Pharmacologie IMMUNOSUPRESSEURS - - - - - - - - I. Introduction, grande application : la greffe allogénique Amélioration du pronostic des greffes : o Progrès incontestables de la chirurgie. o Découverte et développement de médicaments qui permettent de prévenir le rejet du greffon. Rejet : non-reconnaissance par l'organisme et par son système immunitaire du tissu ou de l'organe transplanté. But du traitement : diminue au maximum al réaction lymphocytaire dans le post-greffe immédiat d’où l’utilisation : o D’anticorps monoclonaux ou d’anti facteurs de croissance lymphocytaire. o De corticoïdes à fortes dose. o D’immunosuppresseurs. o D’agent chimio thérapeutiques. Association médicamenteuses (synergie d’action, moins d’effets indésirables). II. Indication des immunosuppresseurs. Greffe moelle osseuse, cœur, rein foie. Protocoles d’immunosuppresseurs : 3 phases. o Induction : acceptation de la greffe par le receveur. o Fortes doses d’immunosuppresseurs. o Entretien ou prévention du rejet aigu. o Doses réduites d’immunosuppresseurs. o Traitement du rejet. o Fortes doses d’immunosuppresseurs. Pour certains : o Pathologie auto-immunes (telle que la polyarthrite rhumatoïde. o Dermatologiques. o Rénales. III. Différents mécanismes d’action des immunosuppresseurs Inhibiteurs d’IL2 : o Antimétabolites : inhibition de la synthèse des bases puriques. Inhibition de la synthèse d’IL2 : phase clé du rejet aigu. o Anti-calcineurines. o Sérums antilymphocytaires (SAL). o Anticorps monoclonaux tel que anti-tac : anti-CD25. o Anti m-Tor. IV. Inhibiteurs de l’IL2 : antimétabolites Mycophénolate mofétil : o Cellcept® : o Formes orales (gélules, comprimé 500mg, suspension buvale). o Souvent 1g x 2/j pour commencer mais à adapter. o Métabolite actif : acide mycophénolique (MPA). Azathiopine : o Imurel® : o Forme orale (comprimé) et injectable. o 1 à 5mg/kg/j. o Azathioprine : 6 mercaptopurine (métabolite très toxique donc surveillance de la concentration en 6-mercaptopurine). 1. Mode d’action Inhibition de la synthèse de novo des bases puriques. Mycophénolate mofétil : - - - - - - - - o Inhibiteur puissant sélectif et réversible de l’inosine monophosphate deshydrogénase bloque la synthèse nucléotides guanosine inhibition prolifération LB et LT. Azathioprine : o Métabolites actifs : o Analogues bases puriques. o Bloquent des enzymes essentielles dans l’inter-conversion des bases puriques. o Effets sur LT et cellules hématopoïétiques. 2. Indications MMF : en association avec ciclosporine et corticoïdes. o Prévention rejet aigu greffe organe solide. o Pathologies dermatologiques. o Uvéite. o Anémique hémolytique auto-immune o Néphropathie. Azathioprine : o Prévention rejet aigue greffe organe solide : en association avec les corticoïdes et d’autres IS ; o Maladies auto-immunes : si intolérance ou dépendance aux corticoïdes ou efficacité insuffisante. 3. Pharmacocinétique Biodisponibilité per os : o MMF : 94%. o Azathioprine : 50%. Métabolisme : hépatique : Demi-vie élimination : o Mycophénolate : 11-18h. o Azathioprine : 01h – 0,47h. 4. Effets indésirables Mycophénolate mofétil Troubles hématologiques fréquents : o Neutropénie, anémie, thrombopénie. o Surveillance particulière. Troubles gastriques : nausées, vomissements. Certaines infections surviennent avec une fréquence accrue. Fréquence accrue tumeurs malignes cutanées. Azathioprine Plus fréquents de nature hématologique. o Leucopénie, thrombopénie, anémie, macrocytose. o Dose-dépendants et réversibles à l’arrêt du traitement. 5. Contre-indications / précautions d’emploi MMF Contre-indications : hypersensibilité, grossesse, allaitement. Précaution d’emploi : surveillance de l’hémogramme (hebdomadaire le premier mois puis régulière). Association déconseillées : azathioprine Azathioprine Contre-indications : o Grosse, allaitement. o Hypersensibilité. o Exposition au soleil. - - - - - - - - - - Précautions d’emploi : o Surveillance de l’hémogramme. o Examen de la peau (cancers cutanées). o Prise des comprimés en cours de repas. Associations déconseillées : allopurinol et mycophénolate. 