TSSIBS – Le complexe majeur d`histocompatibilité 10/10/13

TSSIBS – Le complexe majeur d'histocompatibilité
10/10/13
GRANDPIERRE Marion L2
TSSIBS
Pr VELLY
8 pages
Le complexe majeur d'histocompatibilité
Plan :
A. Généralités
I. Définitions
II. Des ligands pour le TCR
III. Les molécules du CMH
B. Aspects génétiques
I. Quelques rappels de génétique
II. L'organisation génomique
III. Structure des CMH I et II
IV. Contrôle génétique et régulation de la réponse immunitaire
V. Expression des molécules du CMH
C. Mode d'action
I. Les cellules présentatrices de l'antigène (CPA)
II. La dynamique de la réponse immunitaire
III. La mise en place des ligands pour le TCR
D. La famille des molécules du CMH
E. Applications biomédicales
F. Conclusion
A. Généralités
I. Définitions
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Le CMH est nommé plus spécifiquement HLA (Human Leukocyte Antigen) pour l'homme.
Ensemble de gènes très polymorphes qui codent pour des molécules qui sont des marqueurs du soi.
Ce sont des glycoprotéines appartenant à la superfamille des Immunoglobines.
Cette mosaïque antigénique constitue la carte d'identité de l'individu.
La transmission est mendélienne.
Ce complexe a un rôle essentiel dans le rejet de greffe et les réponses immunitaires.
II. Des ligands pour le TCR
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les LT ne sont pas capables de reconnaître l'anitgène (AG) qu'en association
avec les molécules du CMH.
Il existe donc une co-reconnaissance « CMH-AG » par les LT.
On aboutit alors à un complexe tri-moléculaire « CMH-AG-Récepteur T ».
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III. Les différentes classes de molécules du CMH
• classe I :
– elles sont présentes dans toutes les cellules nucléées
– ce sont donc des marqueurs du soi
– responsables du rejet
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classe II :
exprimées sur les cellules présentatrices d'AG
participent aux coopérations cellulaires
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classe III :
molécules impliquées dans la voie du complément (cf cours correspondant)
B. Aspects génétiques
I. Quelques rappels de génétique
C'est un système multigénique : l'ensemble des gènes codant pour les CMH se trouvent sur le bras court du
chromosome 6. Chaque classe est codée par plusieurs gènes. Ainsi la classe I l'est par les gènes HLA-A, HLAB, HLA-C et la classe II par DP, DQ, DR.
Locus : position sur un chromosome où se trouve un gène ou un groupe de gènes.
Allèle : gène occupant un même locus et ayant des effets différents sur un même caractère.
Haplotype : combinaison de gènes différents sur un même chromosome. On possède donc un haplotype
maternel et un haplotype paternel. Ils font l'objet d'études lors de la recherche d'un donneur compatible.
II. L'organisation génomique
Ainsi l'organisation génomique se base sur deux systèmes :
– système multigénique
– système multi-allélique lié au grand nombre d'haplotypes
De plus, un grand nombre d'individus sont hétérozygotes pour les HLA de classe I et II : on obtient alors deux
propriétés au lieu d'une, ce qui enrichit la réponse immunitaire.
Cette caractéristique rend donc chaque individu quasiment unique car il est donc quasiment impossible de
trouver les 6 mêmes allèles pour HLA chez 2 individus différents sauf dans une même famille.
Le polymorphisme est beaucoup plus important pour les classes I que pour les classes II.
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III. Structure des CMH de classe I et II
Ces molécules appartiennent à la superfamille des Immunoglobulines mais n'en sont pas !! Elles présentent
juste des homologies de structure.
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a. Classe I
chaîne lourde α avec 3 domaines extracellulaires (α1, α2, α3)
β2 microglobuline codé par un gène localisé sur le chromosome 15 et qui a un rôle stabilisateur.
zone fonctionnelle : la poche à peptide : très polymorphe, elle est formée par les domaines α1 et α2.
b. Classe II
Ce sont des hétérodimères formés d'une chaîne α et d'une chaîne β à 2 domaines extracellulaires chacune.
La poche à peptides est formée par l'association des deux chaînes.
IV. Contrôle génétique et régulation de la réponse immunitaire
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le caractère répondeur ou non répondeur d'un individu est déterminé par des gènes présents sur le CMH.
En effet, d'un allèle à un autre dans une molécule HLA, les régions qui varient sont celles qui
interagissent avec les peptides.
Lors de leur éducation dans le thymus, les lymphocytes subissent une sélection par les molécules du
CMH.
V. L'expression des molécules du CMH
Les molécules du CMH I sont exprimées par toutes les cellules
nucléées. En revanche, celles du CMH II sont surtout
exprimées par les cellules présentatrices de l'AG (CPA), les LT
activés et les cellules épithéliales thymiques.
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C. Mode d'action des CMH
L'élément déclenchant de la réponse immunitaire est la capacité du TCR à reconnaître le bon complexe.
I. Les CPA
– Les Cellules dendritiques sont spécialisées dans la présentation de peptides
surtout viraux...
– les Macrophages présentent des peptides provenant de micro-organismes
extracellulaires.
