs de la Pgp (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis…) qui sont susceptibles de réduire
l’exposition à l’afatinib.
La dose recommandée est de 40 mg/jour à raison
d’une prise quotidienne en continu et en monothérapie.
L’afatinib est disponible sous forme de comprimés pelliculés à 20, 30, 40 et 50 mg permettant une adaptation
de dose, si nécessaire. Le médicament doit être pris à
distance des repas ; la prise de nourriture n’est pas
recommandée 3 heures avant et dans l’heure qui suit
l’administration du traitement. Une diminution de l’absorption et de la concentration plasmatique de l’afatinib
a été observée avec la prise concomitante d’une alimentation riche en graisse.
Effets indésirables
liés à l’afatinib
Dans les essais cliniques, des effets indésirables comparables à ceux déjà décrits avec les autres ITK antiEGFR [6] ont été rapportés. Il s’agit d’effets de classe, liés
au mécanisme d’inhibition de l’EGFR. Dans la majorité
des cas, ces effets sont prévisibles et gérables, mais ils
peuvent être fréquents et variés. Il s’agit essentiellement
d’effets indésirables d’ordre digestif (diarrhée et mucite)
et cutané (rash, réaction acnéiforme, prurit, xérose, folliculite et paronychie). Ces effets indésirables connus et
attendus avec les anti-EGFR mais de sévérité plus ou
moins importante, peuvent nécessiter l’orientation du
patient vers un spécialiste et l’arrêt du traitement.
Dans l’étude pivot LUX-Lung 3, quel que soit le grade,
la diarrhée (95 %), la stomatite (72 %), le rash (89 %) et
les paronychies (57 %) ont été les effets indésirables les
plus fréquemment rapportés [4]. Cependant, ces effets
ont rarement entraîné un arrêt définitif du traitement
(8 % des cas dans le bras afatinib dans l’étude LUX-Lung
3 versus 12 % dans le bras chimiothérapie) [4].
La diarrhée et l’éruption cutanée surviennent en général dans les quatre premières semaines du traitement et
dans la majorité des cas dès les deux premières semaines.
Les paronychies sont d’apparition plus tardive, 2 à 4 mois
Interactions médicamenteuses
à éviter
Le profil pharmacocinétique de l’afatinib n’est pas
modifié par la consommation d’alcool et de tabac, l’origine ethnique, ou l’âge. Il n’y a pas d’interaction métabolique chez le fumeur ou en cas de co-médication avec
des substrats inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4. En
revanche, les études in vitro, ont montré que l’afatinib
est un substrat de la P-gp. Cependant, les effets d’interactions sont limités et l’afatinib peut être associé aux
inhibiteurs de la P-gp (ritonavir, nelfinavir, saquinavir,
ciclosporine A, tacrolimus, kétoconazole, itraconazole,
érythromycine, vérapamil, quinidine, amiodarone…) à
condition de respecter un intervalle de 6 heures par rapport à la prise de l’afatinib si l’inhibiteur est administré
deux fois par jour ou un intervalle de 12 heures si ce
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Figure 3.
après l’instauration du traitement par l’afatinib.
Des effets indésirables plus rares à type de kératite
(0,8 %), en général peu sévère, ou d’atteinte pulmonaire
interstitielle (0,7 %) décrits avec la plupart des ITK antiEGFR, ont été également rapportés. Les données
actuelles ne suggèrent pas d’effet de l’afatinib sur la
contractilité cardiaque malgré son effet anti HER2.
approche pluridisciplinaire. Pour être optimisée, cette
prise en charge devra s’intégrer dans le cadre du parcours personnalisé de soins du patient. Une meilleure
coordination des soins entre l’hôpital et la ville, en associant davantage le médecin généraliste, le pharmacien
d’officine et l’infirmier(e) à domicile permettra en effet
d’améliorer la prise en charge globale du patient. Bien
informé, le médecin généraliste pourra initier rapidement les traitements symptomatiques appropriés et ainsi
favoriser une prise en charge optimisée. Le rôle de l’infirmier(e) à domicile et du pharmacien a une importance
primordiale, en s’assurant de la bonne compréhension
par le patient des conseils prodigués, et du bon suivi
des traitements prescrits.
Des médicaments anti-diarrhéiques (type lopéramide)
doivent être prescrits systématiquement avec l’administration d’un traitement par l’afatinib et seront débutés
immédiatement après les premiers symptômes et poursuivis jusqu’à 12 heures après la disparition des selles
liquides [7]. La mucite sera traitée efficacement dès son
apparition par des soins de bouche. Le traitement au
laser de basse énergie se développe dans la prévention
et la prise en charge des mucites [8,9] et son intérêt
pourra peut-être discuté dans certains cas.
Afin de limiter les signes cutanés, il sera conseillé aux
patients de veiller à une hydratation correcte de la peau
en utilisant un pain dermatologique surgras sans savon
et en évitant les lotions alcoolisées (parfums, etc...), de
se protéger contre le soleil en utilisant un écran solaire
avec un indice de protection > 30 et d’appliquer des
crèmes ou lotions hydratantes après chaque bain ou
douche pour éviter le dessèchement de la peau [10]. En
Optimisation de la prise en
charge des effets indésirables
La plupart des effets indésirables induits par l’afatinib peuvent être pris en charge grâce à des mesures préventives et des traitements symptomatiques appropriés.
