L`afatinib, un inhibiteur de la famille ErbB - chu

Thérapeutique
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Bulletin Infirmier du Cancer Vol.14-n°2-avril-mai-juin 2014
Généralités sur
les thérapies ciblées
Les thérapies ciblées font désormais partie de l’arse-
nal thérapeutique de prise en charge des patients atteints
de cancer. La fréquence des anomalies des récepteurs
de la famille ErbB (HER) dans de nombreux types de
cancer et leur implication dans la croissance et la pro-
pagation des cancers les plus envahissants en ont fait
très tôt une cible de choix pour le développement de
nouvelles approches thérapeutiques. Les premiers suc-
cès ont été obtenus avec le trastuzumab, un anticorps
monoclonal humanisé dirigé contre le domaine extra-
cellulaire ErbB2 (HER2), qui est aujourd’hui largement
utilisé dans le traitement des cancers du sein surexpri-
mant HER2. Dans le cancer bronchique non à petite cel-
lule (CBNPC), des mutations au niveau de gènes codant
pour des molécules de signalisation impliquées dans la
prolifération et la survie des cellules tumorales (notion
de driver oncogénique) ont aussi été découvertes modi-
fiant le traitement de la maladie. Parmi ces gènes, le
récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR
pour Epidermal Growth Factor Receptor) qui fait partie
de la famille ErbB est une cible qui a aussi permis le
développement de nouvelles molécules [1,2]. Les inhi-
biteurs de tyrosine kinase (ITK) sont des molécules de
petite taille qui pénètrent à l’intérieur de la cellule et qui
bloquent, en aval, la cascade du signal intracellulaire.
Parmi ces molécules le géfitinib (Iressa Ò, AstraZeneca)
et l’erlotinib (Tarceva Ò, Roche) ont été les premières
molécules à démontrer leur efficacité dans le cancer du
poumon et plus particulièrement chez les patients dont
la tumeur est porteuse de mutations activatrices au
L'afatinib,
un inhibiteur
de la famille ErbB
Données pratiques d’utilisation
dans le traitement du cancer
bronchique non à petites cellules
Afatinib an ErbB family blocker :
appropriate use in non-small cell
lung cancer
P Dielenseger1, L Mortier2, J Bennouna3, M Wislez4, R-J Bensadoun5,
J-B Rey6, J Sicard8, D Moro-Sibilot9, D Malka, F Scotté10.
1Département Innovation thérapeutique et Essais précoces (DITEP),
Gustave Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94800 Villejuif, France
< [e-mail] >
2service de dermatologie, centre hospitalier régional universitaire de Lille,
Lille, France ; 3service d’oncologie médicale, Institut de Cancérologie de
l’Ouest-CRLCC René Gauducheau, Nantes Saint-Herblain, France ;
4service de pneumologie, hôpital Tenon, AP-HP, Paris, France ; 5service
de radiothérapie, centre hospitalier universitaire de Poitiers, Poitiers,
France ; 6service de la pharmacie, Institut Jean Godinot, Reims, France,
7pharmacie d’officine, Châlons-en-Champagne, France ; 8unité
d’oncologie thoracique, centre hospitalier universitaire de Grenoble,
Grenoble, France ; 9service de cancérologie digestive, Gustave Roussy,
Villejuif, France ; 10service d’oncologie médicale et de soins de support,
Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France
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niveau du gène de l’EGFR [3]. Ces molécules dites « ITK
réversibles » ciblent exclusivement l’EGFR. Récemment,
une troisième molécule de la même famille, mais avec
un mécanisme d’action différent vient d’être approuvée.
Il s’agit de l’afatinib (BIBW2992, Boehringer Ingelheim),
un inhibiteur dit irréversible de l’activité tyrosine kinase.
