BIOCHIMIE DE L`AXE HYPOTHALAMO

Endocrinologie : cours n°3
Jeudi 22 janvier 2009 de 10h30 à 12h30
Professeur : Pr DE ROUX
Ronéotypeur : Quentin FISCHER
BIOCHIMIE DE L’AXE
HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE
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PLAN
I. Généralités
II. Anatomie fonctionnelle
a) Hypothalamus
b) Hypophyse
c) Système porte hypothalamo-hypophysaire
d) Organisation cellulaire de l’hypothalamus
e) Organisation cellulaire de l’hypophyse
f) Les axes endocriniens
III. Développement de l’hypophyse
IV. Biochimie du système hypothalamohypophysaire
a) Neuropeptides
b) Récepteurs
c) Signaux intracellulaires
V. Les différents axes neuroendocriniens
a) Axe thyréotrope
b) Axe corticotrope
c) Axe somatotrope
d) Axe lactotrope
e) Axe gonadotrope
VI. Les neurones magnocellulaires
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I.
Généralités :
Le but de ce cours est de nous expliquer comment tout ce qu’on a appris en physiologie, en
biologie cellulaire et en biochimie peut être intégré dans un enseignement de science
médicale. Il est donc très important de connaître ces mécanismes pour comprendre la
physiopathologie moléculaire des maladies ainsi que la pharmacologie.
II.
Anatomie fonctionnelle :
a) Hypothalamus :
 L'hypothalamus est une structure indispensable à la vie, située dans le cerveau
(contrairement à l’hypophyse).
 C’est un système intégrateur qui va recevoir, à la fois, des afférences neuronales,
notamment du cortex, des afférences endocriniennes, notamment de la périphérie
(venant des glandes endocrines) ainsi que des afférences métaboliques (exemple : la
glycémie donne des informations à l’hypothalamus qui répond par une augmentation
ou une diminution de la sensation de faim). Outre ces stimuli internes, on va avoir
également des stimuli externes avec notamment le rôle de l’environnement. Par
exemple, l’hypothalamus reçoit un signal directement de la notion nuit/jour. C’est
grâce à ce signal qu’on a la régulation du rythme circadien donc la régulation du
rythme biologique au cours du nycthémère.
 Il participe au contrôle :
 Des hormones périphériques (tout le système est basé sur des rétrocontrôles
qui régulent la production de neuropeptides au niveau de l’hypothalamus. Si
cet équilibre est perturbé, on aura des pathologies d’hyperfonctionnement ou
d’hypofonctionnement)
 De la fonction motrice des organes digestifs
 Du comportement alimentaire des individus
b) Hypophyse :
 Elle est située dans la selle turcique (c’est donc une glande en dehors du cerveau)
 Elle est composée de deux régions :
 L’hypophyse antérieure qui est une glande endocrine
 L’hypophyse postérieure appelée neurohypophyse car composée
d’extrémités axonales de neurones dont le corps cellulaire est situé dans
l’hypothalamus. Ces neurones sont les neurones magnocellulaires qui vont
synthétiser la vasopressine notamment.
 Elle reçoit des afférences :
 Hypothalamiques fondamentales
 Périphériques qui peuvent être hormonales (ex : rôle des hormones
stéroïdes) ou métaboliques
 Sa fonction est de synthétiser des peptides qui vont aller stimuler les glandes
endocrines périphériques, ainsi que le rein et l’utérus.
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Du fait de la proximité du chiasma optique, on comprend que lors d’une expansion de
l’hypophyse, on peut avoir une compression du chiasma optique qu’il va falloir traiter
extrêmement rapidement pour éviter la perte de la vision.
La fonction neurosécrétrice passe
obligatoirement par l’éminence
médiane située à la base de
l’hypothalamus. C’est au niveau
de cette éminence médiane
qu’on a apparition du système
porte car la membrane hématoencéphalique est fenêtrée, ce qui
permet
le
lien
entre
l’hypothalamus et l’hypophyse.
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c) Système porte hypothalamo-hypophysaire :
Il y a des neurones dont les corps cellulaires sont
situés dans l’hypothalamus et dont l’extrémité
axonale est située dans l’hypophyse. Il s’agit de
la posthypophyse. Le lien se fait de façon
logique par l’intermédiaire des axones.
