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LES ANTI-ÉPILEPTIQUES : PLAN
A – ÉPILEPSIES :
A1 – HISTORIQUE
A2 – CLASSIFICATION
A3 – CAUSES
A4 – MÉCANISMES CELLULAIRES et MOLÉCULAIRES
A5 – ÉVOLUTION et PRONOSTIC
B – MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILEPTIQUES :
B1 – HISTORIQUE
B2 – CLASSIFICATION
B3 – FORMULE GÉNÉRALE et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
B4 – COMPOSÉS UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE
B4 - 1 – AC CONVENTIONNELS (1ère GÉNÉRATION) :
a) Phénytoïne, Carbamazépine, A.valproïque
b) Benzodiazépines, Phénobarbital
c) Éthosuximide
B4 - 2 – NOUVEAUX AC (2ème génération) :
a) Felbamate, Oxcarbazépine, Lamotrigine
b) Vigabatrin, Gabapentine,Tiagabine
c) Topiramate
C – EFFETS INDÉSIRABLES
D – CONCLUSION : PERSPECTIVES d’AVENIR
A - LES ÉPILEPSIES
A1 – HISTORIQUE
A2 – CLASSIFICATION
les neurones = cellules qui communiquent entre-elles par des micro courants électriques
RAPPELS :
la crise épileptique = résultat de décharges électriques excessives
soudaines
dans un groupe de neurones
brèves
peuvent se produire dans différentes parties du cerveau
manifestations cliniques variables
fonction de
la localisation
la fonction
des cellules touchées
PPoouurr ccoom
mpprreennddrree lleess iinnddiiccaattiioonnss ddeess AA..C
C,, iill eesstt iim
mppoorrttaanntt ddee ccoonnnnaaîîttrree llaa ccllaassssiiffiiccaattiioonn iinntteerrnnaattiioonnaallee ddeess ééppiilleeppssiieess
a) Les CRISES PARTIELLES ou FOCALES (60% des épilepsies) :
 Certaines parties du cerveau sont atteintes
 Symptômes en rapport avec les fonctions du cortex cérébral intéressé par la décharge épileptique :
 Simples (sans modification de l’état de conscience) ou complexes (altération de l’état de conscience, soit immédiate, soit
secondaire)
 Caractérisées par des mouvements musculaires répétitifs avec altération des 5 sens
 Peuvent rester localisées ou s'étendre à l'ensemble du cerveau.
b) Les CRISES GÉNÉRALISÉES : la décharge paroxystique intéresse les 2 hémisphères cérébraux
 Crises Non Convulsives : absences ou crises de Petit Mal, absences atypiques
 Crises Convulsives :
crises cloniques/ myocloniques, toniques, atoniques, crise tonico-clonique (GRAND MAL)
L'état de mal épileptique corrrespond à un état de crises permanentes
A3 – CAUSES :
voir cours pharmaco
A4 – MÉCANISMES CELLULAIRES et MOLÉCULAIRES :
Les phénomènes convulsifs résultent d’une rupture d’équilibre entre des médiateurs stimulants et inhibiteurs :
 éléments stimulants : médiateurs adrénergiques / cholinergiques / acide glutamique [HOOC-(CH2)2-CH (NH2)-COOH]
 éléments inhibiteurs : sérotonine / glycine / GABA [acide -aminobutyrique = H2N-(CH2)3-COOH]
 les médicaments peuvent réduire l'hyperexcitabilité neuronale en agissant sur le(s) mécanismes dont elle résulte :
- soit en augmentant le tonus inhibiteur (dépendant de l'acide -aminobutyrique)
- soit en diminuant l'influx excitateur (dépendant du glutamate)
 Au plan cellulaire : 3 mécanismes de base sont reconnus :
- modulation des canaux ioniques potentiel-dépendants (Na+, Ca2+, K+),
- augmentation de la neurotransmission inhibitrice médiée par le GABA,
- blocage de la neurotransmission excitatrice médiée par le glutamate
 Au niveau du GABA ?
 CRISES ?