6. Sureveillance traitement MMF NFS, numération plaquette: hebdomadaire le premier mois. Surveillance clinique digestive. STP conseillé : o Dosages sanguins. o Calcul exposition (AUC). permet d’adapter traitement à chaque patient. Azathioprine NFS, numération plaquettaire. Bilan hépatique. Activité TPMT : enzyme dégradation en 6-mercaptopurine. Activité très différente selon les patients, la mesure de son activité permet d’adapter la posologie pour éviter la toxicité. Examen de la peau (cancers cutanés). V. Anticalcineurines Ciclosporine : o Sandimmum® : formes orales et injectables. o Néoral® : microémulsion à résorption orale améliorée. Tacrolimus : Prograf® forme orale et injectable. Posologie très variable à adapter +++. Structure chimiques différente s mais même cible : inhibition de la transcription de cytokines. 1. Mode d’action Inhibition de la synthèse de certaines cytokines : en particulier celle de l’IL2. Interaction avec une protéine cytosolique : o Cyclophyline pour la cyclosporine. o TKPB12 pour tacrolimus. Blocage de la voie d’activation calcineurine dépendante. Blocage transcription net expression génique des cytokines nécessaire à la réponse immune. Ciclosporine : polypeptide de 11 acides aminés, extrait d’un champignon. o Pénétration dans le LT4. o Blocage de la cyclophylline : agit nomrlamenet avec la calcineurien pour déclencher son effet physiologique -6> activation d’un facteur de transcription nucléaire blocage des lymphocytes au stade quiescent action spécifique et réversibel. Tacrolimus : macrolide extrait bactérie tellurique. o Inhibition de l’activation des LT et la prolifération des LB ; o Diminution de la production des IL2, IL3 et interféron gamma. 2. Indications Ciclosporine Transplantation organes et tissus : prévention rejet greffon. o Rein cœur poumon foie pancréas et moelle osseuse. o Monothérapie ou avec faibles doses de corticoïde et/ou éventuellement azathioprine. Traitement de deuxième intention : o Du psoriasis, o Des dermites topiques sévères de l’adulte. - - - - - - - o Des syndromes néphrotiques. o De la polyarthrite rhumatoïde. Traitement des aplasies médullaires acquises sévères ne pouvant bénéficier d’une greffe de moelle allogénique. Tacrolimus Prévention du rejet de greffe : transplantations rénales et hépatiques. Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes. 3. Pharmacocinétique Résorption digestive faible : o Ciclosporine. Biodisponibilité 30 à 50%. o Tacrolimus : o Biodisponibilité < 20%. o Réduite par les aliments riches en graisses. Liaison +++ à protéines plasmatiques. Métabolisation : o Hépatique niveau du cytochrome P450 3A4. o Attention aux interactions médicamenteuses. Elimination majoritaire par la bile. Demi-vie d’élimination : o Ciclosporine 6h. o Tacrolimus : 18h. 4. Effets indésirables Commun : néphrotoxocité. Ciclosporine IRA précoce : dose dépendante et réversible. Hépatotoxicité : augmentation billirubine, PAL et GGT. Hyper-hirsutisme 30%. HTA. Hypertrophie gingivale. Hyperuricémie 45-80%. Hyperkaliémie. Tacrolimus IR fonctionnelle. Neurotoxicité sévère (3-8%) : tremblements, céphalées, agitation, etc. Sensibilité aux infections. Hyperglycémie 40%. Effets cardiovasculaires : HTA 40%, tachycardie. Hyperuricémie. Hyperkaliémie. 5. Interactions médicamenteuses Métabolisme hépatique par CYP450 3A4 : nombreuses interactions. Métabolisme accéléré par inducteurs enzymatiques (rifampicine / carbamazépine / phénobarbital) : diminution concentration plasmatique. Métabolisme ralenti par inhibiteurs enzymatiques (érythromycine / macrolides / kétoconazole) : augmentation concentration plasmatique. CI : o Ciclosporine : millepertuis Vo (inducteur enzymatique). o Tacrolimus : ciclosporine, kétoconazole. Déconseillés : diurétiques hypokaliémiants, érythromycine (inhibition enzymatique), sels de potassium. 