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UE1 – Cours n°3 – Pr Rochette – 24/01/13
CALCUL
Typ: Junélie et Maxime / Cor: Alexandre
DE RISQUE
I. Maladies récessives
Autosomiques
 Quelle est la probabilité d’être atteint?
Méthode :
- Calculer la probabilité d’être hétérozygote pour chaque parent.
- Multiplier cette probabilité par 0,5.
- Probabilité d’être hétérozygote sur un arbre généalogique légendé : ⅔.
Aa
Aa
1
2
aa
?
A
a
A AA Aa
a Aa aa
Le sujet 2
peut être un
hétérozygote
avec une
probabilité
de ⅔.
P=½
P=1x½x1x½=¼
Si un parent est homozygote, la probabilité pour un enfant d’être hétérozygote est de 1. Quelle est la
probabilité d’avoir un génotype sauvage? La probabilité d’avoir un génotype hétérozygote quel qu’il soit
est de 1, mais la probabilité d’être seulement hétérozygote pour le trait est en fait égale à la probabilité
d’être atteint : P = ½. Si on ne connait pas l’hétérozygotie d’un membre de l’arbre (hors famille nucléaire),
on peut prendre la probabilité d’hétérozygotie dans la population générale.
Un couple est hétérozygote pour une maladie récessive, il a 4 enfants. Quelle est la probabilité P d’avoir 4
enfants non atteints? Quelle est la probabilité P* d’avoir 4 enfants atteints?
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34
=
81
-
𝑃=
-
𝑃∗ = 4 = 256
4
14
256
1
Typ: Junélie et Maxime / Cor: Alexandre
, car la probabilité pour un enfant d’être sain est de ¾.
Probabilités combinées
-
La probabilité d’avoir trois enfants normaux et un enfant atteint correspond à quatre événements
distincts, avec l’enfant normal N, et l’enfant atteint M. Il y a quatre façons d’avoir cette solution,
selon l’ordre des naissances, car avec N il y a 3 possibilités à chaque naissance, avec M 1 possibilité:
NNNM, NNMN, NMNN, MNNN. Chaque situation a une probabilité (¾)3 x ¼.
Donc P = 4 x (¾)3 x ¼ = 108/256 = 27/64.
-
La probabilité d’avoir deux enfants N et deux enfants M correspond à six possibilités différentes
d’avoir 2N et 2M : NNMM, NMNM, NMMN, MMNN, MNMN, MNNM.
On a donc P = 6 x (¾)²x (¼)² = 54/256 = 27/128
-
La probabilité d’avoir trois enfants atteints et un normal correspond aux situations suivantes:
NMMM, MMMN, MNMM, MMNM. Chaque situation a une probabilité de 4 x (¼)3 x ¾ = 3/64.
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Typ: Junélie et Maxime / Cor: Alexandre
II. Loi de Hardy-Weinberg
C’est la base de la génétique des populations (mais fausse car basée sur des populations à l'équilibre). Elle
étudie la transmission des caractères au niveau d’un groupe d’individus, permettant de calculer des
fréquences géniques. Cette loi montre que lorsqu’une population est à l’équilibre, la fréquence d’un allèle
ne varie pas d’une génération à l’autre. Cependant, aujourd’hui les populations ont tendance à être de
moins en moins à l’équilibre avec les mouvements de populations qui créent des mixités de groupes
ethniques.
Une population à l’équilibre est une population dans laquelle n’apparait pas de nouvelle mutation, où il
n’y a pas de mixité avec une autre population. De plus il faut supposer que tous les individus de cette
population sont également fertiles. Or, de nombreuses maladies génétiques comportent dans leurs
symptômes l’infertilité (ex : la mucoviscidose).
La loi de Hardy-Weinberg décrit une relation simple pouvant exister entre la fréquence du gène et celle du
génotype correspondant. Un individu peut posséder 2 allèles d’un même gène mais il peut exister un
nombre d’allèles > 2 dans la population.
La démonstration de cette loi est la suivante :
- Soit un locus A où deux allèles peuvent être présents (A et a).
- La lignée AA x aa engendre une génération F1 à 100% Aa. Ainsi la fréquence des allèles est p(A)= 0,5
et q(a) = 0,5.
- Si l’on croise les individus F1 on obtient Aa x Aa, on retrouve alors ¼ AA, ½ Aa et ¼ aa. La fréquence
des allèles n’a pas changé.