 TRAITEMENT ?
quand le GABA ne remplit pas correctement sa fonction
quand déficit en GABA (d’où chronicité des décharges dans un site neuronal quelconque)
utiliser des molécules qui  l’action de GABA
augmenter la concentration en GABA dans la région concernée
1) inhiber la GABA-transaminase :
NH2
(CH2 )3
COOH
GABA
2) stimuler la GABA-décarboxylase : NH2
A.Glutamique
CH
(CH2 )2
COOH
gaba
transaminase
A.Glutamique
NH2
CH
(CH2 )2
COOH
COOH
COOH
vitamine B 6
dépendante
NH2
(CH2 )3
GABA
COOH
NH2
(CH2)3
COOH
GABA
A.Glutamique
NH2 CH (CH2)2
gaba
transaminase
COOH
COOH
Sous l’action de la GABATRANSAMINASE, le GABA se transforme en Acide Glutamique
qui se convertit à son tour en Aldéhyde Hémosuccunique
A.Glutamique
H2 N CH (CH2 )2
COOH
OH
décarboxylation
métabolique
CO2
H2 N
COOH
O = CH (CH2 )2 COOH
Aldéhyde hémosuccinique
+ NH3
H
+
H
O
(H
..
C
(CH2 )2
N
H
CH2

(CH2 )2
COOH
désamination oxydative
COOH
B - LES MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILEPTIQUES
B1 – HISTORIQUE :
B2 – CLASSIFICATION :
Pas de classification officielle des anti-épileptiques :
 classement selon leur structure chimique (inadapté aux nouvelles molécules de structures diverses)
- composés pentagonaux
- composés azépiniques
- composés pyrimidiques
- dérivés de l’acide valproïque ? dérivés du GABA ?
 classement en fonction du mécanisme d’action reconnu comme prédominant
- les sodiques
- les GABAergiques ou GABAmimétiques
- les glutamatergiques
- les calciques
ère
 classement actuel en 3 grands groupes
 les AC conventionnels ( 1 génération
 les nouveaux AC de 2ème génération
 les AC de 3ème génération (2000)
But de ces nouveaux produits :
Diminuer les 25% d'épilepsies pharmacorésistantes, vouées à la chirurgie
B3 – FORMULE GÉNÉRALE des AC et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ :
O
H
6
C
R5
R5 '
N1
RELATIONS STRUCTURE ACTIVITÉ
des
ANTI-ÉPILEPTIQUES de 1ère génération
O
C
5
C
2
1,2,3,4,5,6, = phénobarbital (cyclisé)
1,2,3,4,5 = phénytoïne (cyclisé)
2,3,4,5,6 = éthosuximide (cyclisé)
C
4
O
3
= cycle hexagonal
= cycle pentagonal (- C 6 )
= cycle pentagonal (-N 1)
N
R3
La séquence chimique – CO (2) – NH (3) – CO (4) – C(5) commune et indispensable
Pour les nouvelles molécules (CMZ, BZD)  séquence réduite à [ – CO – NH – ]  plus très spécifique
Positions et substitutions + ou – responsables des propriétés pharmacodynamiques des composés de 1ère génération
 position 5 =
 position 4 =
 position 3 =
 position 2 =
un groupe phényle (phénytoïne, phénobarbital) est important mais non indispensable (éthosuximide)
les chaînes alcoylées font perdre l’activité
un carbonyle augmente l’activité
la N-méthylation est défavorable
