Biologie et imagerie, un nouveau partenariat : marqueurs tumoraux

A.P. Pecking, J.L. Albérini, M. Wartski, C. Corone, M.F. Pichon
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°1 41
Correspondance : Alain Paul Pecking
Service Central de Médecine Nucléaire et Oncobiologie - Centre René Huguenin de lutte contre le cancer
35 rue Dailly - 92210 Saint-Cloud
Tél. : [phone] - E-mail: [email protected]
Biologie et imagerie, un nouveau partenariat :
marqueurs tumoraux et tomographie par émission de positons (TEP).
A.P. Pecking, J.L. Albérini,
M. Wartski, C. Corone, M.F. Pichon Service Central de Médecine Nucléaire et Oncobiologie
Centre René Huguenin de lutte contre le cancer - Saint-Cloud
Résumé
L’élévation isolée d’un marqueur sérique est un signal d’alerte pour la reprise évolutive
d’un cancer traité. L’identification précise et précoce du site tumoral permet d’entreprendre un
traitement adapté et d’espérer une efficacité thérapeutique meilleure. La TEP-18FDG constitue
une avancée significative en cancérologie et a été utilisée dans la recherche de ces localisations
chez des patients traités pour un cancer présentant une élévation isolée d’un marqueur tumoral
sérique.
MÉTHODE : 815 patients, agés de 31 à 82 ans, traités pour un cancer du sein (n= 318), un
cancer colorectal (n=246), un cancer de l’ovaire (n=164) ou un carcinome épidermoïde (n=87)
ont été étudiés. La TEP-18FDG a été réalisée avec une caméra TEP couplée à un scanner (TDM)
et corrélée avec l’évolution clinique, les méthodes d’imagerie conventionnelle focalisée et les ré-
sultats pathologiques.
RÉSULTATS : La TEP-TDM 18FDG a été positive pour 647 patients. Avec une sensibilité de
95,8% et une valeur prédictive positive de 95,3%, une maladie évolutive a été identifiée pour 92%
des patients avec une précession sur les signes cliniques de 4-11 mois.
CONCLUSION : Ces résultats justifient une modification des thésaurus de surveillance et la mise
en route de nouveaux protocoles comparant l’attitude thérapeutique classique à un traitement
précoce avec comme cible le taux des marqueurs sériques et la lésion détectée avec la TEP-TDM
18FDG avec comme but une amélioration de la survie.
Marqueurs tumoraux / TEP-TDM 18 FDG / Maladie occulte

Biologie et imagerie, un nouveau partenariat : marqueurs tumoraux et TEP
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°1
42
!La survenue d’une maladie
métastatique après traitement d’un
cancer est un événement péjoratif qui
va influer directement sur la survie
du patient. La détection précoce de
cette maladie qui peut évoluer sour-
noisement pendant de nombreux
mois est un point capital. Le dosage
des marqueurs tumoraux sériques, et
particulièrement leur cinétique
d’évolution, sont souvent une alerte
avant que les examens cliniques ou
d’imagerie conventionnelle soient
positifs. Il est démontré qu’une mala-
die métastatique peut être suspectée
chez plus de 50% des patients qui
présentent une élévation continue du
marqueur avec une précession pou-
vant atteindre 12 mois avant la mise
en évidence d’une cible [1,2,3,4]. La
réalisation d’examens d’imagerie con-
ventionnelle n’apporte aucun béné-
fice significatif par rapport à la sim-
ple surveillance clinique notamment
en terme de survie [5,6,7] puisque
l’imagerie conventionnelle n’est sou-
vent positive qu’à un stade déjà
avancé. Toutefois, l’instauration pré-
coce d’un traitement ciblé, comparé
à la simple surveillance et l’attente de