- Cette ségrégation est retrouvée dans les coefficients du binôme : (p + q)² sachant que p = 0,5 et
q = 0,5.
Ainsi (½ A + ½ a)² = ¼ AA + ½ Aa + ¼ aa.
Si chacun des individus de la F2 est également fertile on démontre que p(A) et q(a) ne changent pas
dans la population.
On dispose d’un pool d’allèles au locus A (A1/A1, A2/A2, A1/A2). On tire les allèles au hasard et on désigne
la probabilité d’avoir A1 ou p et la probabilité d’avoir A2 ou q.
La probabilité que les deux allèles soient 𝑨𝟏 = 𝒑 × 𝒑 = 𝒑².
La probabilité que les deux allèles soient 𝑨𝟐 = 𝒒 × 𝒒 = 𝒒².
La probabilité d’avoir A1/A2 correspond à 𝟐𝒑𝒒.
On retrouve une relation entre la fréquence du gène et la fréquence du génotype, ainsi pour deux allèles
(1) ou pour quatre allèles (2):
(𝟏) 𝒑 + 𝒒 = 𝟏
Calcul d’une fréquence allélique en cas de trois phénotypes distincts et donc trois génotypes distincts
(= codominance). La fréquence d’un allèle est:
Règles 1 et 1’
-
Règle 1 = (fréquence des homozygotes pour cet allèle + ½ fréquence des hétérozygotes pour cet
allèle)/nombre de chromosomes examinés (allèles).
Règle 1’ = fréquence des homozygotes = fréquences des génotypes homozygotes.
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Par exemple dans une population de 100 individus, on compte 10 homozygotes pour l’allèle a
(a/a) et 30 individus sont Aa. Le nombre des AA est donc de 60. Chez 100 individus on retrouve
200 chromosomes soit 200 allèles.
La fréquence de l’allèle a est donc:
(20 + 30)
= 0,25
200
Ou bien, en appliquant la règle (1) on obtient 10 + 15 = 25% (résultat identique).
Règle 2
Dans une population à l’équilibre la distribution des génotypes pour 2 allèles suit la loi de HardyWeinberg soit : 𝒑𝟐 (𝑨𝑨) + 𝟐𝒑𝒒(𝑨𝒂) + 𝒒²(𝒂𝒂) avec p + q = 1
Par exemple si la fréquence d’un allèle dans une population est de p = 0,4 alors quelle est la
fréquence dans une population à l’équilibre?
Si p = 0,4 alors q = 0,6 et on retrouve ainsi: 0,16(𝐴𝐴) + 0,48(𝐴𝑎) + 0,36(𝑎𝑎)
Règle 3
Si une population est à l’équilibre, la fréquence q d’un allèle récessif correspond à la
√𝒇𝒓é𝒒𝒖𝒆𝒏𝒄𝒆 𝒅𝒆𝒔 𝒑𝒉é𝒏𝒐𝒕𝒚𝒑𝒆𝒔 𝒓é𝒄𝒆𝒔𝒔𝒊𝒇𝒔.
Ainsi on réalise un calcul de la fréquence d’un allèle muté responsable de maladie récessive ou
codominante. La fréquence d’un allèle muté peut se calculer à partir de la fréquence des individus
atteints de la maladie. Soit q l’allèle récessif, un individu sur 100 est atteint d’une maladie récessive
ainsi:
𝑞 2 = 1 000 > 𝑞 = 10% > 0,1
Par exemple chez les noirs US le nombre d’individus atteints d’une maladie codominante (ou
récessive) est de 1/10 000. Calculez la fréquence des deux allèles (l’allèle muté et l’allèle normal),
sachant que 1/10 000 correspond à la fréquence des homozygotes malades ou q2.
1
𝑞=√
= 0,01
10 000
𝑝 = 1 − 0,01 = 0,99
On peut calculer la fréquence des hétérozygotes soit:
2𝑝𝑞 = 0,0198 ≈ 2%
Règle 4
Si une population est à l’équilibre, la fréquence d’un allèle récessif d’une maladie liée à l’X
correspond à:
𝒏𝒐𝒎𝒃𝒓𝒆 𝒅′ 𝒉𝒐𝒎𝒎𝒆𝒔 𝒂𝒕𝒕𝒆𝒊𝒏𝒕𝒔
𝒆𝒏𝒔𝒆𝒎𝒃𝒍𝒆 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒑𝒐𝒑𝒖𝒍𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏 𝒎𝒂𝒔𝒄𝒖𝒍𝒊𝒏𝒆
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Par exemple dans une population masculine de 50 individus, on compte 2 hommes daltoniens. On a
aussi examiné 50 femmes, aucune n’est daltonienne. C’est une maladie liée à l’X.
