Génétique, Introduction à la génétique médicale + Hérédité

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Colson Rémi
Leguesdron Guillaume
12/01/10
Génétique, Introduction à la génétique médicale + Hérédité autosomique dominante – Pr Sylvie ODENT
(Le poly est en ligne sur le réseau, non actualisé mais correspondant, photos +++)
INTRODUCTION A LA GENETIQUE
MEDICALE
I- Définitions
 La génétique à 3 composantes :
 La cytogénétique : qui intervient à l’échelle chromosomique (caryotype, FISH)
 La génétique moléculaire : qui étudie la structure et la fonction des gènes
 La génétique clinique : qui intervient lors du diagnostic et parfois lors du traitement
 L’ADN d’une cellule humaine représente : - 3.10^9 paires de bases
- soit 30 000 gènes environ
- sur 22 paires d’autosomes + 1 paires de gonosomes
L’organisme est diploïde, tous les gènes sont en doubles, cela diminue l’importance des mutations.
La notion d’échelle est importante : cellule avec noyau => noyau à 46 chromosomes => chromosomes à
double hélice, qui contient l’information génétique.
 La génétique intervient notamment dans le diagnostic préimplantatoire. Ce fait à partir du stade 6
cellules, on peut (par FIV) prélever une cellule et étudier le capital génétique de l’enfant à naitre ;
c’est encore assez rare, et dans des indications précises (dont échec à répétition de grossesses).
 Définitions :
Locus = position spécifique sur l’ADN
Allèle = segment d’ADN donné à un locus particulier. On distingue alors :
- les homozygotes qui ont le même allèle sur les chromosomes d’une même
paire
- les hétérozygotes qui eux ont des allèles différents
Génotype = constitution génétique d’un individu
Phénotype = ensemble des caractères observés, résultant du génotype et des facteurs environnementaux (à
mutations égales on n’a pas toujours le même phénotype).
Pathologie constitutionnelle = mutation germinale ou anomalie chromosomique présente à la naissance

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Pathologie acquise = mutation somatique ou anomalie chromosomique acquise secondairement :
- cancers (information génétique peut être différente des autres cellules)
- hémopathies
II- Maladies génétiques
 Les maladies génétiques sont dues à une altération du génome humain se produisant :
 soit dans toutes les cellules de l’organisme
 soit dans seulement une partie d’entre elles, on parle alors de mosaïque (la
mutation n’est présente que dans certains tissus)
Les maladies génétiques font partie des maladies rares = fréquence < 1 / 2000
La génétique ne s’intéresse pas qu’au patient mais également à sa famille (diagnostic, prévention, conseil
génétique).
 L’étude des maladies génétiques se fait à plusieurs niveaux :
 A l’échelle de la clinique +++
 A l’échelle du chromosome = Caryotype
 Anomalie de nombre de chromosomes
 De structure
 Micro-délétions (FISH = hybridation in situ)
 A l’échelle du gène = Biologie moléculaire
= Anomalies de l’ADN qui peuvent être :
 autosomiques récessives
 autosomique dominantes
 récessives ou dominantes lié à l’ X
 mitochondriales
Analyse quantitative
Analyse qualitative
résolution
Cytogénétique
Caryotype
10-20Mb (mégabases)
FISH
FISH
PCR quantitative
QMPSF-MCPA
Séquençages génétique
moléculaire (PCR
Paires de bases
 On distingue 4 catégories de maladies génétiques :
1. Maladies par aberration chromosomique
2. Maladies mendéliennes (qui ne touchent qu’un gène)
 autosomiques récessives
 autosomique dominantes
 liée à l’ X

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3. Maladies génétiques complexes, multifactorielles dans lesquelles interviennent des gènes
et l’environnement)
Comme dans les familles à risque de cancer du sein, risque d’obésité, épilepsie, asthme,…
4. Maladies mitochondriales
 Les motifs de consultations en génétiques :
1. Conseil génétique – risque de récurrence (avant d’avoir bébé) Oncogénétique (génétique et
cancer pour une prévention adaptée)
2. Dysmorphologie (expertise diagnostic examen clinique et histoire pour étiqueter le
problème afin d’établir une prise en charge)
3. Médecine fœtale – diagnostic prénatal
4. Suivi de pathologie : Trisomie 21, maladie métabolique (phénylcétonurie…)
III- Dysmorphologie : Principaux syndromes et
séquences malformatives
A- Syndromologie = Science des entités malformatives
 Syndrome = ensemble des signes associés entre eux plus souvent que ne le voudrait le hasard. La
raison de cette association étant connue ou non :
 Environnementale (alcoolisation fœtale +++,…)
 Génique
 Chromosomique
Intérêts : Rechercher les signes les plus souvent associés entre eux
Mettre un nom, évaluer un pronostic (fixe ou dégénérative), orienter la prise en charge et
conseil génétique.
Connaître tous les syndromes est impossible. Cette discipline se base sur l’expérience, c’est un travail
multidisciplinaire.
Des banques de données : POSSUM, LDDB, ORPHANET ont été créés afin de répertorier ces maladies
orphelines.
Des livres : Gerlin, Smith,…
B- Fréquence des syndromes malformatifs et des
retards mentaux
 Cette fréquence est difficile à évaluer car il y a beaucoup de syndromes malformatifs qui sont
létaux.
Le taux de sélection naturelle est variable (anomalies chromosomiques +++)
A partir de 28 semaines d’aménorrhée la fréquence des malformations est de :
3% pour toutes les malformations
5/1000 pour les malformations majeures (nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale).