l’apparition de lésions métastatiques
symptomatiques, prolonge la sur-
vie [8] il est en effet logique de pen-
ser qu’un traitement curateur sera
plus actif sur un volume tumoral plus
faible. L’American Society of Clinical
Oncology ne recommande pas l’uti-
lisation des marqueurs tumoraux
pour le suivi des patients [9] au con-
traire de la British Association of
Surgical Oncology (BASO) qui en fait
un élément diagnostique important
[10]. La détection précoce d’une ma-
ladie occulte a été tentée avec suc-
cès au moyen d’anticorps monoclo-
naux spécifiques radiomarqués
[11,12] mais cette technique, moins
performante que la tomographie
d’émission par positon [13] est de-
venue un test d’affinité tumorale avant
traitement par un anticorps froid ou
marqué. Le 18-fluoro-2-déoxyglucose
(18FDG) s’est révélé capable de détec-
ter de nombreux types de cancers
avec fiabilité [14,15] et s’avère effi-
cace dans la détection précoce d’une
maladie occulte à un stade potentiel-
lement curable [16,17]. Les nouvel-
les caméras TEP dédiées couplés à un
scanner X (TDM) associent l’image-
rie anatomique et l’imagerie fonction-
nelle sur des images fusionnées. De-
puis 2002, nous avons utilisé cette
méthode pour évaluer l’efficacité de
la TEP-TDM au 18FDG dans la recher-
che d’une maladie occulte suspectée
sur l’élévation isolée d’un marqueur
tumoral chez des patients traités pour
un cancer.
MATÉRIEL ET MÉTHODES
Protocole
!Une solution pure et stérile de
18FDG (Cis-biointernational) a été uti-
lisée chez des patients strictement à
jeun depuis la veille et gardés au re-
pos en décubitus dorsal pendant
l’heure qui précédait l’examen. Une
activité moyenne de 318.45 ± 98.24
MBq (268-424) de 18FDG a été injec-
tée au niveau d’une veine du dos du
pied. La détection a été réalisée 60 mi-
nutes plus tard, après miction, avec
une caméra TEP couplée à un scan-
ner X hélicoïdal multibarrettes
(Discovery LS, General Electric
Medical System). Les acquisitions de
20 minutes puis une reconstruction
avec correction d’atténuation permet-
tent l’obtention des images en cou-
pes transverse, frontale et sagittale, de
4 mm d’épaisseur. La fusion des ima-
ges fonctionnelles de la caméra TEP
et des images scanner est réalisée si-
multanément avec une précision par-
faite. La mesure du Standard Uptake
Value (SUV) a été réalisée pour tous
les foyers détectés. Les images ont été
lues par 3 observateurs indépendants
avec une cotation selon le degré de
fixation de la lésion décrite et la me-
sure du SUV: grade 0 (pas de fixation,
SUV < 2), grade 1 (fixation douteuse,
2 < SUV <3), grade 2 (fixation nette,
3 < SUV <5), grade 3 (fixation intense,
SUV > 5).
Patients
!Cette étude a reçu un avis favora-
ble du Comité Consultatif de Protec-
tion des Personnes dans la Recher-
che Biomédicale (CCPPRB). Tous les
patients informés des modalités de
réalisation de l’examen ont donné
leur consentement éclairé. Huit cent
quinze patients traités pour une lé-
sion maligne et présentant une aug-
mentation isolée et confirmée d’un
marqueur tumoral sérique avec bilan
clinique d’exploration totalement
négatif ont été explorés par 18FDG. Il
s’agissait de 246 cancers digestifs avec
élévation de l’ACE et/ou du CA 19.9,
de 318 cancers du sein avec éléva-
tion du CA 15.3, de 164 cancers de
l’ovaire avec élévation du CA 125 et
de 87 carcinomes épidermoïdes
(ORL, bronchiques ou gynécologi-
ques) avec une élévation du CYFRA
21.1. L’âge moyen était de 51,24 ±
21,05 ans (31 - 82).
