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Journée Recherche et Santé – RYTHMES BIOLOGIQUES ET CANCERS
Disruption circadienne, qualité de vie et
survie des patients atteints de cancer
colorectal
Pasquale F. INNOMINATO
U 776
PHYSIOLOGIE CIRCADIENNE
Cortisol Sérique (0-16 µg/ml)
Mélatonine Sérique (0-70 pg/ml)
Température corporelle centrale (35,7–37,5 °C)
08:00
16:00
20:00
04:00
08:00
SYSTEME CIRCADIEN
Rythme
d’activité-repos,
bio-marqueur
Lévi F., Annu Review Pharmacol Toxicol, 2010
Enregistrement du rythme d’activité-repos
Actimètre = accéléromètre piézo-électrique;
Nombre d’accélérations du poignet/minute;
Enregistrement non invasif continu (4 semaines)
Enregistrement du rythme d’activité-repos
Movements/minute
300
250
200
150
100
50
0
08:00
16:00
20:00
04:00
08:00
Actimètrie: Paramètres objectifs
Fonction
Paramètres
Circadienne
• Index de dichotomie (I<O)
• Coefficient d’auto-corrélation
à 24h
• Amplitude
Activité
• Activité moyenne (meanAct)
Sommeil
• Index de fragmentation
• Temps total de sommeil
Mormont M.C., Clin Cancer Res, 2000; Innominato P.F., Cancer Res, 2009
Actimètrie: Paramètres objectifs
Fonction Circadienne (I<O)
% du temps passé au lit avec activité inférieure à la médiane hors du lit
Activité moyenne (meanAct)
Phénomène constant
Objectif
Rythme biomarqueur de la fonction du système circadien
(horloge centrale)
Disruption circadienne
(avant traitement)
Devenir du patient
(impact clinique)
Survie globale
Qualité de vie
Patients et Méthodes
Critères de sélection:
• Au moins 48h d’enregistrement continu
• Au moins une cure de chimiothérapie
après enregistrement
Période d’étude:
Avril 1994 – Novembre 2006 (en cours)
Date de mise à jour:
Novembre 2008
N= 436 patients atteints de cancer colorectal métastatique
9 Centres de 4 Pays (FRA, ITA, CAN, BEL)
Population d’étude
Caractéristiques cliniques
Age médian (intervalle)
Sexe (H/F)
PS (OMS) (0/1/2+)
Nombre sites M+ (1/2/3+)
Métastases (synch)
Tumeur primitive (colon)
60 [21-83]
56.2/43.8
57.8/33.3/8.9
44.4/40.5/15.2
60.9
69.8
%
%
%
%
%
Traitements préalables
Chimio adjuvante (oui)
Nombre lignes chimio (0/1/2/3+)
Résection T (oui)
Résection M (oui)
22.6
54.3/20.9/9.5/15.3
91.7
25.8
%
%
%
%
Traitement post-actimétrie
Chronomodulée (oui)
Avec Oxaliplatine (oui)
Avec Irinotecan (oui)
Nombre cures (médiane[intervalle])
81.4
66.7
10.9
8 [1-37]
%
%
%
Distribution de I<O et meanAct
Quartiles
I<O
meanAct
300
meanAct (acc./min)
100
I<O (%)
80
60
200
100
0
40
I (n=108)
II (n=110)
III (n=107)
Quartile de I<O
IV (n=109)
I (n=109)
II (n=109)
III (n=109)
Quartile de meanAct
IV (n=109)
Corrélations entre I<O et meanAct
300
Quartiles de I<O
I
II
III
IV
meanAct (acc./min)
200
r=0.48
p<0.0001
100
0
40
60
80
I<O (%)
100
Analyses
Relations entre paramètres (I<O et meanAct) et:
Caractéristiques de base et échelles de QdV:
tests non-paramétriques;
corrélations bivariées
Taux de réponses objectives & de bénéfice clinique:
régression logistique
Survie sans progression et survie globale:
courbes de Kaplan-Meier + logrank
modèle de Cox
Résultats: relations avec les paramètres cliniques
I<O et meanAct étaient significativement supérieurs chez les
patients en bon état général (PS-OMS):
I<O
meanAct
p<0.0001
p<0.0001
100
300
80
200
60
100
40
0
0
1
2+
(259)
(149)
(42)
Etat OMS
0
1
2+
(259)
(149)
(42)
Résultats: taux de bénéfice clinique
Les patients présentant une disruption circadienne (I<O bas) avaient
une moindre chance de bénéficier de la chimiothérapie
(réponse objective ou stabilisation de la maladie).