L’afatinib vient de recevoir l’autorisation de mise sur le
marché (AMM) sous le nom commercial de Giotrif® dans
le traitement des patients atteints d’un CBNPC locale-
ment avancé ou métastatique qui présente une ou des
mutations activatrices de l’EGFR et naïfs de traitement
par ITK anti-EGFR (patients non antérieurement traités
par ITK anti-EGFR). L’obtention de l’AMM est basée sur
les résultats de l’étude pivot LUX-Lung 3 ayant comparé
l’afatinib à la chimiothérapie de référence cisplatine
+ pémétrexed en 1re ligne métastatique chez des patients
atteints de CBNPC EGFR muté (test centralisé du statut
mutationnel) [4]. Le critère principal était la survie sans
progression (SSP) déterminée par un comité indépen-
dant. L’afatinib a montré une augmentation significative
de la SSP par rapport à la chimiothérapie (11,1 mois dans
le bras afatinib versus 6,9 mois dans le bras chimiothé-
rapie, HR = 0,58, IC 95 % : 0,43-0,78, p = 0,001) [4]. Le
bénéfice sur la SSP s’est accompagné d’une améliora-
tion des symptômes liés à la maladie et de la qualité de
vie des patients [5].
L’utilisation des thérapies ciblées en général et des
ITK en particulier confronte les soignants à la gestion
de nouveaux effets indésirables, différents de ceux obser-
vés avec les chimiothérapies classiques, comme par
exemple les effets indésirables cutanées. Les effets indé-
sirables sont fréquents et variés et peuvent avoir un
impact sur l’efficacité du traitement et son observance
ainsi qu’un retentissement sur la qualité de vie des
patients. Il est donc important de bien les connaître et
de mettre en place toutes les mesures nécessaires pour
leur prise en charge, d’autant plus qu’il s’agit de traite-
ments ambulatoires au long cours. Une collaboration
pluri-professionnelle entre l’oncologue, le médecin géné-
raliste, le pharmacien, les infirmier(e) s (de ville ou hos-
pitalier), le dermatologue, le pédicure-podologue, le
psychologue… est primordiale pour aider le patient à
poursuivre son traitement dans de bonnes conditions.
Cette mise au point présentera le mode d’action et les
spécificités pharmacologiques de l’afatinib ainsi que les
principaux effets indésirables liés à son utilisation. Les
mesures préventives et curatives à mettre en place seront
discutées afin d’optimiser le bénéfice du traitement pour
le patient.
Mécanisme d’action
L’afatinib se distingue des ITK dits réversibles (erlo-
tinib et géfitinib) par son mécanisme d’action qui cible
l’EGFR (ErbB1) mais aussi les autres récepteurs de la
famille ErbB (HER 2/ErbB2 et HER4/ErbB4) à l’excep-
tion de HER3/ErbB3 qui ne possède pas de domaine
tyrosine kinase. Ce mécanisme d’action conduit à une
inhibition complète de l’ensemble des homo-dimères et
hétéro-dimères des récepteurs de la famille ErbB. L’in-
hibition du signal est rendue irréversible par une liaison
covalente avec le site de fixation de l’ATP sur le domaine
tyrosine kinase de l’EGFR.
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Figure 1.
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Mode d’administration
et posologie
La dose recommandée est de 40 mg/jour à raison
d’une prise quotidienne en continu et en monothérapie.
L’afatinib est disponible sous forme de comprimés pel-
liculés à 20, 30, 40 et 50 mg permettant une adaptation
de dose, si nécessaire. Le médicament doit être pris à
distance des repas ; la prise de nourriture n’est pas
recommandée 3 heures avant et dans l’heure qui suit
l’administration du traitement. Une diminution de l’ab-
sorption et de la concentration plasmatique de l’afatinib
a été observée avec la prise concomitante d’une ali-
mentation riche en graisse.