6. Contre-indications / précautions d’emplois Ciclosporine Contre-indications : - - - - - - - - - - - o Hypersensibilité. o Certaines associations médicamenteuses. o Infections mal contrôlées. o Antécédents d’affections malignes ou affections malignes évolutives. Précautions d’emploi : grossesse et allaitement déconseillées. Tacrolimus CI : o Hypersensibilité. o Femme enceinte, allaitement. PE : instauration du traitement en milieu hospitalier, dans les services spécialisés permet surveillance dès le départ du traitement et adaptation rapide de la posologie. 7. Surveillance du traitement Ciclosporine o Surveillance biologique et clinique réguliers. o STP : 100-300 ng/mL. Tacrolimus : o Surveillance spécialisée des fonctions rénales et hépatiques. o STP : 5-15ng/mL. VI. Anticorps anti-lymphocytaires Polyclonaux : SAL. Monoclonaux : muronomab anti-CD3. Immunoglobulines anti-lymphocytes : o Polyclonales : sérymes anti-lymphocytaires (SAL). o Lymphoglobuline®. o Thymoglobuline®. o Monoclaonales : muromonab –CD3. o Orthoclone OKT3® : solution injectable IV. 1. Lymphoglobuline Prophylaxie et traitement du rejet aigu : o Greffe rénale, moëlle osseuse. 2. Muromonab-CD3 Propriétés : o Anticorps monoclonal (IgG2a) murin. o Dirigé contre l’antigène CD3 des LT humains. o Immunosuppresseurs puissant. Indication : traitement du rejet aigu d’allogreffe rénal, hépatique ou cardiaque. CI : hypersensibilité. EI : o Fièvres, frissons, céphalées, etc. o Œdème pulmonaire. o Prolifération tumorale, infections. o Utilisé dans les unités spécialisées. VII. Anticorps anti-Tac : anti-CD25 Basiliximab Simulect®. o Intraveineuse. o Anticorps monoclonale dirigé contre la chaine α du R IL2. Daclizyumab Zanapax® : o Intraveineuse. o Anticorps recombinant humanisé. Mécanisme d’action : antagoniste récepteur IL2 blocage fixation de l’IL2 (sous-unité tac : CD25 du récepteur de IL2) sur les LT bloque prolifération LT. Indications : - - - - - - - - - - o Prévention du rejet aigu après transplantation rénale allogénique de novo : en association à la ciclosporine et aux corticoïdes). CI : o Hypersensibilité. o Grossesse et allaitement. EI : o Réaction anaphylactiques rares : arrêt définitif du traitement (1/1000). o Risques d’infections. Précautions d’emploi : surveillance médical lors de l’administration. VIII. Inhibiteurs des effets de l’IL2 : inhibiteurs de mTor Sirolimus : rapamune®. o Comprimé 1 et 2mg. o Solution bucale 1mg/mL. Everolimus :Certican®. Comprimé 0,25 : 0,5 et 0,75mg ; Comprimé dispersibles 0,1 et 0,25mg. 1. Mécanismes d’action Structure chimique proche de celle tacrolimus. o Fixation sur protéine KBP12 fixation sur protéine cytoplasmique mTOR inhibition transduction intracellulaire du signal inhibition activation LT. Sirolimus : rapramycine. o Agent antifongique. 2. Indications Prévention du rejet d’organe chez l’adulte : greffe rénale et cardiaque. Toujours en association avec cyclosporine. 3. EI / PE EI : o Thrombocytopénie. o Hyperlipidémies. Recommandation : association à la ciclosporine et aux corticoïdes pendant 2-3mois. CI : o Hypersensibilité. o Allaitement. Précautions d’emploi pour la grossesse : contraception efficace. o 12 semaines après arrêt sirolimus. o 8 semaines après arrêt everolimus. Interactions médicamenteuses : métabolisés par le CYP3A4. Surveillance du traitement : o STP +++ (posologie variable). o Numération plaquettaire. o Bilan lipidiques. VIII. Anticorps anti-TNFα Médicaments à prescription initiale hospitalière (PIH), prescription restreinte ou réservés à l’usage hospitalier. Spécialités : o Infliximan : remicade® : o Solution injectable perfusion veineuse. o Traitemnte de la PAR. o Etanercept : Enbrel® solution ijectable voie SC. o Adaimumab :Humira® : o PAR. - - - - - - - 1. Mécanisme d’action Anticorps monoclonaux murins. Dirigés contre le facteur α de nécrose tumorale. TNFα : cytokine impliquée dans les réactions inflammatoires. Indications : o PAE en 2ème intention pour les 2 molécules. o Maladie de Crohn. Contre-indications : o Hypersensibilité. o Infections sévères o Grossesse et allaitement. 