Une adaptation de la dose avec ou non un arrêt temporaire du traitement pourra être envisagée en fonction
de l’intensité ou de la durée des effets indésirables.
Modalités pratiques
de prise en charge
des effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables doit débuter, avant la première administration du traitement, par
une information simple et rassurante du patient et de
son entourage sur la nature de ces effets et les possibles
conséquences. La mise en place précoce de mesures
préventives adaptées, qui seront aussi expliquées au
patient, permettra de limiter ces effets et leur impact sur
l’efficacité du traitement et l’observance, plus particulièrement pour les signes cutanés et la diarrhée.
La gestion des effets indésirables nécessite une
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fonction de la sévérité des lésions cutanées, un traitement spécifique dermatologique (type doxycycline ou
dermocorticoïdes) pourra être commencé dès les premiers signes d’intolérance [10]. Une attention particulière sera portée aux soins de pédicure avant de débuter le traitement et tout au long du suivi. Il sera également
conseillé au patient d’éviter les microtraumatismes au
niveau des pieds par le port par exemple de chaussures
« non serrées ». Pour les paronychies, des bains de pieds
ou doigts avec la bétadine sous forme de solution en
application locale sur les lésions, associés aux dermocorticoïdes de classe I sont recommandés [10]. En cas
de prurit, un traitement antihistaminique de deuxième
génération (desloratadine ou lévocétirizine) pourra être
prescrit [10]. Dans certains cas, l’avis d’un dermatologue
pourra s’avérer nécessaire.
site une approche pluridisciplinaire où le rôle du personnel infirmier hospitalier, aux côtés de l’oncologue,
est primordial pour la bonne compréhension du traitement et l’explication des éventuels effets indésirables.
Le rôle des infirmier(e) s de ville est aussi essentiel pour
s’assurer de la bonne adhésion du patient à son traitement pendant toute sa durée. C’est cette collaboration
qui permettra d’optimiser l’efficacité du traitement pour
le bénéfice du patient.
Liens d’intérêts : ce travail résulte d’un consensus d’experts.
Les auteurs déclarent avoir effectué une activité de conseil
pour Boehringer Ingelheim France en lien avec cet article et
avoir été consultés aux différentes étapes de la rédaction de
ce manuscrit.
Références
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951-8.
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du cancer bronchique : EGFR. Revue des Maladies Respiratoires 2011 ; 25 :
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EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC) : a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012 ; 13 : 23946.
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cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma
with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 3327-34.
5. Yang J CH, Hirsh V, Schuler M, et al. Symptom control and quality of life
in Lux-Lung 3 : a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in
patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin
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effects of epidermal growth factor receptors inhibitors : clinical presentation, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 2007 ; 56 : 31726.
7. Yang JC, Reguart N, Barinoff J, et al. Diarrhea associated with afatinib :
an oral ErbB family Blocker. Expert Rev Anticancer Ther 2013 ; 13 : 72936.
8. Procédure de prévention et traitement des mucites buccales chimio et/ou
radio-induites. Recommandations du Groupe pour la Prévention des Infections en Cancérologie (GPIC) et de l’Association Francophone pour les
Soins Oncologiques de Soins de Support (AFSOS). Version 3 du
12/10/2011.Téléchargeable sur http://www.afsos.org/IMG/pdf/procedure_mucite_gpic-afsos_V3.pdf
9. Bensadoun R-J, Caillot E. Mucites radio et chimio induites : actualités
sur la prise en charge. Bulletin Infirmier du Cancer 2013 ; 13 (4) : 107-14
10. Lacouture ME, Schadendorf D, Chu CY, et al. Dermatologic adverse
events associated with afatinib : an oral ErbB family blocker. Expert Rev
Anticancer Ther 2013 ; 13 : 721-8.
Adaptations des doses
en cas d’effets indésirables
En cas de toxicité sévère (> grade 3) ou de toxicité
de grade 2 mal tolérée, le traitement par l’afatinib sera
interrompu jusqu’au retour à la normale (grade ≤ 1)
[7,10]. Une réduction de la dose est possible par palier
de 10 mg. Si le patient ne peut pas tolérer la dose de
20 mg/jour, l’arrêt définitif du traitement par afatinib doit
être envisagé [7,10].
Conclusion
L’afatinib, nouveau traitement dans le CBNPC EGFR
muté localement avancé ou métastatique, est le premier
ITK de la famille ErbB irréversible à démontrer en première ligne une efficacité supérieure versus une chimiothérapie de référence. La plupart des effets indésirables, même s’ils sont fréquents et variés, sont communs
à ceux observés avec la classe des ITK anti-EGFR. Les
effets indésirables sont gérables et généralement réversibles grâce à des mesures préventives et des traitements
symptomatiques appropriés. Leur prise en charge néces-
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