Pour l’antéhypophyse, il n’y a pas de lien
cellulaire direct : le lien passe par un réseau
vasculaire qu’on appelle le système porte qui a
donc pour fonction de recevoir des peptides
hypothalamiques et de les transporter à
l’hypophyse antérieure où ils vont pouvoir aller
activer leurs récepteurs spécifiques et donc
réguler la voie endocrinienne.
Ce système porte est très important et très développé chez l’homme, qui permet une
interaction étroite entre l’hypothalamus et l’hypophyse. Mais malheureusement, la plupart
des facteurs sécrétés par l’hypothalamus pour aller activer l’hypophyse antérieure ont des ½
vies très courtes, d’où une impossibilité de les doser. On peut faire par contre des études
pharmacologiques pour étudier la fonction de ses facteurs.
d) Organisation cellulaire de l’hypothalamus :
C’est une organisation très complexe car l’hypothalamus est composé de neurones,
neurosecréteurs ou non, et de cellules gliales de soutien. Ces neurones sont organisés en
noyaux. Leurs noms dérivent de leurs positions anatomiques ou de leurs formes selon la
position latérale, médiale ou périventriculaire et selon un axe antéropostérieur. Ces noyaux
possèdent une spécificité fonctionnelle et sont en inter-relation.
Il y a deux types de neurones :
 Les neurones parvicellulaires qui ont une fonction neurosécrétrice vers le système
porte hypothalamo-hypophysaire. Ces neurones ont des corps cellulaires dans les
noyaux hypothalamiques et dont l’extrémité axonale est située au niveau de
l’éminence médiane. (l’éminence médiane est une structure qui ne possède pas de
barrière hémato-encéphalique c’est-à-dire qui a la possibilité de subir des
stimulations par des peptides dans la circulation sans pénétration dans le cerveau,
c’est la région qui permet l’interaction entre l’hypothalamus et le système vasculaire
dans le sens où c’est là que sont relargués tous les peptides de l’hypothalamus qui
sont synthétisés dans les neurones parvicellulaires)
 Les neurones magnocellulaires qui ont également une fonction neurosécrétrice,
mais dans la veine hypophysaire. Ils synthétisent l’ocytocine et notamment la
vasopressine. La neurosécrétion va survenir dans la veine hypophysaire, c’est-à-dire
que l’extrémité axonale est située au niveau de la posthypophyse.
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e) Organisation cellulaire de l’hypophyse :
 L’hypophyse antérieure est composée de cellules endocrines spécialisées,
organisées en follicules. Cette architecture est importante car elle permet
probablement une fonction paracrine. Entre les cellules endocrines, il y a des
cellules parafolliculaires dont la fonction n’est pas très bien comprise (elles
participent probablement à l’interactivité entre les cellules).
 L’hypophyse postérieure comprend les extrémités axonale des neurones
magnocellulaires à Oxytocine et vasopressine.
f) Les axes endocriniens (+++) :
Hypothalamus
Hypophyse
Glandes endocrines
Axe corticotrope
CRF
ACTH
Cortisol
Axe thyréotrope
TRH
TSH
Axe gonadotrope
GnRH
FSH &LH
Axe somatotrope
GHRH
GH
Hormones
thyroïdiennes
Testostérone,
Œstradiol
IGF 1
La GH a une action propre sur les tissus périphériques car elle régule IGF1 produit par
le foie, contrairement aux autres axes.
III.
Développement de l’hypophyse :
« C’est une partie longue mais intéressante… Il ne faut pas bien sûr apprendre tout par cœur
mais comprendre et savoir expliquer ! »
L’hypophyse a deux structures différentes,
l’hypophyse antérieure et l’hypophyse postérieure,
chacune de ses structures ayant une origine
différente. En effet, l’hypophyse postérieure
provient du cerveau en développement par
invagination de l’infundibulum alors que
l’hypophyse antérieure se développe au niveau de
la poche de Rathke à partir du stomodéum. On va
avoir formation au cours du temps d’une structure
antérieure à l’hypophyse postérieure et qui n’a pas
la même origine neuronale qui l’hypophyse
postérieure. C’est très important en pathologie de
bien comprendre qu’il y a 2 origines différentes
donc 2 grands groupes de pathologies différentes.