I<O
p
<0.0001
p (multivariée)<0.0001
p
(univariée)
= 0.285
(univariée)
100%
Taux de bénéfice clinique
100%
Taux de bénéfice clinique
meanAct
80%
60%
40%
20%
0%
80%
60%
40%
20%
0%
I
II
III
Quartile de I<O
IV
I
II
III
Quartile de meanAct
IV
Résultats: survie sans progression
Les patients présentant une disruption circadienne (I<O bas) avaient
une survie sans progression plus courte.
Quartile SSP
I<O
médiane (m)
1èr
5,98
2ème
5,59
3ème
10,35
4ème
8,64
I<O
p
p
<0.0001
(univariée)
<0.0001
(multivariée)
meanAct
p
=0.165
(multivariée)
Résultats: survie globale
Les patients présentant une disruption circadienne (I<O bas) avaient
une survie globale plus courte.
Quartile
I<O
1er
2ème
3ème
4ème
Survie
médiane (m)
10,38
12,98
22,21
19,88
I<O
p
p
<0.0001
(univariée)
<0.0001
(multivariée)
meanAct
p
=0.399
(multivariée)
Qualité de vie: EORTC QLQ-C30
Courtesie de Fabio Efficace, EORTC QoL Group
QdV: subjective, multidimensionnelle, dynamique
EORTC QLQ-C30: Questionnaire rempli par le patient
Fonctions
COGNITIVE
FUNCTIONING
QdV globale
EMOTIONAL
FUNCTIONING
PHYSICAL
FUNCTIONING
ROLE
FUNCTIONING
SOCIAL
FUNCTIONING
GLOBAL
HEALTH
STATUS/QOL
Symptômes
FATIGUE
DYSPNEA
PAIN
APPETITE
LOSS
CONSTIPATION
NAUSEA/VOMITING
INSOMNIA
DIARRHEA
Aaronson N., JNCI 1993
Résultats: qualité de vie
Fonctions
selon les quartiles de I<O
(n=251)
I II III IV
Symptômes
AL (p<0.0001)
Social Function
Appetite loss
SF (p<0.0001)
IN (p=0.008)
Role Function
Insomnia
RF (p=0.001)
PA (p<0.0001)
Physical Function
Pain
PF (p<0.0001)
FA (p<0.0001)
Global health status/QoL
QL (p<0.0001)
0
20
40
60
80
Valeur de l’échelle
100
Fatigue
0
20
40
60
Valeur de l’échelle
80
100
Conclusions
La perturbation du système circadien des patients
atteints de cancer colorectal métastasé est
significativement et indépendamment associée avec:
un taux de bénéfice clinique moindre (20%),
une survie sans progression plus courte (2,7 mois),
une survie globale plus courte (9,5 mois),
une qualité de vie moindre
et des symptômes plus sévères
avant tout début de chimiothérapie.
Perspectives futures
Le système circadien représente une cible
thérapeutique potentielle.
Les interventions qui en restaurent la fonction,
avant chimiothérapie, pourraient améliorer la
qualité de vie, diminuer les symptômes et
prolonger la survie des patients cancéreux.
Remerciements
F. Lévi,
S. Giacchetti; T. Moreau, P.A. Dugué, G. Dispersyn, A. Karaboué (Villejuif)
B. Coudert (Dijon); D. Genet (Limoges); P. Chollet (Clermont-Ferrand)
C. Garufi (Roma); S. Iacobelli (Chieti); M. Tampellini (Orbassano)
C. Focan (Liège); M.A. Lentz (Brussels)
G.A. Bjarnason (Toronto, ON); M.C. Mormont (Kirkland, QC)
J. Waterhouse (Liverpool)
A. Parganiha (Raipur)
Touts les patients, pour leur courage et envie de se battre