L`interleukine 13 : une nouvelle pièce dans le puzzle - iPubli

SYNTH È S E
médecine/sciences 1 994 ; J O : 884-8
L 'interleukine
13 :
une nouvelle pièce dans le puzzle imm unitaire
Le réseau des cytokines au ein du
système immunitaire est un puzzle
dont le nombre de pièces ne cesse
d'augmenter, le rendant de plus en
plus complexe. Cependant, la décou­
verte d'une pièce manquante peut
aussi ouvri r des per pectives nou­
velles, permettant de compléter un
morceau du puzzle inachevé aupara­
van t. Comment savoir s'il manque
encore des pièces et comment les
identifier ? Classiquement, la décou­
v rte de nouvelles cytokines r pose
ur l'utili ation d'une activité biolo­
gique qui sert de crible, soit pour la
purification de la protéine, soit pour
le clonage de l'AD c orrespondant,
lié à l ' expres ion de la proté i n e .
M a i l a redondance des cytokine
com plique la découverte de nou­
velles cytokines de cette façon : une
cytokin peut en cacher une autre !
De plus, la nature pléiotrope des
activités des cytokines fait que les
activités prin ci pales d'une cytokine
ont souvent éloignées de celles utili­
sée pour a découverte.
ous avons donc adopté une straté­
gie différente, basée, non sur une
activité biologique, mais sur de pro­
priété communes à nombre de cyto­
kines : leur nature inductible et le
fait qu'elles soient sécrétées. Dans
un premier temps, nous avons orga­
nisé et criblé une banque d'AD c
pour rechercher des transe ri ts des
ARNm dont l'expression augmente
dans le lymphocyte T traités par
l'anticorps anti-CD2 , en costimula­
tion avec un deuxième signal, tel un
este r de ph orbol ou l ' anti-C D 2 .
C tte stimulation, qui mime l'inter­
action de l'antigène de urface CD28
de lymphocytes T avec l'antigène
«
884
»
B7 / B B-1 de lymphocytes B ou
monocytes activés, provoque la proli­
fération des lymphocytes T et la pro­
duction d'un grand nombre de lym­
phokines [ 1 ] .
n des nouveaux ARNm identifié de
c e tte faç o n , c ' es t-à-d ire d o n t
l'expression t stimulée par l'anti­
corps anti-CD28, code pour une pro­
téine dont la séquence amino-termi­
nale est compo ée de fa on prédo­
m i n ante d ' ac i d e s a m i n é s hydro­
phobes. Cette équence amino-termi­
nale ressemble donc à un peptide
signal, séquence a sociée à la plupart
des protéines sécrétées et clivée lors
de leur sécrétion. La protéine codée
par cet ARNm remplit no deux cri­
tères pour une cytokine : c'est une
protéine inductible et potentiel le­
ment sécrétée. Le deuxième critère
a été vérifié expérimentalement par
l ' i n troduction de l 'ADNe, i n c l u s
dans u n vecteur d'expression, dans
les cellules COS*. Après marquage
des protéines à l'aide de la méthio­
nine 35S, nous avons pu mettre en
évidence une protéine sécrétée, de
poids moléculaire apparent 9 kDa
d'après la migration électrophoré­
tique en gel de polyacrylamide en
présence de SDS [ 2] . Les analyses de
masse et d séquence amino-termi­
nale ont révélé que cette protéine
comprend, n fait, 1 1 2 acides ami­
nés (masse moléculaire 1 2,5 kDa) .
La séquence de cette protéine nous
a apporté des renseignements pré­
cieux ur a nature :
( 1 ) La protéine pré ente une analo­
gie, bien que faible, avec l'IL4 [2] ,
en particulier dans les régions d'héli­
ce-a, importante pour l'activité de
l'IL4 [3, 4] .
(2) Elle présente une forte analogie
avec une protéi n e codée par un
AD c de souris ( P600) également
iso! ' e par criblage différentiel d'une
banque d 'AD c par l ' équipe de
G Zuraw ki à DNAX (Palo Alto, CA,
SA) [5, 6] . Bien que le rôle de
cette protéine fût à l'époque incon­
nu, on savait qu'elle était exprimée
chez la ouris préférentiellement par
les lymphocytes CD4+ de type Th2**
[ 7 ] . P600 n' e t exprimée chez la
souris, ni par le lymphocytes Th 1 **,
n i par l e lymph ocytes T8 cyto­
toxiques [7, 8] .