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A partir d’une cellule commune au départ, on va avoir une différenciation en différents
types de cellules endocrines dans l’hypophyse antérieure. Cette différenciation va dépendre
de facteurs de transcription qui sont exprimés initialement dans les cellules communes, puis
il va y avoir, au cours du temps, apparition de facteurs de transcription spécifiques pour
chaque type cellulaire. En fonction de la sémiologie et des anomalies endocriniennes
observées chez un enfant dont on suspecte un défaut de développement de l’hypophyse, on
va être capable de cibler les facteurs de transcription incriminés dans la pathologie.
 PITX 1 :
C’est un facteur à homéodomaine qui va avoir pour fonction de participer à la différenciation
des cellules hypophysaires. Lorsqu’on invalide ce facteur chez la souris, on n’aura pas de
développement de l’hypophyse d’où une action très initiale. Il a également un rôle
fondamental dans d’autres fonctions (notamment dans le développement des membres et
du palais).
 PITX 2 :
Il a également un rôle très initial puisqu’il participe à la différentiation des cellules
gonadotropes, thyréotropes, somatotropes et lactotropes. Des anomalies de ce facteur ont
été décrites dans le syndrome de Rieger.
 LHX 3 :
C’est un facteur important dans le développement de l’hypophyse, à homéodomaine de
type LIM. Il est spécifique puisqu’il apparait au niveau de la poche de Rathke et va réguler
certains gènes spécifiques des cellules hypophysaires. Il a été démontré que lorsque ce gène
LHX 3 est muté et perd sa fonction, on va avoir un déficit combiné qui touche tous les axes
endocriniens.
 LHX 4 :
Il va participer au développement initial de la glande. Lorsqu’il y a disparition complète de
ce gène, on observe l’absence de formation de la poche de Rathke. Il a été décrit de rares
cas de mutation de LHX 4 chez des patients qui ont de nouveau un déficit hypophysaire
combiné qui touche plusieurs axes endocriniens.
 PAX 6 :
C’est un facteur qui joue un rôle important dans le développement de plusieurs organes. Il
participe à l’organogenèse en régulant l’expression de SHH (Sonic HedgeHog), ce qui lui
permet de réguler le nombre de chaque type cellulaire. Ainsi en cas d’invalidation, on va
avoir une diminution des cellules somatotropes et lactotropes, mais une augmentation des
cellules thyréotropes et gonadotropes. En pathologie, il a été décrit des cas tout à fait
exceptionnels de mutations de PAX 6 qui entrainent une agénésie de l’hypophyse et du
pancréas.
 SIX 3 et SIX 4 :
Ces gènes ont été décrits dans une pathologie spécifique : l’holoprosencéphalie qui se
traduit par un développement anormal de l’hypophyse associé à des anomalies de dvp au
niveau du palais et des bulbes olfactifs. Ils participent initialement à la formation de la
poche de Rathke et sont exprimés dans l’hypothalamus, l’hypophyse et la rétine.
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 HESX 1 :
C’est un facteur de transcription avec homéodomaine qui ne participe pas à la
différenciation. Il va subir des régulations croisées avec d’autres facteurs de transcription
situés dans l’hypophyse (l’expression de ce facteur est régulée par LHX 3). Il a été décrit des
anomalies de ce facteur en pathologie notamment dans la dysplasie septo-optique qui est un
tableau clinique complexe. De nouveau, on retrouve un déficit hypophysaire combiné.
 PIT 1 :
C’est un facteur intéressant qui joue un rôle important dans le développement de
l’hypophyse et va participer au développement des cellules thyréotropes, somatotropes et
lactotropes. Donc, en cas d’invalidation de PIT 1, on va avoir des déficits sur ces différents
axes mais pas d’anomalies sur les axes corticotrope et gonadotrope. Il participe à la
régulation d’un nombre important de gènes impliqués en endocrinologie (notamment ceux
codant pour des hormones ou certains récepteurs). Des anomalies de PIT 1 ont été décrites
et entrainent des déficits hypophysaires combinés sur la TSH, la GH et la prolactine.