2. EI / PE EI : o Hypersensibilité immédiate ou retardée. o Infections de fièvre, troubles digestifs, hématologiques. PE : o Milieu hospitalier, prémédication, infection sous surveillance. o Surveillance hématologique. o Contraception efficace. IX. Les alkylants Cyclophosphamide : Endoxan®. o Moutarde à l’azote, alkylant. Indications o Lymphome malins. o Certaines leucémies. o Tumeurs solides. o Traitement IS dans les maladies auto-immunes. X. Autres IS Interféron β et gamma. o β: o Prescrit dans la sclérose en plaques (réduction des poussées). o Obtenus par génie génétique. o Bétaféron®, Avonex®, Rebif®. o Gamma : o Indiqué dans la granulomatose septique chronique. o Imukin®. Méthotrexate. LES GRANDES CLASSES D’ANTIBIOTIQUES - - - I. Introduction L’infection bactérienne Bactéries : microorganisme unicellulaire : microorganisme unicellulaire : o Forme : cocci / bacille. o Paroi : gram+ / gram -. Infection : entrée et prolifération d’un agent pathogène dans l’organisme. Période d’incubation : temps séparant l’exposition à l’agent infectieux des premiers symptômes (fièvre ou fatigue). Signes cliniques dépendent de l’équilibre entre virulence du germe et efficacité défenses immunitaires. Lutte contre l’infection bactérienne : les antibiotiques Antibiotiques : - - - - - - o Substances naturelles ou synthétiques. o Ayant l’aptitude de limiter la multiplication de bactéries pathogènes. o Voire d’éradiquer l’inoculum bactérien. Mais efficacité uniquement si antibiotique rencontre sa cible. o Résistance naturelle : cible existante. o Résistance acquise : cible existante mais rendue inaccessible. Antibiotique : recul de la mortalité par maladies infectieuses. Mais prescriptions inadaptées : résistance aux antibiotiques des bactéries. II. Mécanismes d’actions des antibiotiques 4 cibles. Paroi bactérienne : biosynthèse du peptidoglycane. o β-lactamine et glycopeptide. Membrane interne : dénaturation phospholipides, perte de perméabilité cellulaire. o Polymyxine. Synthèse protéique : ribosome bactérien. o Macrolide, tétracyclines, aminosides. Génome bactérien : ARN-polymérase, Adn-gyrase. o Acide nucléiques : rifampicines, quinolones. o Acides foliques : sulfamides. III. Relation Concentration / effet Activité antibactérienne évaluée par un inde microbiologique de sensibilité : o La CMI concentration minimale inhibitrice : plus faible concentration inhibant croissance des bactéries. o La CMB concentration minimale bactéricide : plus faible concentration détruisant > 99,9% des germes. IV. Choix de l’antibiotique Avant l’administration : o Diagnostic clinique : o Localisation du germe. o Evaluation gravité de l’infection et état du malade. o Si germe accessible : o Prélèvement. o Test in vitro den sensibilité à différents antibiotiques : antibiogramme. Avant résultats du prélèvement : consensus de localisation, contexte et clinique : o Démarche probabiliste. V. Les grandes classes d’antibiotiques Béta-lactamines. Aminosides. - - - - - - Macrolides. Quinolones. Tétracyclines. Glycopeptides. Sulfamides. 