(3) Une autre équipe californienne,
celle de Genelab ( Redwood City) , a
recherché les gènes adjacents à celui
de l'IL4 ur un YAC (chromosome
artificiel de levure) constitué d'un
morceau du chromosome 5 humain
contenant les gène codant pour IL4
et IL5. Par amplification PCR des
ADNe s'hybridant avec ce YAC, elle
a identifié un gène situé juste en
amont du gène codant pour IL4 [9] .
Ce gène s'est avéré être celui de
l ' I L 1 3 [2] .
Bien que ne connaissant pas l'activi­
té de notre cytokine, nous savions
donc qu'il s'agissait d'une lymphoki­
ne de type Th2, faisant partie de ce
que W. Paul appelle la << fami lle
* ûllttles de •·ein de sin�e exprimant l'antigène T de
SV40, qui permettent 1 expression transitoire à un
niveau élevé de gènes introduits par transfection.
** Th2 : lymphocytes T auxiliaires ou helper du type
2 qui expriment les IL4, 5 et JO, et interviennent plttS
spécialement dans l 'im m u nité h u m orale. Th ! :
lymphocytes T auxiliai•·es ou helper du type J qui
exp·riment I 'IL2 et 1 "/FNg et i n tervien nent plus
spécialement tians l'immunité cellulaire.
m/s
n•
8/9 vol. 10, août-septembre 94
! L4 '' de 1 mphokine , située sur le
bras long du chromo orne 5 humain
[ 1 0 ] . Com ment l ' appeler ? ous
l'avon baptisée C30 ( pour nouvel­
! cytokine 30) . L'équipe de D AX
avait nommé l'AD c de souris P600
parce que 1 'enzyme de restriction
P t l p rod u i ait u n frag m e n t d e
600 paire de bases ! Aprè la pré­
s ntation de notre cytokjne ain i que
de celle de l'équipe de D AX lors
du dernier congrès de Keystone sur
les cytokines en février 1 993, il a été
convenu d' appeler c e t te proté i n e
interleukine 1 3. Cette terminologie a
été adoptée [ 1 1 ] et semble légitime ;
la protéine correspond aux règles
défin ies pour une telle molécule :
sécrétée par une cellule du système
imm unitaire et active sur pl usieurs
cellule du système immunitaire (m/s
n o 6- 7, vol. 9, p. 8 1 2) . C ' es t c e
deuxième po i n t q u e n o u s a l l o n s
aborder maintenan t.
Le lymphocyte B est une des cibles
privilégiées des lymphokines pro­
d u i t es par l e s l y m p h o cytes T h 2 .
L' I L 1 3, en accord avec cette attente,
exerce de nom breuses activités sur
les lym phocytes B chez l ' ho m me ,
bien que c e n e soit pas l e cas chez la
souris [ 1 1 ] , soul ignan t la difficulté
d ' e x t rap o l e r e n t re e s p è c e s n o s
c o n n a i s s a n c e s d ' u n e cy t o k i n e .
L' I L1 3 est u n facteur d e proliféra­
tion des lymphocytes B humains, en
costimulation avec les anti-immuno­
globul ines ou l ' an ti-CD40 [ 6 , 1 2 ,
1 3] . Son effet prolifératif est ad di tif
à celui de l ' I L2 [ 1 3] , alors que l ' I L4
i n h i be l ' e ffe t de l ' I L2 [ 1 4 ] . E l l e
module l 'expre ion d e la molécule
de urface CD23, mais sur une popu­
lation de cellules plus restreinte que
celle touchée par l ' I L4 [ 1 3] . En pro­
lifération également, l ' I L1 3 agi t pré­
férentiellement sur une sous-popula­
tion des lymphocytes B ; ceux qui
sont positifs pour les IgD de surface,
correspondant à des cellule vierges
[ 1 3] . Bien qu'elle puisse augmenter
légèrement la production des IgM et
IgG [6, 1 2] , elle ne semble pas être
un facteur majeur dans la produc­
tion globale de ces isotypes d 'i mmu­
noglobulines, comparée à l ' I L2 et à
l ' I Ll O [ 1 3] . En revanche, elle stimu­
le nettement la syn thèse des IgG4 et
m/s n• 8/9 vol. 10, ao!Îl·septembre 94
de I g E , propriété q ue l ' on ne
connaissait que pour l'IL4 ( m/s n ° l,
vol 8, p. 83, [ 1 2, 1 3] ).