 PROP 1 :
C’est un facteur avec homéodomaine qui régule PIT 1. En cas de perte de fonction de ce
facteur, on va retrouver un déficit hypophysaire combiné mais contrairement au facteur
précédent, PROP 1 est exprimé dans les cellules qui vont donner des cellules gonadotropes
donc on va avoir un déficit hypophysaire combiné avec une petite taille, une hypothyroïdie
et un déficit gonadotrope.
 Tpit :
C’est un facteur récent décrit qui est spécifique de l’axe corticotrope. En pathologie, il est
responsable d’un déficit isolé en ACTH.
 SF1 :
C’est un facteur très mal compris. Il s’agit en fait d’un récepteur nucléaire orphelin (=dont
on ne connait pas le ligand) qui régule un nombre important de gènes. Il joue un rôle très
important dans le développement de l’hypophyse mais également dans le développement
des gonades. Lorsqu’il est invalidé chez la souris, il donne une agénésie des gonades, des
surrénales et des noyaux ventro-médians de l’hypothalamus, ainsi qu’une absence de
développement des cellules gonadotropes. Chez l’homme, on a essayé de trouver des
mutations de SF1 mais c’est très difficile de mettre en évidence ce genre de mutations.
 Egr 1 :
C’est un facteur de réponse aux facteurs de croissance qui joue un rôle dans la
différenciation des cellules gonadotropes et somatotropes.
On a donc vu un certain nombre de facteurs mais l’essentiel est de prendre conscience que
tous ces facteurs interagissent entre eux pour participer au développement de l’hypophyse.
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IV.
Biochimie du système hypothalamo-hypophysaire :
a) Neuropeptides :
Les neuropeptides hypothalamiques sont des produits de la maturation posttraductionnelles de pro-hormones selon un mécanisme de synthèse biochimique très
conservé au cours de l’évolution. Ils ont un signal peptide qui permet l’orientation vers la
voie de sécrétion, et sont le plus souvent sous forme d’une pro-hormone (c'est-à-dire qu’ils
ont une zone active qui est le peptide lui-même entouré de séquences protéiques (ex :
séquence GAP de la GnRH) qui peuvent avoir une fonction biologique ou bien dont la
fonction biologique est pour l’instant inconnue). On a ensuite la synthèse d’un peptide
mature (généralement cette maturation protéique post traductionnelle survient grâce à des
pro-convertases qui reconnaissent des séquences consensus (=doublets dibasiques) et
réalisent alors une protéolyse qui permet la maturation du peptide). D’autres maturations
existent dans la synthèse des neuropeptides, notamment il y a parfois modification de
l’extrémité C-terminale de type amidation sur le neuropeptide.
Peptidylglycine alphaamidating oxygenase
On a l’initiation de la synthèse, le signal peptide qui se fixe sur son récepteur qui est situé
dans la membrane du réticulum endoplasmique (RE)  la protéine pénètre à l’intérieur du RE
 la synthèse continue puis, par des mécanismes encore mal connus  la protéine sort du
RE  elle entre dans le Golgi (avec ses trois grands réseaux : cis, médian, trans) : au cours de
ce trafic, il y a maturation de la protéine : glycosylations mais elle va surtout être coupée par
les pro-convertases  sortie de vésicules de sécrétion à partir du trans  migration des
vésicules vers l’extrémité axonale où elles vont être soit stockées, soit reléguées
immédiatement.
Lorsqu’elles sont stockées, elles attendent un stimulus chimique pour être reléguées dans la
fente synaptique. Celles qui sont relarguées tout de suite vont être différentes en taille et en
densité par rapport à celles qui sont stockées.
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b) Récepteurs :
Les récepteurs des peptides hypothalamiques sont des récepteurs membranaires couplés
aux protéines G. Plusieurs voies de signalisation intracellulaires telles que la phospholipase
C ou l’adénylate cyclase ont été décrites. Tous ces récepteurs sont donc situés à la surface
des cellules (par exemple, les récepteurs qui répondent au CRF sont situés uniquement à la
surface des cellules corticotropes de l’hypophyse antérieure => il y a donc une spécialisation
très importante de la régulation). Cela va entrainer un certain nombre d’activations de voies
de signalisation intracellulaire, notamment une augmentation du calcium intracellulaire
qui va permettre le relargage des granules de stockage qui contiennent les hormones
hypophysaires. Une fois relarguées, elles se retrouvent dans la circulation générale où elles
vont pouvoir agir sur des récepteurs qui sont situés au niveau des glandes endocrines.