1. β-lactamines Deudx sous familles : o Pénicillines. o Céphalosoporines. Antibiotiques les plus precrits. a. Mécanisme d’action Attaque de la paroi bactérienne : inhibition de la synthèse du peptidoglycanne. o Paroi responsable de la résistance aux tensions osmotiques créées par le milieu intérieur de l’hôte. o Action bactéricide (tue les germes, +++ dans les infections graves). Plus anciennes : les pénicillines - Pénicilline G : première utilisée. - En commun : o Cycle β-lactame frabile. o Hydrolysage : faible stabilité per os (seulement voie injectable). o Faible résistance aux pénicillinases. Ces substances ont un index thérapeutique large (les concentrations efficaces et les concentrations toxiques sont très éloignées). b. Indications des pénicilinnes Spectres pénicillines G : o Cocci gram + : o Streptocoques 15-20%. o Pneumocoques résistants. o Cocci gram - : o Gonocoque (15% résistance). o Méningocoque. o Spirochètes : treponema pallidum (syphilis). o Clostridium perfringens. Indications principales : o Angine aigüe streptococcique. o Septicémie à C. perfingens (gangrène gazeuse), tétanos. o Syphillis, leptospirose. o Prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu c. Effets indésirables et contre-indications des pénicillines Effets indésirables : o Réactions d’hypersensibilité : o Systémiques (choc anaphylactique) ou plus localisées (œdème de Quincke). - - - - - - - - - o Cutanées : rash ou érythème urticarien. o Neurotoxicité : o Risque de surdosage en cas d'insuffisance rénale (convulsions). o Adaptation de posologie chez l’insuffisance rénale. Contre-indications : hypersensibilité aux β-lactamines d. Les différentes pénicillines et dérivés Pénicilline G et V : o Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944. o Forme orale : Pénicilline V : Oracilline , Ospen. Groupe M : pénicillines antistaphylococciques. o Spectre de la péni G mais non inactivés par la pénicillinase staphylococcique. o Oxacilline : Bristopen. o Cloxaciline : Orbénine. Groupe A : de l'amino-benzylpénicilline (Ampicilline) : o Spectre élargi à certains BG-inactivées par les pénicillinases (y compris Staph). o Ampicilline : Totapen. o Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl,. o Flémoxine, Gramidil, Hiconcil. Groupe des acyl-uréido-pénicillines : o Spectre élargi à certains BGN. o Inactivées par les pénicillinases (y compris Staph). o Uréido-pénicillines : Pipéracilline : Pipérilline. o Carboxy-pénicilline : Ticarcilline : Ticarpen. Groupe des amidino-pénicillines. o Spectre limité aux BGN (Entérobactéries). o Pivmécillinam : Sélexid. Carbapénèmes. o Spectre large. o Grande stabilité vis à vis des βlactamases. o Imipénème: Tiénam Monobactams. o Actif uniquement sur les BGN. o Y compris Pseudomonas aeruginosa. o Aztréonam : Azactam e. Associations de pénicillines Aujourd’hui : o Utilisées en association avec inhibiteurs des β-lactamanases : pénams. o Activité antibactérienne faible. o Inhibent la majorité des pénicillinases. o Oxapénam : acide calvulanique. o Associé à l’amoxicilline : augmentin, ciblor. o Associé à la ticarcilline : claventin. o Pénicilline-sulfones. o Sulbactam : Bétamase (H). o Associé à l'ampicilline : Unacim. o Tazobactam. o Associé à la pipéracilline : Tazocilline (H). Restauration de l’activité antibactérienne sur les souches devenues résistantes. f. β-lactamines : les cephalosporines - - - - - Les cephalosporines : indications 1ère et 2ème generation : o Infections à Gram + sensibles sphères ORL et bronchique. o Infections ostéo-articulaires. o Antibioprophylaxie chirurgicale. 3ème generation : o Infections ORL, respiratoires, urinaires. o Infections sévères localisées ou générales à BG-. o Infections méningées (bonne diffusibilité à travers la barrière hématoencéphalique). o Infections nosocomiales. o ↑ résistance certaines espèces nosocomiales = très large utilisation en milieu hospitalier depuis une 15aine d'années 4ème génération : infections à germes résistants. o Actives sur les souches résistantes aux céphalosporines de 3e génération. o Résistent aux beta-lactamases. Cephalosporines : pharmacocinetique EI/CI des cephalosporines Effets indésirables (proches pénicillines) : o Hypersensibilité. o Croisée avec pénicillines = 10% à 20% environ. Contre indication : hypersensibilité. 