biologie du systeme immunitaire

BIOLOGIE DU SYSTEME IMMUNITAIRE
Le système immunitaire est constitué d'un ensemble de composants cellulaires et solubles
interagissant entre eux. Sa fonction est de distinguer au sein de l'organisme les composants du « soi
» et « du non-soi » et d'éliminer ceux qui appartiennent au non-soi. Les micro-organismes constituent
les principales entités du non-soi, mais les cancers, les greffons, et certaines substances étrangères
(p. ex. certaines toxines) sont également importantes. Pour accomplir les tâches qui lui sont
assignées, le système immunitaire a développé 2 mécanismes : l'immunité aspécifique et l'immunité
spécifique, qui sont liées entre elles et s'influencent réciproquement.
Immunité aspécifique (innée)
Ce type d'immunité est phylogénétiquement plus ancien, présent dès la naissance, il ne nécessite
aucun contact antérieur avec la substance nocive et n'induit pas une mémoire immunitaire. L'immunité
innée comprend les barrières mécaniques, comme la peau, et les barrières chimiques, comme les
sucs acides gastriques. Il y a 2 composantes cellulaires : (1) le système phagocytaire, dont la fonction est
d'ingérer et de digérer les micro-organismes envahisseurs, et (2) les cellules tueuses ou natural killers
(NK), dont la fonction est de tuer certaines tumeurs, des micro-organismes, et les cellules infectées
par des virus (v. plus loin). Les composants solubles comprennent les protéines du complément, les
réactifs de la phase aiguë et les cytokines.
Les phagocytes comprennent les neutrophiles, les monocytes circulants, et les macrophages tissulaires. Distribués largement,
les macrophages sont situés stratégiquement à l'interface d'un organe donné avec le sang ou les limites d'une cavité ; p. ex. les
macrophages alvéolaires (poumons), les cellules de Küpffer (sinusoïdes du foie), les cellules synoviales (cavités articulaires),
les cellules microgliales périvasculaires (qui revêtent le SNC), les phagocytes mésangiaux (reins).
Les cytokines sont des polypeptides différents des Ig, sécrétés par les monocytes et les lymphocytes
en réponse à l'interaction avec un Ag spécifique, un Ag non-spécifique ou un stimulus soluble non-
spécifique (p. ex. une endotoxine, d'autres cytokines). Les cytokines modifient l'importance des
réponses inflammatoires ou immunitaires. Bien que la sécrétion des cytokines puisse être déclenchée
par l'interaction d'un lymphocyte avec son Ag spécifique, les cytokines ne sont pas spécifiques de l'Ag
; ainsi, elles font le lien entre l'immunité innée et l'immunité acquise.
Immunité spécifique
L'immunité spécifique possède des capacités d'apprentissage, d'adaptabilité et de mémoire. La composante cellulaire est
représentée par le lymphocyte ; les Ig représentent la composante soluble.
Les lymphocytes sont divisés en 2 sous-groupes : les dérivés du thymus (cellules T) et les dérivés de
la moelle osseuse (cellules B). Les lymphocytes ont une distribution clonale ; chaque clone se
spécialise afin de reconnaître un Ag spécifique par le biais de son récepteur pour l'Ag. Le nombre d'Ag
étant potentiellement illimité, cette spécialisation semblerait imposer au système immunitaire une
charge impossible. Le dilemme qui consiste à fournir un nombre infini de clones uniques est résolu par
la capacité des gènes des récepteurs d'Ag issus des lymphocytes à s'associer entre eux pour former
des combinaisons potentiellement illimitées.
La fonction de récepteurs Ag présents sur les cellules B est médiée par des immunoglobulines de surface
(Ig). Après que les cellules B se sont liées à l'Ag soluble par leurs Ig, une série d'événements (p. ex.
prolifération, différenciation) aboutit à la sécrétion d'une Ig qui est un Ac spécifique de cet Ag.
L'opinion actuelle est que le répertoire humoral d'un organisme avant exposition à l'Ag est dû aux Ac
générés pendant la maturation de la cellule B par les réaménagements des gènes des Ig. Pour
comprendre la nature de l'aménagement des gènes des Ig, on doit connaître la structure des Ig
(v. aussi la structure des Ac, plus loin).
Les Ig sont composées de 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères, chacune ayant une partie variable et une partie
constante. L'Ag se lie à la partie variable. Au niveau génique, la région constante est codée par les gènes de la région C ; la
partie variable (pour les chaînes légères) par les gènes des régions V et J, et (pour les chaînes lourdes) par les gènes des
régions V, D et J. Ces segments de gène ne forment pas un continuum sur le chromosome, mais sont discontinus et se
juxtaposent au cours de la maturation de la cellule B. Ainsi, pour synthétiser une chaîne lourde, un des segments D (au moins