Donc La stimulation par les neurones hypothalamiques entraine:
 Sécrétion immédiate des hormones hypophysaires
 Une augmentation ultérieure de l’expression des gènes codant pour ces hormones
 Une désensibilisation de ces récepteurs (par internalisation des récepteurs au bout
d’un certain temps de manière à éviter l’emballement du système)
Il existe donc tout un système de rétrocontrôles qui permet d’éviter l’hyperactivation du
système.
c) Signaux intracellulaires :
Voila un exemple de la complexité de la signalisation cellulaire avec la GnRH qui active un
récepteur, ce qui va activer différentes voies intracellulaires. Il y a différentes voies de
transduction :
 la voie principale qui joue un rôle directe dans la sécrétion de FSH et de LH (via
l’action directe du calcium)
 les voies intermédiaires comme celle de l’adénylate cyclase et de la phospholipase A2
(qui ont pour fonction d’activer les MAP kinases qui vont entrer dans le noyau pour
aller réguler l’expression des gènes)
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V.
Les différents axes neuroendocriniens :
a) Axe thyréotrope :




Régulation de la synthèse des hormones thyroïdienne
Hypothalamus : Thyrotropin-releasing hormone (TRH)
Hypophyse : Thyro-stimulating hormone (TSH)
Thyroïde : Tri-iodothyronine (T3) et Tetra-iodothyronine = thyroxine (T4)
 TRH :
C’est un tripeptide très conservé. Le pro-TRH ne contient pas un seul TRH mais plusieurs
TRH, donc la synthèse d’une molécule d’ARNm de TRH va permettre la synthèse de 6
molécules de TRH. Le récepteur du TRH est couplé aux protéines G et va stimuler la
synthèse de la TSH par l’hypophyse au niveau des cellules thyréotropes. La synthèse de la
sécrétion de ce neuropeptide est régulée par un rétrocontrôle négatif de la T3 et la T4.
 TSH :
C’est une glycoprotéine (=protéine glycosylée, ce qui est indispensable à l’activation de la
TSH) hypophysaire. Elle est composée de 2 sous unités :
o Une sous unité β spécifique
o Une sous unité α commune
La TSH est donc synthétisée par les cellules thyréotropes de l’hypophyse et possède un
récepteur couplé aux protéines G exprimé à la surface des thyrocytes (qui synthétisent T3 et
T4) d’où une régulation de la synthèse de T3 et T4 par la TSH. En retour, il existe un rétrocontrôle par la T3 et la T4 au niveau hypothalamique et hypophysaire.
Hypothalamus
Eminence Médiane
TRH
Hypophyse antérieure
TSH
T3, T4
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b) Axe corticotrope :




Régulation de la synthèse du cortisol
Hypothalamus : Corticotropin-releasing hormone (CRH)
Hypophyse : Adrenocorticotropic hormone (ACTH)
Surrénales: Régule la synthèse du cortisol par la cortico-surrénale
 CRH :
C’est un peptide de 41 acides aminés (donc beaucoup plus petit que sa pro-hormone). Il
existe 3 peptides ayant une forte homologie avec la CRH : les urocortines I, II et III.
Actuellement 2 récepteurs couplés aux protéines G ont été décrits pour le CRH. Sa fonction
est donc la régulation de la synthèse hypophysaire d’ACTH et a un rôle également dans le
comportement (du à la présence de nombreux récepteurs au CRH dans le système nerveux
central qui ne sont pas directement liés à sa fonction endocrinienne).
 ACTH :
C’est un peptide de 39 acides aminés synthétisé à partir d’une pro-protéine très complexe :
la pro-protéine pro-opiomelanocortine (POMC). Elle est synthétisée par les cellules
corticotropes de l’hypophyse antérieure à partir de la POMC et active un récepteur couplé
aux protéines G exprimé à la surface des cellules corticosurrénaliennes. Elle va réguler la
synthèse du cortisol et on va retrouver un rétro-contrôle négatif du cortisol sur la synthèse
de la CRH et de l’ACTH.