2. Aminosides - - - - - - a. Presentations Aminosides à action locale : pommade. o Néomycine : Néomycine®. Aminosides à action systémique : actifs sur les bactéries gram -. o Gentamycine : Gentalline®. o Tobramycine : Nebcine®. o Nétilmicine : Nétromicine®. o Amikacine : Amiklin®. o Isépamycine : Isépalline®. o Streptomycine : Streptomycine® b.Mécanisme d’action : Inhibition de la biosynthèse protéique SU 30s du ribosome. Antibiotiques bactericides. c. Pharmacocinétique Non résorbés par VO. Élimination rénale : o Adaptation posologie en fonction clairance créatinine. o Dosages sériques indispensables. Diffusion pratiquement nulle dans LCR et tissus adipeux. o Posologie adaptée au poids maigre d. Activité antibactérienne Très actif sur les bacilles gram Streptomycine actif sur les mycobactéries. Action bactéricide, synergique avec ß-lactamines. e. EI des aminosides Accumulation dans le cortex rénal et l’oreille interne. Ototoxicité : o Atteinte VIIème paire nerfs crâniens. o Atteinte vestibulaire et cochléaire. o Surveiller signe alerte : nausées, bourdonnements oreille. Néphrotoxicité : o Gentamycine, tobramycine : +++. o IR aiguë réversible à l’arrêt du traitement. 3. Macrolides Bactériostatiques. Utilisés en seconde intention par voie orale. Spectre : grossièrement celui de la pénicilline G. Tropisme intracellulaire +++. o Mmunodéprimé. Inhibent les cytochromes P450 → IM a. Présentation Erythromycine : Erythromycine® Spiramycine : Rovamycine® Josamycine : Josacine® Roxithromycine : Rulid® Azithromycine : Zithromax® - - - - - Clarithromycine : Zeclar®, Naxy® Dirithromycine : Dynabac® Midécamycine : Mosil® b. Mécanisme d’action Inhibition de la biosynthèse protéique SU 50s ribosome. c.Pharmacocinétique Absorbés par VO. Inhibiteur enzymatique CYP450. o Interactions Carbamazepine, ciclosporine, warfarine. Élimination hépatobiliaire. d. Effets indésirables En général, bien tolérés Troubles digestifs Toxicité hépatique : en particulier avec l’érythromycine. 4. Quinolones Antibiotiques bactericides rapides. Activité antibactérienne large. Très lipophiles concentration tissulaire élevée. 1ère generation : o Traitement des infections urinaires basses non compliquées. 2ème et 3ème génération : activité systémique. a. Médicaments existants Première génération : o Ac. nalidixique (Négram®). o Ac. pipémidique (Pipram®). Fluoroquinolones : o Norfloxacine : Noroxine®. o Enoxacine : Enoxor®. o Loméfloxacine : Logiflox®. o Ciprofloxacine : Ciflox®. o Ofloxacine : Oflocet®. o Pefloxacine : Peflacine®. o Lévofloxacine : Tavanic®. o Moxifloxacine : Izilox®. b. Mécanisme d’action Blocage de l’ARN gyrase (topoisomerase II). o Perte conformation spatiale ADN. o Supprime fonctions du génome bactérien c. Pharmacocinétique Absorbés par VO : bonne biodisponibilité Très lipophiles Peu liées aux protéines plasmatiques Elimination urinaire d. Interactions médicamenteuses Par inhibition enzymatique : ↑ taux théophylline Antiacides : diminution résorption e. Indications des quinolones Effet bactéricide concentration dépendant. Effet post-antibiotique marqué. 1ère génération : o Spectre d’activité étroit. o Infections urinaires basses aigues à Gram – sensibles. o Enoxacine et norfloxacine : infections urinaires aigues ou récidivantes. o Spectre antibactérien plus large 2ème et 3ème generation : o Spectre élargi aux bactéries Gram + aérobies. o Infections nosocomiales. o Infections systémiques sévères. - - - - - - - - o Septicémies, méningites, endocardites, infections osseuses, etc. o Levofloxacine et moxifloxacine. o Infections respiratoires. o Large spectre d’activité contre les Enterobactéries, les Gram + bactéries atypiques. f. Effets indesirables des quinolones Gastro-intestinaux SNC : o maux de tête, vertiges. Dermatologiques : o Phototoxicité. o Eruption erythémateuse maculopapuleuse. Tendinopathie : o 2 à 42 jours après le début du traitement. o Régressent 1 à 2 mois après l’arrêt dans 2/3 des cas. o +++ sujet âgé, IR, stéroïdes au long cours Hématologiques : o Hémolyse (déficit en G6PD), neutropénie, thrombocytopenie Allongement de l’espace QT Neurologiques : o Insomnies, troubles visuels, hallucinations, dépression, convulsions, etc. o Réversibles à l’arrêt. 