Dosage des marqueurs
tumoraux sériques
!La concentration du marqueur sé-
rique a été contrôlée avant chaque
examen 18FDG. L’ACE, le CA 15.3 et le
CA 125 ont été dosés en double par
technique immunoradiométrique
(IRMA) à l’aide des trousses Cis-
BioInternational (Gif sur Yvette,
France). Le CA 19.9 et le CYFRA 21.1
ont été dosés en double par immuno-
fluorescence en phase liquide homo-
gène (technique TRACE) sur automate
Kryptor (Brahms, Saint Ouen, France).
Chaque série de dosages incluait
deux sérums de contrôle. Tous les
dosages montrant un coefficient de
variation entre doubles supérieur à
10 % ont été refaits.
Etudes corrélatives
!Un résultat positif avec le 18FDG de-
vait être confirmé soit par une autre
méthode d’imagerie focalisée, soit par
un prélèvement cytologique lors
d’un contrôle orienté, soit par un con-
trôle histologique lors d’un acte chi-
rurgical. En cas de non-confirmation,
une surveillance clinique rapprochée
a été pratiquée avec répétition des
examens conventionnels. Les résul-
tats ont été classés comme vrais ou
faux positifs, et vrais ou faux négatifs
permettant de calculer la sensibilité,

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Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°1 43
la spécificité, l’efficacité ou précision,
les valeurs prédictives positive et
négative.
RÉSULTATS
!L’analyse a été réalisée de façon glo-
bale puis par pathologie. L’examen
TEP-TDM 18FDG a été positif pour 746
patients, 398 avec une lésion unique
et 348 avec deux lésions ou plus. La
corrélation a été positive pour 711 cas,
les 35 images positives non confir-
mées ont été classées comme exa-
mens faux positifs. Sur les 69 cas né-
gatifs, 31 étaient des faux négatifs (16
lésions hépatiques infra-centimétri-
ques, 7 carcinoses péritonéales, 5 lé-
sions ganglionnaires infra-centimétri-
ques cervicales, 3 récidives mammai-
res) tandis que 38 sont restés classés
vrais négatifs après un recul de plus
de 11 mois. Avec une sensibilité glo-
bale de 95,8% et une valeur prédic-
tive positive de 95,3%, l’examen 18FDG
a permis d’identifier une maladie
occulte avec une précession de 4 à
11 mois pour 91,9% des patients. La
plus petite lésion détectée était une
adénopathie de 6 mm (rapport SUV :
7,3). Le TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau Ileau I
leau Ileau I
leau I rapporte, par patho-
logie, les résultats des études de cor-
rélation avec la surveillance, les mé-
thodes d’imagerie conventionnelle
focalisée par le résultat du 18FDG-TEP
et l’examen cytologique ou histolo-
gique et le TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau IIleau II
leau IIleau II
leau II résume les per-
formances de la méthode, sans et
avec fusion, et groupées puis disso-
ciées par pathologie. Sans la fusion
des images fonctionnelles du 18FDG
avec les images anatomiques du scan-
ner X, le taux de patients bien clas-
sés est de 82,8% alors qu’avec la fu-
sion ce taux devient 91,9%. Cette dif-
férence est liée à une précision ac-
crue de l’examen avec une précision
anatomique qui permet de s’affran-
chir des images physiologiques pou-
vant à tort être prises pour un foyer
anormal et de proposer une localisa-
tion fiable de la cible détectée. La fu-
sion des images anatomiques et fonc-
tionnelles permet d’améliorer la sen-
sibilité et la valeur prédictive positive
de la méthode (TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau IIleau II
leau IIleau II
leau II).
TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau I :leau I :
leau I :leau I :
leau I :
Résultats de l’étude cor Résultats de l’étude cor
Résultats de l’étude cor Résultats de l’étude cor
Résultats de l’étude corrélativrélativ
rélativrélativ
rélative entre entr
e entre entr
e entre fe f
e fe f
e foo
oo
oyy
yy
yer détecté aer détecté a
er détecté aer détecté a
er détecté avv
vv
vec la ec la
ec la ec la
ec la
TEP-TDM TEP-TDM
TEP-TDM TEP-TDM
TEP-TDM 1818
1818
18FDG et la surFDG et la sur
FDG et la surFDG et la sur
FDG et la survv
vv
veillance ceillance c
eillance ceillance c
eillance clinique,linique,
linique,linique,
linique,
les méthodes les méthodes
les méthodes les méthodes
les méthodes
d’imagerie conventionnelles focalisées et l’examen cytologique ou histologique. (Entre parenthèses figure le pourcentage repré-d’imagerie conventionnelles focalisées et l’examen cytologique ou histologique. (Entre parenthèses figure le pourcentage repré-
d’imagerie conventionnelles focalisées et l’examen cytologique ou histologique. (Entre parenthèses figure le pourcentage repré-d’imagerie conventionnelles focalisées et l’examen cytologique ou histologique. (Entre parenthèses figure le pourcentage repré-
d’imagerie conventionnelles focalisées et l’examen cytologique ou histologique. (Entre parenthèses figure le pourcentage repré-
senté dans la pathologie concernée).senté dans la pathologie concernée).
senté dans la pathologie concernée).senté dans la pathologie concernée).
senté dans la pathologie concernée).
CorCor
CorCor
Corrr
rr
relativelativ
elativelativ
elative re r
e re r
e results betwesults betw
esults betwesults betw
esults between een
een een
een TEP-TDM TEP-TDM
TEP-TDM TEP-TDM
TEP-TDM 1818
1818
18FDG aFDG a
FDG aFDG a
FDG abnorbnor
bnorbnor
bnormal fmal f
mal fmal f
mal foci and coci and c
oci and coci and c
oci and clinical flinical f
linical flinical f
linical folloollo
olloollo
ollow up,w up,
w up,w up,
w up, 1818
1818
18FDG guided conFDG guided con
FDG guided conFDG guided con
FDG guided convv
vv
ventional imagentional imag
entional imagentional imag
entional imaginging
inging
ing
rr
rr
results and pathologesults and patholog
esults and pathologesults and patholog
esults and pathologyy
yy
y..
..
. (P (P
(P (P
(Perer
erer
ercentagcentag
centagcentag
centage into bre into br
e into bre into br
e into brackack
ackack
ackets).ets).
ets).ets).
ets).
TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau II :leau II :
leau II :leau II :
leau II :
P P
P P
Perferf
erferf
erforor
oror
ormances de la mances de la
mances de la mances de la
mances de la
TEP-TDM TEP-TDM
TEP-TDM TEP-TDM
TEP-TDM 1818
1818
18FDG cFDG c
FDG cFDG c
FDG chez des patients trhez des patients tr
hez des patients trhez des patients tr
hez des patients traités pour un cancer et présentant une élévaités pour un cancer et présentant une élév
aités pour un cancer et présentant une élévaités pour un cancer et présentant une élév
aités pour un cancer et présentant une élévation régulièration régulièr
ation régulièration régulièr
ation régulière d’une d’un
e d’une d’un
e d’un
marqueur tumoral.marqueur tumoral.
marqueur tumoral.marqueur tumoral.
marqueur tumoral.
TEP-TDM TEP-TDM
TEP-TDM TEP-TDM
TEP-TDM 1818
1818
18FDG perfFDG perf
FDG perfFDG perf
FDG perforor
oror
ormances in cancer patients with an isolated elemances in cancer patients with an isolated ele
mances in cancer patients with an isolated elemances in cancer patients with an isolated ele
mances in cancer patients with an isolated elevv
vv
vation of a bation of a b
ation of a bation of a b
ation of a blood tumour marlood tumour mar
lood tumour marlood tumour mar
lood tumour markk
kk
kerer
erer
er
..
..
.