Interactions médicamenteuses
à éviter
Le profil pharmacocinétique de l’afatinib n’est pas
modifié par la consommation d’alcool et de tabac, l’ori-
gine ethnique, ou l’âge. Il n’y a pas d’interaction méta-
bolique chez le fumeur ou en cas de co-médication avec
des substrats inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4. En
revanche, les études in vitro, ont montré que l’afatinib
est un substrat de la P-gp. Cependant, les effets d’inter-
actions sont limités et l’afatinib peut être associé aux
inhibiteurs de la P-gp (ritonavir, nelfinavir, saquinavir,
ciclosporine A, tacrolimus, kétoconazole, itraconazole,
érythromycine, vérapamil, quinidine, amiodarone…) à
condition de respecter un intervalle de 6 heures par rap-
port à la prise de l’afatinib si l’inhibiteur est administré
deux fois par jour ou un intervalle de 12 heures si ce
dernier est administré une fois par jour. Des précautions
d’emploi doivent être prises avec les inducteurs de la P-
gp (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phéno-
barbital, millepertuis…) qui sont susceptibles de réduire
l’exposition à l’afatinib.
Effets indésirables
liés à l’afatinib
Dans les essais cliniques, des effets indésirables com-
parables à ceux déjà décrits avec les autres ITK anti-
EGFR [6] ont été rapportés. Il s’agit d’effets de classe, liés
au mécanisme d’inhibition de l’EGFR. Dans la majorité
des cas, ces effets sont prévisibles et gérables, mais ils
peuvent être fréquents et variés. Il s’agit essentiellement
d’effets indésirables d’ordre digestif (diarrhée et mucite)
et cutané (rash, réaction acnéiforme, prurit, xérose, fol-
liculite et paronychie). Ces effets indésirables connus et
attendus avec les anti-EGFR mais de sévérité plus ou
moins importante, peuvent nécessiter l’orientation du
patient vers un spécialiste et l’arrêt du traitement.
Dans l’étude pivot LUX-Lung 3, quel que soit le grade,
la diarrhée (95 %), la stomatite (72 %), le rash (89 %) et
les paronychies (57 %) ont été les effets indésirables les
plus fréquemment rapportés [4]. Cependant, ces effets
ont rarement entraîné un arrêt définitif du traitement
(8 % des cas dans le bras afatinib dans l’étude LUX-Lung
3 versus 12 % dans le bras chimiothérapie) [4].
La diarrhée et l’éruption cutanée surviennent en géné-
ral dans les quatre premières semaines du traitement et
dans la majorité des cas dès les deux premières semaines.
Les paronychies sont d’apparition plus tardive, 2 à 4 mois
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Figure 2.
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après l’instauration du traitement par l’afatinib.
Des effets indésirables plus rares à type de kératite
(0,8 %), en général peu sévère, ou d’atteinte pulmonaire
interstitielle (0,7 %) décrits avec la plupart des ITK anti-
EGFR, ont été également rapportés. Les données
actuelles ne suggèrent pas d’effet de l’afatinib sur la
contractilité cardiaque malgré son effet anti HER2.
Optimisation de la prise en
charge des effets indésirables
La plupart des effets indésirables induits par l’afati-
nib peuvent être pris en charge grâce à des mesures pré-
ventives et des traitements symptomatiques appropriés.
Une adaptation de la dose avec ou non un arrêt tem-
poraire du traitement pourra être envisagée en fonction
de l’intensité ou de la durée des effets indésirables.
Modalités pratiques
de prise en charge
des effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables doit débu-
ter, avant la première administration du traitement, par
une information simple et rassurante du patient et de
son entourage sur la nature de ces effets et les possibles
conséquences. La mise en place précoce de mesures
préventives adaptées, qui seront aussi expliquées au
patient, permettra de limiter ces effets et leur impact sur
l’efficacité du traitement et l’observance, plus particu-
lièrement pour les signes cutanés et la diarrhée.
La gestion des effets indésirables nécessite une
approche pluridisciplinaire. Pour être optimisée, cette
prise en charge devra s’intégrer dans le cadre du par-
cours personnalisé de soins du patient. Une meilleure
coordination des soins entre l’hôpital et la ville, en asso-
ciant davantage le médecin généraliste, le pharmacien
d’officine et l’infirmier(e) à domicile permettra en effet
d’améliorer la prise en charge globale du patient. Bien
informé, le médecin généraliste pourra initier rapide-
ment les traitements symptomatiques appropriés et ainsi
favoriser une prise en charge optimisée. Le rôle de l’in-
firmier(e) à domicile et du pharmacien a une importance
primordiale, en s’assurant de la bonne compréhension
par le patient des conseils prodigués, et du bon suivi
des traitements prescrits.
