16/10/14 FOUCHERE Elise L2 (CR Julie Chabert) TSSIB Pr

TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE
Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité
16/10/14
FOUCHERE Elise L2 (CR Julie Chabert)
TSSIB
Pr F.VELLY
12 pages
Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité
A. Généralités
I. Définitions
Le complexe majeur d'histocompatibilité est une dénomination valable pour toutes les espèces.
Le CMH est nommé plus spécifiquement HLA (Human Leukocyte Antigen) pour l'homme.
Le CMH se définit comme un ensemble de gènes très polymorphes qui codent pour des molécules qui sont des
marqueurs du soi : glycoprotéines (superfamille des Immunoglobines Ig) et alloantigènes.
Cette mosaïque antigénique constitue la carte d'identité de l'individu. La transmission est dite « mendélienne ».
Ce complexe a un rôle essentiel dans le rejet de greffe et les réponses immunitaires.
Attention : les glycoprotéines appartiennent à la surperfamille des Ig mais ce ne sont pas des Ig !
Ce CMH va fournir en partie des ligands pour le récepteur T car celui-ci est incapable de reconnaître l'antigène
sous forme native comme les immunoglobulines.
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Plan :
A. Généralités
I. Définitions
II. Des ligands pour le TCR
III. Les molécules du CMH
B. Aspects génétiques
I. Quelques rappels de génétique
II. L'organisation génomique
III. Structure des CMH I et II
IV. Contrôle génétique et régulation de la réponse immunitaire
V. Expression des molécules du CMH
C. Mode d'action
I. Les cellules présentatrices de l'antigène (CPA)
II. La dynamique de la réponse immunitaire
III. La mise en place des ligands pour le TCR
D. La famille des molécules du CMH
E. Applications biomédicales
F. Conclusion

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II. Des ligands pour le TCR
Les LT ne sont capables de reconnaître l’antigène (AG) qu'en association avec
les molécules du CMH , on parle de « restriction par le CMH ».
Il existe donc une co-reconnaissance « CMH + AG » par les LT. On aboutit alors
à un complexe tri-moléculaire « CMH-AG-Récepteur T ».
Sans la présence d'un CMH, la réponse immunitaire adaptative est inefficace.
III. Les molécules du CMH
Les molécules du CMH se divisent en 3 classes :
–les molécules du CMH de classe I sont exprimées sur toutes les cellules nucléées (à l'exception des
globules rouges) ce sont donc des marqueurs du soi. Ces molécules vont êtres importantes pour
contrôler le rejet (dissociation entre informations du soi/non soi et danger/non danger).
–les molécules du CMH de classe II sont restreintes aux cellules présentatrices d'antigènes (cellules
dendritiques, LT, macrophages) et elles participent aux coopérations cellulaires
–les molécules du CMH de classe III existent sous forme soluble dans le plasma, ce sont des protéines du
complément.
B. Aspects génétiques
I. Rappels de génétique
Le premier degré de diversité est un système multigénique. L'ensemble des gènes codant pour les CMH se
trouvent sur le bras court du chromosome 6. Chaque classe est codée par plusieurs gènes. Ainsi la classe I
l'est par les gènes HLA-A, HLAB, HLA-C et la classe II par DP, DQ, DR. De plus, pour DP-DQ-DR on peut
avoir plusieurs gènes qui codent pour plusieurs chaînes : alpha, bêta...
Locus : position géographique sur un chromosome où se trouve un gène ou un groupe de gènes.
Allèle : gène occupant un même locus et ayant des effets différents sur un même caractère.
Haplotype : combinaison de gènes différents sur un même chromosome. On possède donc un haplotype
maternel et un haplotype paternel.
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II. L'organisation génomique
Ainsi l'organisation génomique se base sur deux systèmes :
–système multigénique
–système multi-allélique lié au grand nombre d'haplotypes
Pour chaque locus il existe 10 à 100 gènes ayant des effets différents sur un même caractère. Pour chaque locus,
il existe entre 3 et 72 allèles différents. Et chaque allèle aura des propriétés différentes de celles de son voisin.
Chaque individu est hétérozygote sur chaque locus HLA, par exemple si je suis HLA-A2 sur mon chromosome
paternel j'ai peu de chance d'être HLA-A2 sur mon chromosome maternel.
Il va être excessivement difficile de retrouver dans la population une personne qui va présenter sur tous les loci
exactement les mêmes allèles HLA que soi. Un grand nombre d'individus sont hétérozygotes pour les HLA de
classe I et II ce qui enrichit la réponse immunitaire. Cette caractéristique rend donc chaque individu quasiment
unique car il est quasiment impossible de trouver les 6 mêmes
allèles pour HLA chez 2 individus différents sauf dans une
même famille.