Biologie et imagerie, un nouveau partenariat : marqueurs tumoraux et TEP
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°1
44
Dans la pathologie tumorale digestive,
la précision de la méthode est de
90,2% avec une sensibilité de 95,1%,
une spécificité de 43,5%, des valeurs
prédictives positive et négative de
91,4% et 47,6%. Ceci est en partie lié
à la difficulté de détecter précisément
des lésions hépatiques de petites
tailles. Dans la pathologie tumorale
mammaire, la précision de la mé-
thode est de 92,7% avec une sensibi-
lité de 96,9%, une spécificité de 55,5%,
des valeurs prédictives positive et
négative de 94,9% et 62,5%. La TEP-
TDM n’a pu caractériser 3 récidives
mammaires qui ont été détectées par
l’imagerie par résonance magnétique
nucléaire. Dans la pathologie tumo-
rale ovarienne, la précision de la mé-
thode est de 91,8% avec une sensibi-
lité de 95,4%, une spécificité de 61,5%,
des valeurs prédictives positive et
négative de 96,6% et 53,3%. Les
échecs dans cette pathologie sont en
rapport avec des carcinoses périto-
néales microscopiques. Pour les car-
cinomes épidermoïdes, la précision
de la méthode est de 89,6% avec une
sensibilité de 94,8%, une spécificité
de 50%, des valeurs prédictives posi-
tive et négative de 93,6% et 55,5%
respectivement. La faible valeur ob-
tenue pour la spécificité, de 43,5% à
61,5% selon la pathologie, est liée au
nombre d’examens positifs pour le
18FDG et considérés comme faux
positifs devant l’absence de corréla-
tion possible avec une autre méthode
(imagerie traditionnelle négative et
ponctions à l’aveugle non réalisées).
Les patients concernés par cette si-
tuation sont surveillés et seront réé-
valués. L’élévation des marqueurs ACE,
CA 19.9, CA 15.3 et CA 125 est
corrélée à un site anormal, contrôlé
dans près de 90% des cas explorés
par le 18FDG.
DISCUSSION
!Ce travail a été réalisé avec une ca-
méra TEP dédiée associée à un scan-
ner X performant (hélicoïdal
multibarrettes). Les performances de
la TEP au 18FDG en cancérologie sont
largement établies. Il s’agit cependant
d’un examen encore peu accessible
en raison du coût de l’équipement
et du radiotraceur. Les solutions dé-
veloppées à partir d’une caméra con-
ventionnelle semblent permettre une
approche similaire mais avec des
performances nettement inférieures
à la TEP dédiée [18,19,20,21]. Ave c
une limite inférieure de détection sur
le vivant obtenue de 5 à 7 mm avec
la TEP contre 13.5 mm pour la caméra
hybride, il est évident que seule la
méthode utilisant une machine TEP
dédiée peut être recommandée dans
la recherche de la maladie occulte en
oncologie.
Il existe peu d’études publiées sur
des patients traités pour un cancer et
présentant une élévation isolée d’un
marqueur tumoral sérique [17,22,23,
24,25,26]. Des essais avec des anti-
corps monoclonaux marqués avaient
représenté un premier pas vers cette
détection précoce d’une récidive
avec un taux de succès de l’ordre de
72% [11,12] performances inférieures
à la TEP dans une étude comparative
sur les mêmes patients [13]. Par
ailleurs, on ne dispose pas d’anti-
corps pour chaque type de cancer et
l’utilisation séquentielle de ces anti-
corps est limitée par une possible
immunisation contre les anticorps
injectés. Avec une sensibilité variant
de 94,8 à 96,9% selon le type de can-
cer, nos résultats montrent que l’as-
sociation 18FDG et élévation isolée
d’un marqueur sérique permet la
mise en évidence précoce d’une ré-
cidive avec une grande fiabilité. Un
traitement de seconde ligne (28%) ou
une modification de la stratégie thé-
rapeutique (42,4%) ont été légitime-
ment proposés. Le 18FDG, qui présente
une valeur prédictive globale de
95,3% dans cette indication, va deve-
nir la méthode de choix pour la re-
cherche d’une récidive lors d’une
modification biologique confirmée
quel que soit le marqueur (CA 15.3,
CA 125, ACE ou CA 19.9, CYFRA 21.1).