– Les cellules B présentent des peptides provenant d'antigènes solubles.
II. La dynamique de la réponse immunitaire
En temps normal, la peau protège des agents pathogènes, mais s'il y a des lésions cutanées, les bactéries
peuvent entrer dans l'organisme où elles sont immédiatement phagocytées par des macrophages ou des cellules
dendritiques immatures.
Ces dernières vont se rendre vers le ganglion en maturant : elles se mettent à exprimer HLA classe I et II
associés à des peptides phagocytés. Elles rentrent dans le ganglion au niveau de la zone T dépendante à la
rencontre des LT naïfs possédant un seul type de TSR.
Leur objectif est donc de trouver le LT naïf ayant le bon TSR mais la compatibilité est rare, ainsi les cellules
dendritiques vont visiter plusieurs ganglions.
Enfin quand le peptide est reconnu, le LT avec le bon TSR produit des clones très nombreux ! Ils se rendent sur
le site de l'infection par chimiotactisme. Ce mécanisme prend de 5 à 7 jours. L'immunité non spécifique utilise
ce délai pour faciliter l'accès futur de l'immunité spécifique, en rendant par exemple l'endothélium beaucoup
plus perméable ou en production des facteurs chimiotactiques.
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III. La mise en place des ligands pour le TCR
Très important : la reconnaissance dépend du type de LT !! Ainsi les CMH classe I sont reconnus par les LT
cytotoxiques et les CMH classe II par les LT auxiliaires !
a. La voie des CMH I
Pour les HLA I, elles s'assemblent avec des peptides ENDOGENES, c'est d'ailleurs pour ça qu'elles sont
reconnues par les LT cytotoxiques qui ont pour mode d'action principal la lyse de cellule principale.
Le protéasome est spécialisé dans la dégradation des protéines. Les peptides antigéniques obtenus passent dans
le réticulum endoplasmique via TAP et s'associent au CMH I. Le complexe formé est ensuite transporté à la
membrane plasmique.
Dans certaines pathologies, les patients sont TAP déficients. Cette déficience rend impossible l'expression des
HLA I à la surface de leurs cellules et donc il n'y a pas de réponse immunitaire adaptative contre les pathologies
virales : c'est donc un déficit immunitaire très grave.
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b. La voie des CMH II
Les HLA II se lient à des peptides ENDOGENES mais aussi il existe un procédé qui utilise la phagocytose
(facilitée ou simple) pour faire rentrer des agents pathogènes. La vésicule va alors fusionner avec des
lysosomes. Il se produit une protéolyse des agents exogènes et les peptides produits contenus dans des vésicules
de dégradation s'associent à des CMH II. Or les CMH II sont synthétisés au niveau du RE qui contient luimême des peptides susceptibles de se lier aux complexes. Un mécanisme bloque le site de liaison du CMH II
tant qu'il est dans le REG. Pour désamorcer l'occupation, une autre molécule de classe II vient le retirer au
moment de la fusion avec les vésicules de dégradation.
c. La restriction par les molécules du CMH
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La reconnaissance de l'antigène par les LT est strictement restreinte par les molécules du CMH.
– si on a le même allèle de HLA I mais un peptide différent, il n'y a pas de reconnaissance.
– Si le peptide est identique mais l'allèle de HLA I change : il n'y a pas de reconnaissance.
De plus, si un peptide donné parvient à se fixer à plusieurs CMH, il ne sera pas forcément reconnu par le TCR
car ce dernier ne reconnaîtra que certaines HLA (sélection positive dans le thymus).
D. La famille des molécules du CMH
HLA E et HLA G (rôle inhibiteur) sont des molécules de classe I mais très peu polymorphiques. HLA G est
impliquée dans la tolérance immunitaire et particulièrement dans la tolérance foeto-maternelle.
Les « HLA classe I like » comme MICA et MICBA sont des molécules de stress.
Certaines molécules présentent des lipides et glycolipides à une sous-population de LT appelée iNKT qui sont
principalement des LT avec un TCR invariant.
D'autres sont des ligands pour les récepteurs activateurs NKG2D exprimé sur les cellules NK et certaines LT :
ils détectent le non soi dangereux. Par exemple, au sein de la flore intestinale à l'état physiologique, il existe de
nombreuses bactéries qui ne doivent pas déclencher de réaction immunitaire. En revanche, si ces mêmes
bactéries tentent de franchir la barrière intestinale, une réponse immunitaire doit être apportée.
Les molécules de CMH I régulent négativement la fonction des cellules NK c'est-à-dire l'immunité innée.
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E.
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Les applications médicales
génétique des populations
médecine légale
greffe et transplantation d'organes
transfusion sanguine
relation HLA et maladies.
F. Conclusion
Le système HLA est une véritable carte d'identité biologique à l'échelle de l'individu et donc il est le garant de
l'intégrité du soi.
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Sa fonction générale est la surveillance de l'individu contre ses propres erreurs et la défense contre les
éléments du non-soi.
Une meilleure connaissance de son fonctionnement permettrait :
– des progrès en transplantation et en immuno-hématologie,
– une meilleure approche des maladies auto-immunes,
– une aide au diagnostic et à la décision thérapeutique.
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