Les Cytokines

Les Cytokines
La défense d'un organisme contre un virus ou une bactérie, par exemple, met en jeu des
mécanismes immunitaires naturels et spécifiques.
La phase effectrice est due aet est régulée pour
une large part par des protéines solubles de type hormonal appelées cytokines (du grec kutos [cyto-
=cellule] et kineo [-kine =mettre en mouvement: qui stimule la cellule). Ala différence des
hormones, elles ne sont pas produites par un tissu organisé, mais par des cellules isolées. Lorsque
les cellules Tou Bont
été activées par l'antigène, le contact entre les cellules n'est plus nécessaire.
Il est alors possible de reproduire les effets de ces coopérations cellulaires par ces médiateurs
solubles.
La découverte des premières d'entre elles date des années 1950 à1970, avec la
description àl'aide de tests biologiques de facteurs solubles capables d'induire la fièvre, d'activer
des macrophages, ou d'inhiber l'infection virale. Apartir des années 1970, la technologie des
anticorps (poly- ou mono-clonaux) apermis de purifier et caractériser les propriétés de ces
molécules.
Le surnom d'interleukines leur a été donné car elles sont d'abord apparues comme étant
des protéines produites par des leucocytes pour agir sur d'autres leucocytes. Les années 1980
ont
vu l'avènement de la biologie moléculaire, qui apermis le clonage et la production en masse de ces
facteurs. Il s'ensuivit aussi la découverte de nombreuses autres molécules. Actuellement on connaît
plus de 100 cytokines.
1- Propriétés générales des cytokines:
1.1- elles sont produites durant les phases effectrices de l'immunité spécifigue et non spécifigue.
pour médier et
ré~uler toutes les phases de la réponse immunitaire et inflammatoire.
On distingue artificiellement les monokines produites par les phagocytes mononucléés et les
lymphokines produites
par les lymphocytes. Les chimiokines sont des molécules qui stimulent le
mouvçment des leucocytes. Les leucocytes produisent aussi des cytokines appelées Colony
Stimulating Factors (CSF) qui stimulent la croissance et la différenciation des cellules
hématopoiétiques myéloides
de la moelle osseuse: GM-CSF, G-CSF, M-CSF qui agissent sur les
granuleux et macrophages, les granuleux seuls,
ou les macrophages seuls; et Interleukine-3, facteur
pluripotent sur les progéniteurs myéloïdes. Cette action sur la moelle osseuse n'est
pas directement
liée àla phase effectrice de la réponse immunitaire. mais permet le remplacement des phagocytes en
fonction des besoins. Le terme interleukine n'est donc pas limité àdes facteurs
de la phase effectrice
de l'immunité.
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1.2- la sécrétion des cytokines est brève et très régulée
En général elles n'existent pas préformées dans la cellule. La combinaison d'une courte période de
transcription du gène et d'une courte durée de vie de l'ARNm assurent une synthèse transitoire. Une
fois synthétisées elles sont rapidement sécrétées.
1.3- une même cytokine est produite par de nombreux types cellulaires:
Un même type cellulaire produira plusieurs cytokines différentes, qui ont des activités
différentes, opposées
ou identiques, sur le même ou différents types cellulaires.
1.4- les cibles d'action sont nombreuses: pléiotropisme d'action (++++++)
1.5- plusieurs cytokines peuvent avoir le même effet; redondance des effets (++++++)
Les spectres des effets des cytokines se chevauchent: pléiotropisme et redondance créent
ainsi un réseau d'interactions très complexes.
1.6- les cytokines se régulent entre elles au niveau de la production et de l'action:
Ceci conduit àdes cascades d'évènements avec des régulations positives et négatives
possibles des réactions immunitaires et inflammatoires.
1.7- les cytokines agissent grâce àl'interaction spécifiQue avec un récepteur présent àla surface de
la cellule cible.
Ces récepteurs sont souvent constitués de plusieurs
chaînes: un récepteur de basse affinité
qui lie la cytokine dans un premier temps, puis une chaîne convertisseuse d'affinité qui interagit
avec ce complexe pour former le récepteur de haute affinité qui est le récepteur fonctionnel.
Dans un récepteur, une chaîne est souvent partagée par plusieurs cytokines (ce qui explique
la redondance des effets)
La cible cellulaire porteuse du récepteur peut être la
même que la cellule productrice
(autocrinie), ou bien une cellule de son environnement immédiat (paracrinie), ou encore une cellule
très éloignée comme dans le cas des hormones vraies (endocrinie).
1.8- l'expression de ces récepteurs est aussi régulée. notamment par des cytokines
Les cytokines sont classées en fonction de leurs principaux effets biologiques, et non en
fonction de leur source ou de leurs cibles.
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2- Les cytokines de l'immunité naturelle:
Ce sont des cytokines àactivité antivirale non spécifique, et des médiateurs de la réponse
inflammatoire qui mobilisent les phagocytes mono- et poly-nuc1éés pour la défense
antibactérienne.
2.I-les interférons de type 1 :
Ils sont constitués de deux familles de protéines: les interférons-a (IFNa) qui représentent
un ensemble d'une vingtaine de cytokines voisines structuralement mais codées chacune par un
gène différent, et l'IFN~ qui est unique. Ils utilisent tous le même récepteur.
L'IFNa est principalement produit par les phagocytes mononuc1éés (interféron
leucocytaire).
L'IFN~ est principalement produit par les fibroblastes (interféron fibroblastique).
Ces molécules sont produites par la cellule principalement en réponse àune infection par
un virus.
Leurs effets sont :
1) l'inhibition de l'infection virale par induction de la synthèse d'enzymes qui
bloquent la synthèse de l'ARN ou de l'ADN viral
(ex: 2'-5' oligoadénylate synthétase). Cet effet
est paracrine, protégeant les cellules voisines non encore infectées.