La fréquence de l’allèle muté correspond donc à:
2
𝑞=
= 0,04
50
La fréquence de l’allèle normal correspond à:
𝑝 = 1 − 0,04 = 0,96
De plus la fréquence des femmes porteuses (donc des hétérozygotes) correspond à:
2𝑝𝑞 = 0,0768 ≈ 8%
Calcul de risque à partir de la loi Hardy-Weinberg
Prenons une maladie récessive, l’hémochromatose. Classiquement, les hommes sont
cliniquement atteints (arthralgies, fatigue au début) vers 35 ans, les femmes plus tard (45 ans) grâce
à l’effet régulièrement protecteur des règles. En effet, la saignée est le traitement de référence, le
plus simple et efficace pour éliminer le fer en surcharge. Lorsqu’on induit un stress en soutirant du
sang (environ 400 ml), cela stimule la moelle osseuse qui va produire des globules rouges et surtout
de l’hémoglobine, qui contient du fer! Les complications de l’hémochromatose, quand on ne saigne
pas régulièrement les patients, sont directement dues à la surcharge en fer des organes: diabète,
cirrhose voire cancer hépatocellulaire. Dans le bilan sanguin, on dose le coefficient de saturation de
la transferrine et la ferritine. Dans la forme la plus fréquente de l’hémochromatose (HFe1, parmi les
cinq formes courantes de la maladie), le premier paramètre biologique qui s’élève est le coefficient
de saturation de la transferrine (Csat%), puis c’est la ferritine. Chez un homme atteint on peut ainsi
avoir 75% de saturation de la transferrine, et une valeur pour la ferritine de 1000, voire plus! Le
diagnostic de la maladie est donc plus biochimique que clinique. En cas de doute on peut demander
l’identification de la mutation (C282Y est la plus fréquente).
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Typ: Junélie et Maxime / Cor: Alexandre
En Picardie on retrouve 1/300, il faut donc calculer la probabilité pour II3 et II4 d’être hétérozygotes
(sachant que II3 > P = 2/3). Pour II4 il existe la nécessité de connaitre la prévalence de la maladie
dans la population. Sachant que 1/300 personnes est porteuse du génotype homozygote muté soit :
𝑞² = 1/300
La fréquence de l’allèle muté correspond donc à:
𝑞 = 0,0577
De même on retrouve alors:
1
𝑝 = 0,9423 et 2𝑝𝑞 = 9
Ainsi la probabilité pour l’individu III-1 d’être atteint correspond à:
1 2 1 1
𝑃= × × ×
2 3 2 9
Dans la forme la plus fréquente qui s’appelle HFE-1, le premier paramètre qui s’élève est le
coefficient de saturation de la transferrine C(fat)%, le deuxième paramètre est la ferritine. La
mutation la plus fréquente est la mutation C282Y.
On définit alors:
√𝒒² = 𝒒 𝒐𝒖 𝒇𝒓é𝒒𝒖𝒆𝒏𝒄𝒆 𝒅𝒆 𝑨
𝟏 − 𝒒 = 𝒇𝒓é𝒒𝒖𝒆𝒏𝒄𝒆 𝒅𝒆 𝒂 𝒔𝒐𝒊𝒕 𝒑
𝒑² = 𝒇𝒓é𝒒𝒖𝒆𝒏𝒄𝒆 𝒅𝒆𝒔 𝒉𝒐𝒎𝒐𝒛𝒚𝒈𝒐𝒕𝒆𝒔 𝒂𝒕𝒕𝒆𝒊𝒏𝒕𝒔
𝟐𝒑𝒒 = 𝒇𝒓é𝒒𝒖𝒆𝒏𝒄𝒆 𝒅𝒆𝒔 𝒉é𝒕é𝒓𝒐𝒛𝒚𝒈𝒐𝒕𝒆𝒔