un groupe réactif ne semble pas essentiel, mais un carbonyle contribue à une meilleure efficacité
Pour les produits récents : peu d’éléments de relations structure activité
1)
R1
R2
CH
C
NH
a
O
psychotrope = sédatif
b c
R1
R2
2)
CH
C
NH
a
activité
si R 1,R2 ramifié
(chaîne carbonée de 4 à 10 C
avec un optimum fixé à 7)
b c
O
3)
cyclisation
activité hypnotique
4) FORMULE GÉNÉRALE
O
FORME CYCLIQUE
NH
C
R1
C
R2
c
a
FONCTION AMIDE
LACTONE
b
si a = CO et b = NH
O
CYCLE PYRIMIDIQUE
R1
R2
si c = CO
O
R1
R2
C
C
NH
C
C
O
NH
FAMILLE des URÉIDES
C
NH
c
si c supprimé
O
O
C
C
R1
R2
NH
CO
TRIONES
(BARBITURIQUES)
C
NH
O
C
NH
IMIDAZOLIDINES DIONES ( HYDANTOÏNES)
si b = NH et = O
O
O
NH
C
C
R1
R2
C
O
OXAZOLIDINES DIONES
si b = NH et = CH 2
O
C
NH
O
C
R1
CH2
R2 C
PYRROZOLIDINES DIONES
(SUCCINIMIDES)
SSTTRRU
UC
CTTU
URREE dduu N
NO
OYYAAU
UH
HÉÉTTÉÉRRO
OC
CYYC
CLLIIQ
QU
UEE ddeess AAN
NTTII--C
CO
ON
NVVU
ULLSSIIVVAAN
NTTSS
R1
N3
=
si
=
R2
C
O = C4
si
5
2
C
O
NH
C=O
dérivés des BARBITURIQUES
NH
si
=
O
si
=
CH2
si
=
si pas
dérivés de l'HYDANTOINE
CH2
CH2
dérivés des OXAZOLIDINEDIONES
dérivés des SUCCINIMIDES
dérivés des GLUTARIMIDES
et NH2 (N lié à C2)
dérivés des ACÉTYLURÉES
C
CAARRAAC
CTTÈÈRREESS PPH
HYYSSIIC
CO
O--C
CH
HIIM
MIIQ
QU
UEESS ddeess AAN
NTTII--C
CO
ON
NVVU
ULLSSIIVVAAN
NTTSS
 La solubilité dans l’eau des AC en présence d’hydroxydes alcalins est due à la possibilité de la molécule
de se trouver sous forme énolique « lactime » : tautomérisation du groupe C = O en C – OH
(grâce au proton mobile à l’azote par effet électro-attracteur des carbonyles voisins)
 les AC sont dans l’ensemble des molécules lipophiles
ONa
O
C6 H5
C6 H5
C4
C
NH
3
5
FOSPHÉNYTOÏNE sodique :
( PRODILANTIN® )
O
DIHYDAN ®
2C
O
DILANTIN® : SEL SODIQUE
NH
CH2
OH
O P
OH
(reste dihydrophosphoryloxo-méthyl sur N
PHÉNYTOINE
5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione
3)
SYNTHÈSE de la PHÉNYTOÏNE
2 C6 H5
CO
H
Benzaldéhyde
C6 H5
C6 H5
C
O
C
O
benzoïnation
KCN
(condensation)
-
H
H
O
OH
C6 H5
C6 H5
O
C
C
C6 H5
H
OH
H
C6 H5

C
C6 H5
C
OH
Acide Benzylique
+
H

O
O
OH
N
C=O
H
CHOH C O
Benzoïne
N
Urée
C6 H5
par HNO3
C6 H5
C
O



O
C
C6 H5
HO
C=O
Benzile
C6 H5
C=O
transposition benzylique
en milieu aqueux
en présence d'une base
-
attaque nucléophile
condensation à chaud
milieu alcalin
(CH3 CO)2 O
C6 H5
oxydation
+
2 H2 O
O
C6 H5
C6 H5
C
C
NH
O
C
NH
PHÉNYTOÏNE
O
C
C6 H5
NH
C
C6 H5
O
O
C
C6 H5
NH
C6 H5
5,5-diphénylimidazolidine-2,4-dione
N
C
C
OH
C
NH
2-hydroxy-5,5-diphényl-1 H-imidazol-4(5 H)-one
Équilibre tautomérique de la molécule de Phénytoïne
Condensation par le Cyanure :
C6 H5
H
C6 H5
CN -
HO
O
C6 H5
C6 H5
O-
-O
C6 H5
C6 H5
HO
CN
C6 H5
OH
-
H
O
OH
C6 H5
CN
C6 H5
C6 H5