Des médicaments anti-diarrhéiques (type lopéramide)
doivent être prescrits systématiquement avec l’adminis-
tration d’un traitement par l’afatinib et seront débutés
immédiatement après les premiers symptômes et pour-
suivis jusqu’à 12 heures après la disparition des selles
liquides [7]. La mucite sera traitée efficacement dès son
apparition par des soins de bouche. Le traitement au
laser de basse énergie se développe dans la prévention
et la prise en charge des mucites [8,9] et son intérêt
pourra peut-être discuté dans certains cas.
Afin de limiter les signes cutanés, il sera conseillé aux
patients de veiller à une hydratation correcte de la peau
en utilisant un pain dermatologique surgras sans savon
et en évitant les lotions alcoolisées (parfums, etc...), de
se protéger contre le soleil en utilisant un écran solaire
avec un indice de protection > 30 et d’appliquer des
crèmes ou lotions hydratantes après chaque bain ou
douche pour éviter le dessèchement de la peau [10]. En
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Figure 3.
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fonction de la sévérité des lésions cutanées, un traite-
ment spécifique dermatologique (type doxycycline ou
dermocorticoïdes) pourra être commencé dès les pre-
miers signes d’intolérance [10]. Une attention particu-
lière sera portée aux soins de pédicure avant de débu-
ter le traitement et tout au long du suivi. Il sera également
conseillé au patient d’éviter les microtraumatismes au
niveau des pieds par le port par exemple de chaussures
« non serrées ». Pour les paronychies, des bains de pieds
ou doigts avec la bétadine sous forme de solution en
application locale sur les lésions, associés aux dermo-
corticoïdes de classe I sont recommandés [10]. En cas
de prurit, un traitement antihistaminique de deuxième
génération (desloratadine ou lévocétirizine) pourra être
prescrit [10]. Dans certains cas, l’avis d’un dermatologue
pourra s’avérer nécessaire.
Adaptations des doses
en cas d’effets indésirables
En cas de toxicité sévère (> grade 3) ou de toxicité
de grade 2 mal tolérée, le traitement par l’afatinib sera
interrompu jusqu’au retour à la normale (grade ≤ 1)
[7,10]. Une réduction de la dose est possible par palier
de 10 mg. Si le patient ne peut pas tolérer la dose de
20 mg/jour, l’arrêt définitif du traitement par afatinib doit
être envisagé [7,10].
Conclusion
L’afatinib, nouveau traitement dans le CBNPC EGFR
muté localement avancé ou métastatique, est le premier
ITK de la famille ErbB irréversible à démontrer en pre-
mière ligne une efficacité supérieure versus une chi-
miothérapie de référence. La plupart des effets indési-
rables, même s’ils sont fréquents et variés, sont communs
à ceux observés avec la classe des ITK anti-EGFR. Les
effets indésirables sont gérables et généralement réver-
sibles grâce à des mesures préventives et des traitements
symptomatiques appropriés. Leur prise en charge néces-
site une approche pluridisciplinaire où le rôle du per-
sonnel infirmier hospitalier, aux côtés de l’oncologue,
est primordial pour la bonne compréhension du traite-
ment et l’explication des éventuels effets indésirables.
Le rôle des infirmier(e) s de ville est aussi essentiel pour
s’assurer de la bonne adhésion du patient à son traite-
ment pendant toute sa durée. C’est cette collaboration
qui permettra d’optimiser l’efficacité du traitement pour
le bénéfice du patient.
Liens d’intérêts : ce travail résulte d’un consensus d’experts.
Les auteurs déclarent avoir effectué une activité de conseil
pour Boehringer Ingelheim France en lien avec cet article et
avoir été consultés aux différentes étapes de la rédaction de
ce manuscrit.
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