2) l'inhibition de la prolifération cellulaire par l'induction du
même type d'enzymes
ou inhibition de la synthèse d'acides aminés comme le tryptophane. Ceci est à
la base de leur
utilisation dans le traitement de certains cancers.
3) l'activation de la cytotoxicité des cellules
NK 'défense antivirale et antitumorale).
4) la modulation de l'expression des molécules du CMH.
Les IFN de type 1augmentent l'expression des molécules du CMH de classe 1(présentation
de l'Ag aux cellules Tcytotoxiques), et inhibent l'expression des molécules de classe Il.
2.2-le tumor necrosis factor-a (TNFa) :
C'est le principal médiateur de la réponse de l'hôte aux bactéries Gram négatif. La source
majeure de
TNF est constituée par les phagocytes mononuc1éés activés par les lipopolysaccharides
(LPS) présents àla surface de la paroi des bactéries Gram négatif.
Les effets
du TNF dépendent de la dose:
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1) àfaible dose: actions locales
-induction sur la cellule endothéliale de molécules d'adhésion pour
l'accumulation de phagocytes au site de l'inflammation
-activation de la phagocytose et de
la bactéricidie des phagocytes
-stimulation de la production de cytokines
(IL-l, IL-6, TNF, chimiokines)
par les phagocytes
-augmentation de l'expression des molécules
du CMH de classe 1
-action antitumorale (nécrose) et antivirale.
2) àdose
supérieure: actions locales et systémiques
-fièvre par stimulation de la production de prostaglandines par
l'hypothalamus
-relargage dans la circulation de cytokines produites par les macrophages et
les cellules endothéliales
-production par l'hépatocyte de protéines de la phase aiguê de la réponse
inflammatoire
(ex: sérum amyloid A)
-activation locale de la coagulation par action sur l'endothélium
- à long terme, cytopénie sanguine par insuffisance médullaire et cachexie
par inhibition de la lipoprotein lipase qui permet le stockage des
triglycérides dans le tissu adipeux àpartir des lipoprotéines.
3) àtrès fortes
doses:
-inhibition de la contractilité du muscle cardiaque et du tonus vasculaire par
induction de
la NO synthase
-thromboses intravasculaires (CIVD)
-anomalies métaboliques notamment hypoglycémie
Les manifestations les plus sévères dues au
TNF sont visibles dans le choc septique à
bactéries Gram-négatives, dont le LPS induit une synthèse massive et généralisée de TNF. Ce
syndrome léthal est inhibable par des anticorps neutralisant le TNF, ou du récepteur soluble au
TNF.
2.3- l'interleukine-l (IL-l) :
Comme pour le TNF, la source majeure en est le macrophage activé, mais il est aussi
produit par les cellules endothéliales et épithéliales.
Il
en existe deux formes codées par deux gènes différents (IL-la et IL-I~) agissant sur le
même récepteur.
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Ses propriétés sont proches de celles du TNF, et lui font jouer un rôle essentiel dans la
réaction inflammatoire.
Ala différence du TNF, elle n'a pas d'activité cytotoxique directe, ni la capacité àmoduler
l'expression
des molécules du CMH de classe l, et n'est pas létale àfortes doses. Elle stimule la
synthèse d'IL-6 et de chimiokines. Par contre son action sur la moelle osseuse est plutôt stimulante.
L'IL-l est une cytokine qui participe àl'activation du lymphocyte Tpour l'induction de la
réponse immunitaire spécifique au moment de la présentation de l'antigène.
Il existe un inhibiteur naturel de l'IL-l : l'IL-IRA (IL-l receptor antagonist) qui se lie au
récepteur en compétition avec l'IL-l mais ne le stimule pas.
2.4- l'interleukine-6 (lL-6) :
Elle est produite par de nombreux types cellulaires: fibroblastes, lymphocytes T,
monocytes/macrophages, cellules endothéliales et épithéliales, notamment en réponse à
l'IL-l et
au TNF.
Comme l'IL-l et le TNF, c'est un puissant inducteur de la production des protéines de la
phase aiguë de l'inflammation par les hépatocytes (C-reactive protein
ou CRP, fibrinogène,
haptoglobine).
C'est un facteur de croissance des lymphocytes Bactivés normaux mais aussi tumoraux,
notamment les plasmocytes du myélome, et un stimulant de
la production d'anticorps. C'est aussi
un facteur agissant en synergie sur les précurseurs de la moelle osseuse.
2.5- les chimiokines :
C'est un ensemble de cytokines de petit poids moléculaire qui induisent la migration
(chimiotactisme), l'adhérence et l'activation des phagocytes et des lymphocytes, au site des
réponses immunitaires.
La synthèse est induite par le LPS,
L'IL-l, le TNF entre autres.
Cette classe contient un ensemble de plus de 50 molécules classées enfonction de la position de deux résidus Cys: les
C-C et les C-X-C chimiokines, selon que les deux Cys sont séparées ou non par un autre acide aminé. Le groupe des
C-X-C contient l'IL-S et les facteurs GRO notamment, tandis que le groupe des C-C chimiokines comprend RANTES,
les MlP-1 aet
fJ (Macrophage lnflammatory protein) et les MCP-I et 2(Macrophage Chemoattractant Protein).
Schématiquement les C-X-C sont produites plutôt
par les phagocytes mononucléés, les cellules endothéliales, les
plaquettes et les fibroblastes, pour agir sur les polynucléaires, alors que les C-C sont produites plutôt
par les
lymphocytes
T, pour agir sur les lymphocytes Tou les macrophages.
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