12 sont identifiés) se lie à l'un des 6 segments J. Ce groupe rejoint alors une des centaines (peutêtre milliers) de segments de
gène V pour former une unité de transcription complète de chaîne lourde d'Ig.
Selon le segment particulier de chaque région de gène utilisé, la formation d'un grand nombre de
molécules d'Ig ayant des spécificités variées devient possible. La diversité est encore augmentée par
l'addition de nucléotides aléatoires dans des sites de fixation (entre les régions V, D et J), par les
mutations somatiques ponctuelles et par la variabilité de jonction des différents segments. On pense
que le répertoire d'Ac d'un organisme avant son exposition à des Ag est constitué d'Ac produits
pendant la maturation des cellules B par réarrangements des gènes d'Ig.
Les cellules T n'ont pas d'Ig, mais reconnaissent l'Ag à l'aide de leur principal outil de reconnaissance,
le récepteur de la cellule T (TCR), et d'autres molécules d'adhésions accessoires. Les gènes qui codent
pour le TCR appartiennent à la superfamille des gènes des Ig ; comme ceux-ci, ils sont sujets à
recombinaisons, donnant naissance à un grand nombre de clones de cellules T, chacun ayant une
capacité de réponse pour un Ag spécifique.
Le site de liaison de l'Ag est constitué de 2 chaînes (αβ ou γδ) dont chacune possède une partie
variable et une partie constante. Contrairement à l'Ig, qui existe de manière indépendante à la surface
de la cellule B, le TCR est associé à la molécule CD3 ; l'unité entière est appelée complexe TCR/CD3.
Bien que les chaînes du TCR subissent des réarrangements de gènes et soient variables, les
chaînes CD3 (comportant au moins 5 chaînes) ne varient pas et ne sont pas spécifiques de l'Ag.
Certains Ac anti-CD3 activent directement les cellules T en l'absence d'Ag. Ainsi, le CD3 est important
pour la transduction du signal d'activation à travers la membrane du lymphocyte.
Les lymphocytes peuvent être subdivisés en sous-groupes selon leur fonction ou les marqueurs de
surface. Les sous-populations lymphocytaires ont été définies à partir des différentes combinaisons de
certaines molécules présentes à leur surface. Ces marqueurs de surface ont été désignés sous le
nom de groupes de différenciation (Cluster of Differenciation, CD). A ce jour, 166 CD ont été identifiés. Les
dernières mises à jour sur les Ag CD sont disponibles sur le réseau internet (http
://www.ncbi.nlm.nih.gov/prow).
Complexe majeur d'histocompatibilité
(Major Histocompatibility Complex CMH)
La capacité du système immunitaire à distinguer le « soi » du « non-soi » est largement déterminée
par les produits du CMH dont les gènes sont situés sur le chromosome 6, appartiennent à la famille
des supergènes Ig et sont sujet aux recombinaisons. Les produits du CMH de classe I sont constitués
des HLAA, B et C ; ses produits sont largement distribués sur la surface de toutes les cellules
nucléées et sur les plaquettes. La classe II comprend les HLAD, DR, DP et DQ ; ses produits ont une
distribution limitée aux cellules B, macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langerhans et aux
cellules T activées (mais pas à celles au repos).
Les cellules B peuvent être activées par un Ag soluble, alors que les cellules T ne reconnaissent l'Ag
que lorsqu'il est inséré au sein du CMH ; les cellules T reconnaissent donc le complexe CMH/Ag. L'Ag
est transformé et associé au CMH avant d'être présenté aux cellules T par les cellules de présentation de
l'Ag (CPA), p. ex. cellules de Langerhans, monocytes, macrophages, cellules dendritiques folliculaires
et cellules B. Bien que la compréhension des mécanismes intimes soit incomplète, il semble que l'Ag
doive être déplié, dégradé et fragmenté. En cas de « processing » exogène, l'Ag subit une endocytose
et une dégradation des lysosomes, il est ensuite associé aux produits CMH de classe II et transporté à
la surface de la cellule. En cas de « processing » endogène, l'Ag est produit au sein de la cellule
(p. ex. par une infection virale), et subit une dégradation à l'extérieur du lysosome dans des organites
appelés protéosomes. Les peptides synthétisés sont transportés jusqu'au réticulum endoplasmique
rugueux (RER) par l'intermédiaire de protéines de transport. Une fois à l'intérieur du RER, ces
peptides sont associés aux produits du CMH de classe I avant d'être transportés jusqu'à la surface
cellulaire. Il est important de savoir si l'Ag est lié aux composés CMH de classe I ou II, parce que les
molécules CD4 et CD8 sont des molécules accessoires d'adhésion se liant respectivement à la
classe II ou I. L'interaction du TCR avec le complexe CMH/Ag peut ne pas être suffisante pour induire
l'activation des cellules T. Un signal de coactivation est nécessaire ; ce deuxième signal est médié par
l'interaction du CD28 présent sur la surface des cellules T avec le CD80 ou le CD86 présent sur les

APC. L'absence d'interaction CD28/CD80CD86 peut rendre la cellule T anergique ou tolérante
(v. FIG. 146-1).
Cytokines
Bien qu'un contact intime soit nécessaire entre les cellules pour une réponse optimale des cellules T,
les cellules T et les monocytes sécrètent des cytokines, qui peuvent influencer des événements
proches ou à distance. Les cytokines interagissent spécifiquement avec des récepteurs cellulaires de
surface et peuvent agir de manière autocrine ou paracrine.
Les cytokines peuvent être divisées en plusieurs groupes, les INFs (a, b et d), le facteur de nécrose
tumorale ou Tumor Necrosis Factor (TNF, α et β), les interleukines (IL1 à IL10), les facteurs de
croissance et les facteurs stimulants des colonies hématopoïétiques (colony-stimulating factors (CSF).
Pour les cytokines principales, leurs sources cellulaires et leurs effets principaux, v. TAB. 146-1.
Bien que les différentes cytokines et leurs effets soient habituellement décrits séparément, il est
important de se rappeler que, comme les cellules qui les produisent, les cytokines agissent de concert,
séquentiellement, ou en opposition au cours d'une réponse immune donnée ; p. ex. l'IL1 peut induire
la sécrétion de l'IL-2. L'IL-2, l'IL4 et l'IL6 peuvent être synergiques pour la génération de
lymphocytes T cytotoxiques (LTC). L'IL4 et l'INFγ peuvent inhiber réciproquement chacun de leurs
effets sur l'expression des Ag de classe II au niveau des cellules B et la sécrétion d'IgE.