Figure 1
Hypothalamus
Système
immunitaire
Eminence Médiane
CRH
Hypophyse antérieure
ACTH
Cortisol
Figure 1 : En fonction du tissu dans lequel elle est exprimée, on aura une production de
peptides différente. Dans les cellules corticotropes, la POMC va donner de l’ACTH alors que
dans d’autres cellules, l’ACTH va être clivée en α-MSH et en protéines CLIP. Dans le déficit
surrénalien, on va observer une augmentation de la synthèse d’ACTH, d’où une
augmentation de la synthèse de MSH qui va stimuler la synthèse de mélanine, notamment
au niveau de la peau par les mélanocytes. On va avoir ainsi augmentation de la mélanine
dans les kératinocytes. Donc un patient ayant un déficit en synthèse de cortisol et ayant un
aspect bronzé aura sûrement un déficit surrénalien alors qu’un patient n’ayant pas cet
aspect bronzé aura probablement un déficit hypophysaire (importance de la biochimie pour
expliquer les symptômes cliniques).
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c) Axe somatotrope :
 Régulation de la synthèse de l’hormone de croissance
 Hypothalamus :
o Somatostatine (SRIF).
o Growth hormone releasing hormone (GHRH)
 Hypophyse : Hormone de croissance (GH)
 Périphérique: Action directe de la GH ou par l’intermédiaire de l’IGF1.
 Somatostatine :
C’est un petit peptide ayant plusieurs récepteurs couplés aux protéines G. C’est un
inhibiteur de la sécrétion de GH grâce à deux mécanismes d’action:
o Inhibition de la sécrétion de GHRH
o Inhibition de l’action hypophysaire du GHRH
Elle possède également de très nombreuses fonctions neuronales et périphériques.
 GHRH :
C’est un peptide hypothalamique qui régule la synthèse et la sécrétion de GH.
 GH :
Il y a 5 gènes décrits au même locus. Au niveau de l’hypophyse, on a un seul gène actif. La
GH possède 2 formes circulantes de 20 et 22 kD (75% de 22 kD et 25% de 20 kD à partir de
la GH hypophysaire). La GH a une fonction principale qui est la régulation de la synthèse et
de la sécrétion d’IGF1 par le foie mais également une action directe sur l’os et le tissu
adipeux.
On a récemment décrit un nouveau facteur synthétisé par l’estomac : la ghréline qui a une
action sur l’hypothalamus et sur l’hypophyse dans la régulation de la GH. Cela nous permet
ainsi de comprendre le lien entre le métabolisme et les fonctions neuroendocriennes.
SRIF
Hypothalamus
Eminence Médiane
Ghrelin
GHRH
Hypophyse antérieure
Estomac
GH
Tissus adipeux
IGF-1
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d) Axe lactotrope :




Régulation de la synthèse de la prolactine
Hypothalamus : Dopamine
Hypophyse : Prolactine
Sein : régulation de la lactation et de la trophicité de la glande mammaire
 Régulation de la prolactine :
Elle subit l’action d’un tonus inhibiteur par la sécrétion de dopamine dans le système porte
qui va agir sur un récepteur couplé aux protéines G : le récepteur D2.
D’autres facteurs stimulent la synthèse de prolactine (ex : TRH, VIP, Oxytocine,…)
e) Axe gonadotrope :
 Régulation de la synthèse des hormones sexuelles avec pour conséquence, une
régulation du développement des caractères sexuels secondaires au moment de la
puberté et une régulation de la reproduction (régulation de l’ovulation chez la
femme et de la spermatogenèse chez l’homme)
 Hypothalamus :
o Gonadotropin releasing hormone (GnRH).
o Kisspeptines
 Hypophyse : Gonadotrophines LH (qui régule la synthèse des androgènes par les
cellules de Leydig chez l’homme et la synthèse des œstrogènes par les cellules de la
thèque et de la granulosa chez la femme) et FSH (fonction sur la spermatogénèse
chez l’homme par l’intermédiaire des cellules de Sertoli, tandis que chez la femme la
FSH participe à la maturation du follicule ovarien et à la production d’hormones
stéroïdes au cours du cycle ovarien)
 Gonades : régulation de la synthèse des hormones sexuelles (testostérone et
Œstradiol)
 GnRHs :
Il existe plusieurs types de GnRHs même s’il n’y en a qu’un seul qui semble jouer un rôle
fondamental dans la reproduction : le GnRH-I. La GnRH est composée d’un peptide de 10
acides aminés qui provient d’une pro-hormone. Actuellement chez l’homme, on distingue 2
gènes : GnRH-I et GnRH-II (qui ne diffère que par 3 acides aminés différents) mais néanmoins
c’est le GnRH-I qui régule essentiellement la synthèse et la sécrétion de LH et de FSH. Le
GnRH-II agit probablement via le même récepteur et pourrait participer à des régulations du
comportement et notamment dans la faim et dans la satiété.