L'effet stimulateur de l ' IL 1 3 sur la
production d'IgE suggère que cette
cytokine, au même titre que l ' I L4,
pou rrai t jouer u n rôle i m portant
dans les p h é n o m è n e s d ' a l l e rg i e .
L'inactivation d u gène codant pour
l ' I L4 chez la souri a démontré que
l ' I L4 est nécessaire pour la synthèse
d ' IgE dans cette espèce, et égale­
m e n t p o u r l a g é n é ra t i o n d ' u n e
réponse i m m u n i taire d e type Th2
[ 1 5 , 1 6 ] . C h e z l ' h o m m e , en
revanche, l'activité stimulatrice de la
syn thèse des IgE produite par des
c e l l u l e s T i ssues de pati e n ts a to­
piques n 'est que partiellement inhi­
bée par un anticorps anti-IL4 [ 1 7] .
Nous proposons que l'activité rési­
duelle soit le fai t de l ' I LI 3.
ne deuxième cible de l ' I L 1 3 est le
monocyte/macrophage. Elle module
la morphologie de ces cellules, leur
prolifération , l ' expression des anti­
gènes de surface, la production de
cytokines et leur activité procoagu­
lante [2, 6, 1 8-22] . Les activités de
1 ' I L1 3 sur les mol écu les de surface
des m onocytes donnent l ieu à un
phénotype alternatif de cel ui induit
par l'interféron y ou l ' I L I O [ 1 9, 20,
22, 23] (ji[JU 1·e 1). Par exemple, les
a n t igènes d ' h i stocompatibi l i té de
classe Il (et la présentation d'an tigè­
n e ) son t augme n tés par l ' I FNy et
l ' I L1 3 e t dimi nués par I ' I L l O ; les
réc e p t e u rs Fe ( e t la cyto toxi c i t é
dépendante d ' an ticorps) sont aug­
mentés par l ' I F y et l ' I Ll O, et inhi­
bés par l ' I L 1 3 ; et le récepteur man­
no e (impliqué dans la phagocytose
des mi cro-o rga n i mes man nosylés
[ 24] ) est augm e n t é par 1 ' I L 1 3 et
i n h ibé par l ' I F y. L ' I L 1 3 partage
avec I ' I L4 et l ' I L 1 0 un rôle a n t i­
i n fla m ma toire en i n hibant la pro­
duction de cytokines, telles l ' I Ll ,
I ' I L6, I ' I L8 et l e TNFa, e n réponse
aux l i popolysaccharides bactériens
[2, 1 9] . La fonction an ti-inflamma­
toire de l ' I L 1 3 est renforcée par sa
capacité d'augmenter la production
de d e u x i n h i b i t e u rs de l ' I L l ( l e
récepteur antagon iste de l ' I L l et le
r é c e p t e u r d e type I I d e l ' I Ll ,
soluble) [ 1 9, 25, 26] . La syn thèse de
l ' I L6 par d 'autres types cellulaire
( c e l l ul e s e n d o t h é l i al e s , k é ra t i n o­
cytes) est, en revanche, augme n tée
par l ' I L1 3 et l ' I L4 [ 2 7 , 28] . Le
effets de l ' I L1 3 in vivo sur la produc­
tion locale et globale de l ' I L6 restent
donc à déterminer.
Qu'en est-il du récepteur de l ' I L1 3 ?
Comme l a grande i m i l i tud e d e
activités de l ' I L1 3 et de l ' I L4 le lais­
saient supposer, les deux cytokines
agis ent par un récepteur partagé
sur de m u l tiples types c e l l u l ai res
( [ 29, 29 bi ] ; C. Labit, communica­
tion perso n n e l l e ) . Cependan t , la
sou -un i té d u r é c e p t e u r d e l ' I L4
carac térisée chez la souris et chez
l'homme ( I L4R-a) , ne lie pas l ' I L 1 3,
et n'est pas suffisan te pour fai re un
ré c e p t e u r de fo rt e affi n i t é [ 29 ] .