O-
H
C6 H5
- H+
CN
CN prototropie H
H
HO
H
+ CN
H
O
HO
C6 H5
-
CN
C6 H 5
C
C6 H 5
O
C
O
+
H
+
O -, H
N
+
C6 H 5
C
O
C6 H5
C
H
O-
O
+
OH
Benzoïne
H
HNO3
O
N
+
OH
C6 H5
C
C6 H5
C
+
H
O
O
+
-2H
H
O-
C6 H 5
C
C6 H5
C
O-
,
O-
N
O -
O-
N
+
O
OH
OH
C6 H 5
C6 H 5
C
O
C
C6 H 5
C
C6 H5
C
O -
+
HO
N
O-
N
H
+
HO
HO
N
O-
O-
OH
O
puis transformation de l'ion sortant en NO
O-
O-
O
2:
- H2 O
O
N
O
O-
CH = CH
10
CARBAMAZÉPINE
11
N
®
TÉGRÉTOL
5H-dibenz [b,f] azépine-5-carboxamide
5-carbamoyl- 5 H-dibenz [b,f] azépine
5
O=C
NH2
10
9
11
f
6
1
b
N5
4
H
5H-dibenz [b,f] azépine
(iminostilbène)
O
C - CH2
11
10
OXCARBAZÉPINE
N
®
TRILEPTAL
5
O=C
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
NH2
10,11-dihydro-10-oxo- 5H-dibenz [b,f] azépine-5-carboxamide
DÉPAKINE ®
CH
COOH
Na
ACIDE VALPROÏQUE
(dipropylacétate de sodium)
®
DÉPAKINE CHRONO (ac.valproïque + valproate de sodium)
(1 seule prise/jour)
MICROPAKINE ® (granulés forme LP) enfants
CH3
N - CO
1
7
Cl
5
C
2
4
N
C6 H5
7-chloro-1-méthyl-5-phényl-2
3CH2
DIAZÉPAM
Molécule très liposoluble
VALIUM ®
barrière hémato-méningée
barrière placentaire
H-1,4-benzodiazépin-2-one
NH - CO
1
7
O2 N
2
5
C
4
3CH2
N
Cl
CLONAZÉPAM
RIVOTRIL ®
7-nitro-5-(2-chlorophényl)-3 H-1,4-benzodiazépin-2(1 H)-one
PHÉNOBARBITAL
O
C2
NH
CO
NH
CO
4
6
C
5
C2H5
GARDÉNAL ® , APAROXAL®
C6H5
ALEPSAL ® (caféine+phénobarbital)
(5-éthyl-5-phényl-2,4,6(1 H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione)
Ag
O
C
NH
NH
CO
C
C2 H5
+
2
C6 H5
CO
pyridine
AgNO3
O
C
N
N
CO
CO
C2 H5
C
C6 H5
Ag
+
2
HNO3
PRÉPARATION du PHÉNOBARBITAL :
C6 H5 - CH2 - Cl
chlorure de benzyle
KCN
SN
KCl + C6 H5 - CH2 - C

CH

C
C6 H5 - CH2 - COOH
acide phénylacétique
estérification
ester phényléthylacétique
( chauffage )
COOEt
décarbonylation
- CO
COOEt
C6 H5
-
1) EtO Na
+
COOEt
CH
COOEt
2) C 2 H5 Br
+ condensation avec l'urée :
C6 H5
C
C2 H5
COOEt
COOEt
+
C 2 H5 OH
(chauffage)
C6 H5 - CH2 - COOC2 H5
réaction de Claisen
O = C - O Et
O
hydrolyse acide
1) EtONa
2) Synthèse oxalo-acétique
(avec l'oxalate d'éthyle)

O = C - O Et
ester  cétonique
N
nitrile correspondant
[ C6H5 - CH - COOC2H5 ]
C6 H5
+ H3 O+
NH2
NH2
C = O
H
O
N
5
1
ÉTHOSUXIMIDE
O
2
3
C
ZARONTIN ®
CH3
C2 H5
3-éthyl-3-méthyl-2,5-pyrrolidinedione
O
CH
CH2OCNH2
FELBAMATE
CH2 OCNH2
TALOXA®
2-phényl-1,3-propanediol dicarbamate
O
LAMOTRIGINE :
Cl
3
2
Cl
N
6
Classe chimique = triazine
1
5 4
LAMICTAL ®
N
2
3
NH2
N
6-(2,3-dichlorophényl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine
NH2
(usage hospitalier)
VIGABATRINE
H2 C
SABRIL ®
CH2
C
CH2
NEURONTIN ®
COOH
COOH
acide 1-(aminoéthyl)-cyclohexane acétique
( molécule très liposoluble)
TIAGABINE
H3 C
GABITRIL ®
TOPIRAMATE
S
O
N
O
C
EPITOMAX®