2 types de récepteurs couplés aux protéines G ont été décrits :
o Récepteur 1 exprimé dans les cellules gonadotropes
o Récepteur 2 (dont on ne connait pas le fonctionnement) exprimé dans l’utérus
et les ovaires
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 Développement des neurones à GnRH :
C’est intéressant de comprendre que la plupart de ces axes se développent à partir des
neurones. C’est un peu différent pour le neurone à GnRH car ce neurone ne se développe
pas dans le cerveau, il apparait au niveau de la placode olfactive qui est située en dehors du
cerveau. On pense qu’il a la même origine que les neurones olfactifs. A partir de cette
placode olfactive, il va devoir migrer dans l’hypothalamus (il l’atteint vers la 17ème semaine
de grossesse). Il va ainsi devoir traverser le bulbe olfactif, donc si celui-ci est absent, la
migration sera impossible. Cela est très intéressant puisque cela va permettre d’expliquer la
sémiologie. C’est pourquoi, quand on voit un patient avec un hypogonadisme, il faudra
toujours penser à lui demander s’il sent les odeurs correctement dans la mesure où un
défaut de développement des bulbes olfactifs empêchera la migration des neurones à
GnRH dans l’hypothalamus donc il n’y aura pas d’axe gonadotrope fonctionnel (la LH, la
FSH et la testostérone seront basses).
 Gonadotrophines :
Ce sont des glycoprotéines hypophysaires. Il en existe 2 types :
o Luteinizing hormone : LH
o Folliculo-stimulating hormone : FSH
Ce sont des dimères avec une sous unité α commune et une sous unité β spécifique de la
fonction de l’hormone. Les gonadotrophines régulent la synthèse de la testostérone et de la
spermatogénèse chez l’homme, alors que chez la femme, elles régulent la synthèse
d’œstradiol et la croissance folliculaire.
 Kisspeptines :
Ce sont des peptides hypothalamiques de 54 acides aminés synthétisés à partir d’une prohormone. Le récepteur des kisspeptines est un récepteur couplé aux protéines G exprimé
dans les neurones à GnRH et dans l’hypophyse. Ces kisspeptines vont réguler la sécrétion
de GnRH. Donc, contrairement aux autres axes, on trouve un mécanisme, précédant la
régulation des peptides hypothalamiques, constitué d’un système neuro-endocrinien.
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Kisspeptines
Hypothalamus
Eminence Médiane
GnRH
Hypophyse antérieure
FSH, LH
Ovaires
Testicules
Oestradiol
Folliculogénese
Testostérone
Spermatogénesis
Aujourd’hui, de très nombreuses situations de pathologies génétiques ont été décrites. Ce
sera toujours des hypothèses qu’il faudra évoquer en cas de déficits endocriniens. Il y aura
soit des déficits combinés qui seront des anomalies du développement de l’hypophyse, soit
des déficits spécifiques à chaque axe endocrinien. Dans ces déficits spécifiques, on va
pouvoir évoquer telle ou telle anomalie en fonction du phénotype biologique.
VI.
Les neurones magnocellulaires :
Ce sont les neurones à oxytocine et à vasopressine dont les corps cellulaires sont situés
dans l’hypothalamus alors que les extrémités axonales sont situées dans l’hypophyse
postérieure. Ce sont des peptides qui sont très conservés entre les espèces et qui agissent
par l’intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G dont la fonction est la régulation
de la pression osmotique et de la pression artérielle pour la vasopressine et la stimulation
des contractions utérines pour l’oxytocine.
FIN
Dédicace à tous les batards qui sont partis au ski, pdt ke nous, on doit staper des
ronéos de chacal :p
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