5. Tétracyclines 1ère generation : o Chlortétracycline, oxytétracycline. o Ne sont plus commercialisées que sous forme de pommade et de collyre. o Antibiothérapie locale, ophtalmique ou dermatologique. o Oxytétracycline en association, sous forme de poudre auriculaire. 2ème generation : o Doxycycline, lymécyclin, méthylènecycline, minocycline. a. Mécanisme d’action Bloquent la synthèse protéique au niveau de la SU 30s du ribosome bactérien. b. Indication Germes à développement intracellulaire. Notamment manifestations génito-urinaires et respiratoires. Infections génitales : o Urétrites, salpingites, orchi-épididymites, prostatites, anorectites. o Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis et Ureaplasma urealyticum. o En cas de contre-indication aux pénicillines : syphilis Brucellose, rickettsioses (fièvre Q), pasteurelloses, borrélioses (maladie de Lyme), leptospiroses, choléra. Infections des voies respiratoires : o 1ère intention pneumopathies à Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae. - - - - - - - - Acné vulgaire : o Usage au long cours, à petites doses Usage local : o Infections de l’œil. o Traitement d’appoint des infections cutanées staphylococciques ou streptococciques. c. Pharmacocinétique Résorption intestinale réduite par la prise simultanée d’aliments. Diffusion : o Très bonne (tissus, lait, barrière placentaire). o Passage de la BHE insuffisant. Élimination mixte : o Filtration glomérulaire rénale. o Et excrétion biliaire Métabolisme hépatique : o Phénobarbital, phénytoine, carbamazépine →diminution t1/2 doxycycline. d. Effets indésirables ou contre-indications des cyclines Effets indésirables : o Digestifs. o Photosensibilisation : interdiction exposition solaire. o Altérations osseuses et dentaires. o Fixation trame osseuse en phase croissance et email dentaire jaune indélébile. Contre indications : o Grossesse (2-3èmes trimestres). o Allaitement. o Enfant moins de 8 ans. o Hypersensibilité. o Traitement par les rétinoïdes par voie générale. 6. Glycopeptides Vancomycine VANCOCINE®. Teicoplanine: TARGOCID ®. Antibiotiques de reserve : o Utilisés exclusivement en milieu hospitalier. Antistaphylococciques de reference : o Staph méti-R. Mécanisme d’action : o Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne Pharmacocinétique : o Résorption orale trop faible Voie injectable. o Elimination rénale ajustement poso chez IR. o bonne pénétration tissulaire sauf dans le LCR. a. Indications Infections sévères à staph méthi-R. Infections à staph Methi-S, streptocoques, pneumocoques si intolérance aux bétalactamines. Utilisés en association : o Association médicaments néphro et/ou ototoxique (aminosides) à éviter. Vancomycine o + prophylaxie endocardite infectieuse. - - - - - - - - - - o Par voie orale : colite pseudomembraneuse. Surveillance de la toxicité : o Concentrations plasmatiques. o Fonctions rénale et auditive. 7. Sulfamides Sulfamides antibactériens, à différencier des sulfamides hypoglycémiants. 