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Nouveau registre breton.
Beaucoup de syndromes s’expriment par des modifications mineures de la face dont aucune n’est
pathognomonique mais groupées entre elles sont très évocatrices d’un diagnostic précis. Il est donc
important de savoir les identifier ou les décrire (pour entretenir une correspondance, rédiger des articles et
utiliser les logiciels d’aide au diagnostique (ORPHANET)).
Rôle diagnostique :
• Sujets présentant un retard mental, une dysmorphie et/ou des malformations
• Intérêt d’un diagnostic précis et précoce pour fixer : la cause de la maladie, le pronostic et donc la
prise en charge, le conseil génétique, et les possibilités éventuelles de diagnostic prénatal.
Description de la face :
 La face normale est divisé en 3 étages :- supérieur : au-dessus de la ligne des yeux.
- moyen : entre la ligne des yeux et la partie supérieur de la
bouche.
- inférieur : la partie inférieur de la bouche et le menton.
L’écart entre les deux yeux doit être environ égal à la longueur des paupières supérieures, sinon hypo ou
hypertaylorisme.
L’oreille peut également présenter des formes très caractéristiques :
L’angle entre la ligne devant l’oreille et la ligne entre l’oreille et l’œil doit être perpendiculaire
Trisomie 21 : on a un crux cymabe c'est-à-dire la racine de l’hélix qui traverse la conque.
Le nez (pas à savoir): base, racine, pointe, narine, columelle,
- base du nez très marqué : ensellure nasale
- racine du nez saillant
- hypoplasie des ailes du nez
- narines antéversées
Les yeux : Orientation oblique en haut en dehors, replis => caractéristique de la T21
Epicanthus : c’est une sorte de 3ème paupière
Synophris : lorsque les sourcils se rejoignent, banal chez l’adulte moins chez le bébé
Ptosis : paupières qui tombent
Colobome irien : défaut de fermeture de la vésicule optique
 Le phénotype est évolutif avec l’âge :
- La tête est énorme en proportion avec le reste du corps chez le fœtus
- Chez le nouveau-né, les proportions commencent à se rééquilibrer
- Puis la tête devient de plus en plus petite par rapport au corps

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IV- Maladies rares d’origines génétiques (=maladies
orphelines)
 Prises une par une, elles touchent peu de personnes (prévalence <1/2500), soit entre 1 à 5000
personnes chacun.
 Il existe environ 7 000 maladies rares dont 4/5 sont d’origine génétiques.
 Les médicaments orphelins sont peu développés.
Des plans maladies rares ont été mis en place :
1) 2004-2009 1ers plans
2) début en 2010 2ème plan
Ces maladies sont rares mais ensemble, elles touchent environs 4 millions de personnes en France.
 Définitions et les rôles d’un centre de référence :
Il comprend l’ensemble des compétences pluridisciplinaires organisées autour d’une équipe médicale
hautement spécialisée et leaders en matière de recherche. Il joue un rôle d’expertise pour une maladie ou
un groupe de maladie rares et un rôle de recours.
http://www.feclad.org/ référence tous les centres de références en France.
 Les réseaux :
- Centre de génétique médicale (un par chu)
- Associations de patients +++ plus de700, alliance maladies rares (hôpital broussais- paris)
- ORPHANET : http://www.orpha.net +++ mine d’or pour s’informer sur les différentes
maladies rares
- Maladies rares info services tel [phone]
- Info-servicesmaladiesrares.org
- Banques de données sur CD ROM ou internet
Quelques ouvrages recommandés pour vous documenter :
- Génétique médicale
Collège national d’enseignants et praticiens de gén2tiques - Masson 2004
- Génétique médicale :
Jorde, Carey, White, Bamshad ELSEVIER, collection campus 2004
- Génétique médicale de la biologie à la pratique médicale
Edition DEBOECK 2008