O
C
O
H
N
S
CH3
H3 C
H3 C
(CH2)2
CH
NH2
vinyl GABA = acide 4-amino-5-hexènoïque
H2 N
GABAPENTINE
CH
COOH
acide nipécotique
CH3
CH3
O
O S
O
COOH
NH2
O
2,3:4,5-di- O-isopropylydène- -D-fructopyranose sulfamate
C - EFFETS INDÉSIRABLES
Les anti-épileptiques peuvent entraîner de nombreux effets secondaires, parmi lesquels on peut distinguer :
 des manifestations d’intolérances précoces
le plus souvent transitoires, disparaissant au bout de 15 jours de traitement,
 des signes de surdosage( cédant à une réduction de posologie)
 des signes de toxicité chronique
 des manifestations d’hypersensibilité imprévisibles
survenant chez un petit nombre de sujets prédisposés
Certains effets ont un mécanisme bien établi, en relation avec :
 des anomalies biologiques consécutives au pouvoir de fixation sur les protéines plasmatiques,
 ou aux propriétés inductrices enzymatiques de certains produits,
D’autres effets relèvent d’un mécanisme encore hypothétique
Les effets indésirables les plus fréquents sont en relation avec :
 le système nerveux central,
 l’appareil digestif
ANTI-CONVULSIVANTS de l'AVENIR
O
Le ZONISAMIDE
ZONÉGRAN ®
N
( 1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonamide )
(Eisai)
CH2 SO2 NH2
F
N
Le RUFINAMIDE
F
N
N
( 1-[(2,6-difluorophényl)méthyl]-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide)
CONH2
OH
Le STIRIPENTOL
DIACOMIT ®
(Biocodex)
(UCB Pharma)
La TAURINE
CH - C(CH3 )3
O
CH3
O
Le LÉVÉTIRACÉTAM
KEPPRA ®
O
NH2
N
O
(  -éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide )
NH2 CH2 CH2 SO3 H
( acide 2-aminoéthanesulfonique )
D - CONCLUSION : PERSPECTIVES d' AVENIR
L’anti-épileptique idéal doit être capable de supprimer les crises à des doses qui n’entraînent :
- ni sédation
- ni manifestations toxiques (SNC)
TRAITEMENT AU LONG COURS : à SUIVRE SANS INTERRUPTION SOUS PEINE DE RECHUTE
il est nécessaire que le médicament agisse
 par voie digestive,
 sans développer d’accoutumance ou de toxicomanie,
 sans effets toxiques pour les principaux organes de l’organisme
On entre actuellement dans une nouvelle ère de la pharmacothérapie de l'épilepsie :
les effets thérapeutiques et toxiques sont plus liés aux taux plasmatiques qu’à la dose du médicament
Il est possible maintenant
 de supprimer totalement les crises convulsives (60% des cas)
 d’améliorer l’état des malades (20% des cas)
MAIS :
 coût du traitement mensuel par un AC (2ème génération) 25 fois > à celui utilisant un AC (1 ère génération)
 gamme thérapeutique importante : nombreux effets II gênants voire dangereux
 épilepsie reste une maladie handicapante (plan familial, social, professionnel)
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