Le nombre d'allèles décrit chez l'homme à ce jour pour
chacun des locus HLA classe I (728 allèles HLA-B, 210
allèles HLA-C et 414 allèles HLA-A) est extrêmement
important.
Le polymorphisme est beaucoup plus important pour les
classes I que pour les classes II.
Transmission et expression des caractères :
Transmission de type mendélienne où les haplotypes sont transmis en bloc (liaison étroite entre les gènes).
Chaque allèle que j'ai dans mon génome sera exprimé , c'est une expression co-dominante des allèles
(phénotype = génotype).
Les enfants qui naissent vont avoir comme possibilité de récupérer un des deux chromosomes paternels avec un
des deux chromosomes maternels : 4 combinaisons d'haplotypes sont alors possibles.
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Le polymorphisme HLA :
Un enfant est né d’un père dont les deux haplotypes HLA de classe I sont: A2/B27/Cw3 et A2/B54/Cw3
et d’une mère dont les deux haplotypes HLA de classe I sont: A2/B13/Cw3 et A3/B27/Cw4.
1. Quel est le nombre maximal de molécules HLA classe I différentes que l’on peut trouver à la surface de
cellules nucléées d’un individu?
Quels sont les haplotypes possibles pour cet enfant ?
J'ai deux chromosomes et sur chaque chromosome j'ai 3 loci HLA classe I (A, B et C). Si tous les allèles sont
différents j'ai 6 molécules HLA classe I différentes à la surface des cellules nucléées. Il est possible d'en avoir
moins si le sujet est homozygote.
2. Chez quel membre de la famille ai-je le plus de chance de trouver un donneur HLA identique pour cet
enfant?
Si je choisis le père ou la mère, ils ne pourront donner qu'un des deux haplotypes identiques puisque j’hérite
d'un chromosome paternel et d'un chromosome maternel.
Le plus compatible ne peut être qu'un frère ou une sœur si celui-ci a pris le même haplotype du père avec le
même haplotype de la mère. Plus il y a de frères et sœurs plus j'ai de chances de trouver un donneur.
3. Quels ligands pour les molécules HLA de classe I connaissez-vous?
Les molécules chargées en peptides vont stimuler les LT. Ce sont les ligands du soi qui permettent aux cellules
NK d'être freinées dans leur activité en reconnaissant les molécules du soi.
III. Structure des CMH de classe I et II
Ces molécules sont des glycoprotéines appartenant à la famille des Ig, glycosylées dans la partie extracellulaire.
Ces glycoprotéines présentent des homologies de
structure.
1. CMH de Classe I
Elle se compose d'une chaîne lourde α ancrée à la
membrane avec 3 domaines extracellulaires (α1, α2,
α3).
Cette chaîne va s'associer à une petite protéine
nommée β2 microglobuline qui est codée par un
gène localisé sur le chromosome 15 (et non pas le
chromosome 6) et qui a un rôle stabilisateur.
La zone fonctionnelle de cette molécule est une
« poche à peptide », celle-ci est très polymorphe et
se compose des domaines α1 et α2.
Le TCR sera alors capable de reconnaître les acides
aminés présents sur le peptide et la poche à peptide.
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2. CMH de classe II
Ce sont des hétérodimères formés d'une chaîne α et
d'une chaîne β à 2 domaines extracellulaires
chacune :α1 et α2 d'une part et β1 et β2 d'autre part.
Ces deux chaînes sont ancrées à la membrane.
La poche à peptides est une cavité formée par les
domaines α1 et β1.
C'est grâce à la structure primaire et secondaire que l'on
peut voir les différences avec la molécule du CMH de
classe I.
IV. Contrôle génétique et régulation de la réponse immunitaire
Le caractère répondeur ou non répondeur d'un individu est déterminé par des gènes présents sur le CMH. En
effet, d'un allèle à un autre dans une molécule HLA, les régions qui varient sont celles qui interagissent avec les
peptides. Lors de leur éducation dans le thymus, les lymphocytes subissent une sélection par les molécules du
CMH.
Par exemple, lors d'une infection,les CPA attrapent les particules virales, les découpent en peptides. Les
peptides s'associent aux molécules du CMH, certains iront sur la poche d'HLA-A1 alors que d'autres auront
plus d'affinité pour la poche HLA-A2. Chacun de nous est équipé d'un set de molécules HLA qui nous permet
de lutter plus ou moins bien efficacement contre un virus. Par exemple, certaines personnes combattront mieux
la grippe avec HLA-A tandis que d'autres seront plus efficaces avec HLA-B. Ce brassage génétique et cette
diversité est à l'origine de la survie de l'espèce : il est peu probable qu'un seul et même virus puisse éradiquer
l'ensemble de notre espèce car on ne réagit pas tous de la même manière.
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