Deux p u b l i c a t i o n s réce n tes mon­
trent que la chaîne y du récepteur
I L2 partic i pe égal e m e n t au com­
plexe récepteur I L4, e t augme nte
l'affi nité de l ' I L4 pour son récepteur
[30, 3 1 ] . Il semble nécessaire d 'envi­
sager au moins trois sous-unités com­
posant les récepteurs de l ' I L4 et de
l ' ! Ll 3 : I L4R-a liant spécifiquement
l ' I L4, une sous-unité y conférant au
récepteur une fo rte affi n i t é pour
l ' I L4 et peut-ê t re pour l ' I L1 3 , et
enfin une sou -unité I L 1 3R-a liant
l' I L J 3 (et peut-être l ' I L4) .
Certaines activités de l ' I L4 ne sont
pas partagées par l ' I L1 3. En effet,
l ' I L4 est un facteur de prolifération
pour les lym ph ocytes T alors que
l ' I L1 3 n'a pas cet effet [ 1 1 , 29] . Par
ailleurs, l ' I L1 3 n ' i n h ibe pas directe­
ment la production d ' i nterféron y
induite par l ' I L2 dans les lym pho­
cytes T et N K, comme le fait l ' I L4
( [2, 32, 33] , A Min ty, résultats non
publiés) . Les effets de I ' IL 1 3 sur la
production de monokines, tel l ' I L 1 2
et le T TFa, qui sont d ' i m portants
cofacteurs avec l ' I L2 pour la produc­
tion de l ' interféron y [ 34] , p uvent
être inhibiteurs ou activateurs selon
le type d ' ac t ivat i o n m o n ocytaire
( [ 1 9 ] , A . M i n ty , r é s u l t a t n o n
publiés) . O n peut donc s'attendre à
ce q u e l a r é p o n s e i m m u n i t a i re
induite par l ' I L1 3 d i ffère de celle
produite par l ' I L4, qui p rovoque
une réponse humorale, du type Th2,
et inhibe la réponse d ' immunité cel-
----
885
lulaire de type Th 1 [ 1 6, 35] . Cette
absence de réponse cellulaire indui­
te par l ' I L4 est délétère dans de
nombreuses ituations pathologiques
[ 35] ( voir ci-dessus) .
Plusieurs possibilités d 'applications
clinique s'ouvrent pour l ' I L 1 3. Son
activité anti-inflammatoire pourrait
s'excercer dans le contexte des mala­
die inflammatoires. Pour les mala­
dies inflammatoires aiguës, tel le
choc septique, l'activité anti-inflam­
matoire plus forte de l ' I L l O serait
peut-être p l u s avan tageuse [ 3 6 ] .
C'est dans la résolution de l'inflam­
mation chronique, constatée dans
certaines maladies auto-im munes,
que l'on recherchera une applica­
tion pour l ' I Ll 3 . En effet, l ' I L l 3
diminue la sévérité de la maladie
dans les modèles d'arthrite rhumatoï­
de et d'encéphalomyélite expérimen­
tale chez le rat [36 bis] (C. Fournier,
D. Fradelizi, communication person­
nelle ) .
E n tan t q u ' i m m u n o m od u l a t e u r ,
l'IL13 pourrait avoir une action anti­
tumorale, car l'IL13 exerce ce type
d'activité dans deux modèles expéri­
mentaux chez la souris ( S . Lebel­
Binay et D. Fradelizi, commun ica­
tion personnelle} . Dans le premier,
la co-injection aux souris nude de
cellules HeLa avec de cellules CHO
exprimant l'IL l 3 empêche la forma­
tion de tumeur (m/s n o 7, vol. 5,
p. 522). Chez ces souris dépourvues
de lymphocytes T, on observe donc
un rejet tumoral. Les cellules impli­
quées ne sont pas encore connues.
Pour l'IL4, qui présente également
un effet antitumoral , un rôle des
éo inophiles et/ou des macrophages
a é té proposé [ 37 , 3 8 ] . Dans le
second modèle, l' injection de cel­
lules de mastocytome P8 1 5 expri­
mant l ' I L 1 3 à de souris immuno­
compétentes DBA/2 donne lieu à
de tumeurs de plu petite taille que
celles constatées avec les cellules
P8 1 5 parentales. Au bout d e 1 5
jours, ces tumeurs régressent. Les
souris ayant reçu une injection de
P8 1 5-I L 1 3 peuvent recevoir, deux
moi plus tard, une nouvelle injec­
tion de cellules P8 1 5 parentales sans
développer de tumeur.