La faible spécificité constatée est liée
au nombre de résultats positifs lors
de l’examen TEP non confirmés par
des méthodes d’imagerie moins per-
formantes mais toujours considérées
comme référence. Ces patients sont
gardés en surveillance attentive.
CONCLUSION
!Les progrès de la biologie ont tou-
jours précédé les avancées en matiè-
res de prise en charge thérapeutique.
Les marqueurs tumoraux sériques ont
démontré leur intérêt depuis long-
temps, annonçant une maladie
métastatique avec une précession sur
les signes cliniques allant jusqu’à 12
mois. La notion de rechute biologi-
que, établie dans le cancer de la pros-
tate, n’a pas été étendue aux autres
cancers et les cliniciens oncologues
attendent l’apparition d’une cible
mesurable. Les protocoles thérapeu-
tiques indispensables pour démon-
trer le véritable intérêt d’une prise en
charge thérapeutique précoce lors de
la simple élévation d’un marqueur
sérique n’ont jamais été mis en
œuvre. Devant l’absence de réponse
à cette interrogation, certains vont
même jusqu’à dénier l’intérêt pour-
tant clairement démontré de ces mar-
queurs. Le 18FDG permet de retrou-
ver une cible tumorale pour 92% des
patients dans cette indication. Avec
une cible quantifiable associée à l’élé-
vation d’un marqueur, des protoco-
les thérapeutiques vont pouvoir être
proposés chez des patients pour les-
quels la masse tumorale est encore
faible, laissant supposer une efficacité
plus grande. Le dosage d’un mar-
queur est un acte peu coûteux et la
confirmation d’une élévation régu-
lière devraient conduire à la réalisa-
tion d’une TEP-TDM avec le 18FDG en
première intention permettant d’évi-
ter la réalisation de bilans successifs
inutiles. Cette méthodologie qui pro-
gresse rapidement peut être utilisée
largement en oncologie.

A.P. Pecking, J.L. Albérini, M. Wartski, C. Corone, M.F. Pichon
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°1 45
Biology and Nuclear Medicine imaging, a new partnership :
tumoral markers and ¨positron emission tomography (PET)
An isolated elevation of a circulating tumour marker is the first signal for an occult
disease. The early location of the tumoral sites plays a role in the potential therapeutic efficacy.
We have investigated the role of 18FDG detection to identify an occult disease in cancer patients
with an isolated elevation of a blood tumour marker without any evidence of malignancies.
METHODS : 815 patients, 31 to 82 years, previously treated for breast cancer (n=318), colorectal
cancer (n=246), ovarian cancer (n=164) or an epidermoïd carcinoma (n=87) were studied. 18FDG
was performed with a dedicated PET camera associated to a computed tomography (CT). Results
were correlated with other conventional imaging methods, pathology results or clinical evolution.
RESULTS : 18FDG scans were positive for 647 patients. With an overall sensitivity of 95.8% and
a positive predictive value of 95.3%, PET-CT 18FDG has identified metastatic relapse with a lead
time of 4-11 months in 92% of all patients.
CONCLUSION : These results should convince oncologists to change their follow up modalities
and to design new prospective studies comparing the standard practice to early treatment based
on the result of blood tumour marker measurement and 18FDG assessment.
Tumour markers /PET-CT 18 FDG / Occult disease
RÉFÉRENCES
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Remerciements
Nous tenons à remercier les cliniciens oncologues qui ont contribué à cette étude en nous confiant leurs
patients :
P. Rougier, B. Nordlinger (Hôpital Ambroise Paré, Boulogne), J.M. Vannetzel (Hôpital Paul Brousse et Clinique
Hartmann), L. Mignot, (Hôpital Foch, Suresnes), Y. Otmezguine (Hôpital Ambroise Paré et CPSC Boulogne), A.
Banal, C. Bélichard, A. Boudinet, E. Brain, N. Callet, C. Cohen Solal, J.L. Floiras, A. Goupil, B. de La Lande, F. Lerebours,
3. Molina R, Zanôn G, Filella X, Mo-
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