L ' I L 1 3 exerce également un effet
an tiviral . La production du virus
----· VI H-1 dans les culture de macro886
Effets différents de
l'IL 1 0
Effets partagés
avec l'IL 1 0
Activité inflammatoire
Cytokines
inflammatoires
IL 1 , TN F-a, IL 8
Inhibiteurs de l'IL 1
I L 1 ra, s i L 1 r(l l )
Récepteur du LPS
CD14
Activité
procoagulante
Présentation
d'antigène
Facteur tissulaire
CmH classe I l
Récepteur mannose
Monoxyde d'azote
Récepteur Fe
ADCC
Défenses anti-microbiennes
Activité du monocyte
Effet de l'IL 1 3 :
Augmenter
Diminuer
...
+
Fig u re 1 . Activités de l'IL 13 sur les monocytes et les macrophages. Toutes
ces activités sont partagées avec I'IL4 [2, 18-26, 44]. Les activités partagées
avec l'IL 10 sont indiquées à gauche sur la figure, alors que celles qui diffè­
rent sont indiquées à droite [2, 18-23]. Parmi les activités qui diffèrent entre
l'IL 73 et l'IL 10 : l'expression du CD 74 et du récepteur mannose n 'est pas
affectée par l'IL 70, alors qu 'elle est, respectivement, inhibée et augmentée
par l'IL 13 ; l'expression des récepteurs Fe est stimulée par l'IL 10 et inhibée
par l'IL 73, et celle des antigènes d'histocompatibilité de classe Il est inhibée
par l'IL 10 et augmentée par l'IL 13. L 'effet de l'IL 13 sur la production de
l'oxyde nitrique peut varier selon le type de macrophage étudié [20, 22].
ADCC cytotoxicité dépendante d'anticorps.
=
m/s n • 8/9 voL
10, août-septembre 94
phages infectées in vitro est inhibée
par l ' IL 1 3, alors que I'IL 1 3 est sans
effet sur la production du virus par
les lymphocytes T [ 39] . Le macro­
phage semblant ê tre un réservoir
important du virus VIH-1 [ 40] , cet
effet virostatique pourrait aider à
réduire la charge virale chez les
malades atteints du SIDA. I l est à
noter que l'IL4, qui peut également
inhiber la production du VIH-1 par
les macrophages, augmenterait la
production de virus par les lympho­
cytes T ( [ 4 1 ] , L . M o n ta n e r e t
S . Gordon, communication person­
nelle) . De plus, l'effet de I'IL4 sur le
système immunitaire, favorisant une
réponse humorale de type Th2 aux
dépens d'une réponse Th 1 d'immu­
nité cellulaire, pourrait, d'après cer­
tains auteurs [ 42] , rendre cette cyto­
kine inappropriée pour le traitement
du SIDA.
D 'autres actions de I ' I L 1 3 sur les
monocytes la rendent intéressante
dans le contexte du SIDA. Son inhi­
bition de la production de l'IL6 et
du TNFa devrait avoir pour effet de
maintenir la latence du virus dans
les macrophages d éj à in fe c té s ,
puisque ces deux cytokines stimulent
la production du virus [ 43] . De plus,
I'IL13 augmente la concentration de
récepteur mannose sur les macro­
phages [ 2 2 ] . Ce récepteur a été
impliqué dans la phagocytose des
micro-organismes mannosylés tels
Pneumocystis carinii [ 24 ] . L ' I L 1 3
pourrait donc d i m i n uer l e taux
important de mortalité dû à ce type
d'agent infectieux chez les malades
atteints du SIDA.
En conclusion, la découverte de
I'IL13 semble importante sur deux
plans. Sur le plan fondamental, elle
renforce nos c o n naissan ces des
mécanismes immunitaires impliqués
dans les réactions inflammatoires,
humorales et allergiques. Sur le plan
clinique, son profil anti-inflammatoi­
re, antitu moral, et an tiviral res­
semble à celui de I'IL4 [ 44] , mais
avec un spectre d'activités plus limité
qui pourrait favoriser l 'utilisation de
l ' I L 1 3 Pour l'instant, nous sommes
encore loin, sans doute, d'avoir com­
pris toute la signification de cette
nouvelle pièce du puzzle immunitai­
re •
m/s n • 8/9 vol. 10, MÛt-septembre 94
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