1ers traitements antibactériens à visée systémique (dès1935). Spectre d’action extrêmement large. o Mais aujourd'hui résistances acquises. o Retrait du marché de nombreuses spécialités 5 produits ou associations de produits commercialisés. Les plus utilisés : o Sulfadiazine = Adiazine®. o Cotrimoxazole = sulfaméthoxazole (SMZ) + triméthoprime (TMP) = Bactrim®, Eusaprim®. o Triméthoprime = Wellcoprim® + association sulfadoxine + pyriméthamine (Fansidar®). o Seule indication = paludisme à P. falciparum résistant à la nivaquine a. Mécanisme d’action Empêchent synthèse acide folique des bactéries. o En se substituant à l'acide para-amino-benzoïque (mb des folates) Association au triméthoprime. o Renforce l'action des sulfamides. o Blocage de l'étape suivante : dihydrofolate réductase → synthèse des acides nucléiques bactériens. "Temps-dépendant", effet post antibiotique. b. Pharmacocinétique Pas tous résorbés utilisation pour lumière intestinale. Excrétion principalement par le rein sous forme inchangée infections urinaires. o Forte variabilité interindividuelle en fonction de l’âge et du degré d’insuffisance rénale. c. Indications des sulfamides Sulfamides seuls : o Toxoplasmose, cystite aigüe non compliquée Sulfamides + triméthoprime : o Infection urinaire à germe sensible, chancre mou. o Traitement d'attaque des infections pulmonaires à Pneumocystis carinii. o Infections osseuses à staphylocoque sensible. o Listérioses neuro-méningées. d. Effets indesirables et surveillance du traitement par les sulfamides Effets indésirables : o Tolérance bonne aux faibles doses. o Réactions d'hypersensibilité : atteintes cutanées graves (syndrome de Lyell). o Croisée entre les différents dérivés sulfamides. o Troubles hématologiques : o Anémie hémolytique aigüe, agranulocytose, anémie. o Corrigés par l’apport d’acide folinique. Surveillance du traitement : o NFS. o STP. o Surveillance clinique attentive. o Eviter les accidents allergiques graves : arrêt immédiat devant toute manifestation cutanée. III. Autres antibiotiques 1. Lincosamines Lincomycine + Clindamycine. 2nde intention infections sévères à BG+. Colites pseudo-membraneuses ! - Bloquent la synthèse protéique bactérienne (SU 50S des ribosomes : site de translocation des tRNA). - Résistance croisée avec macrolides. - PK Clindamycine : o Résorption digestive +++. o t½ vie ~ 2,5 h. o Fixation aux protéines plasmatiques +++ (90%). o Diffusion tissulaire +++. o Elimination biliaire 2. Synergistines : pristinamycine = PYOSTACINE - Infections graves et/ou allergie aux pénicillines. - EI : allergies et troubles cutanés. - En prévention des infections avant gestes invasifs. - Infections ORL, pulmonaires, osseuses et articulaires, génitales. 3. Peptolides ou polymyxines - Polymyxine B + colistine. - Tensio-actifs : désorganisent les lipides membranaires. - Rarement utilisés. o Infections sévères à BG-. o Neurotoxiques et néphrotoxiques. o Non résorbable per os : désinfectants du tube digestif. o Formes locales : o Toujours associées à ATB à large spectre et/ou à un corticoïde. o Otites externes, les vaginites, les infections oculaires, dermiques et vaginales 4. Thiamphénicol (phénicolés) - Sur antibiogramme lors d’infections graves : o Bronchopneumopathies aiguës à germes multirésistants - Important VD : o Bonne diffusion. o Ostéites, cholécystites aiguës, méningites, 5. Définition ATB « concentration-dépendant » - Effet bactéricide puissant et rapide. - Dépendant de la concentration. EPA (effet post-antibiotique) - Maintien absence recroissance pdt X heures alors que ATB disparu. - Ex : aminosides, fluoroquinolones sur BG-, ß-lactamines sur G+ Administration rapide de fortes doses si la tolérance le permet. ATB "temps-dépendant" - Effet bactéricide – marqué et + lent dépendant du temps de contact avec germe. - Ex : ß-lactamines sur G -, fluoroquinolones sur G +, macrolides, tétracyclines. Maintien de concentrations efficaces (perfusion continue). IV. Grands principes d’utilisation des antibiotiques 1. Antibioprophylaxie - L’antibioprophylaxie s’adresse : o A un patient particulier, a priori indemne de toute infection. o Devant subir un geste médical ou chirurgical indispensable qui, chez lui, présente un haut risque infectieux local ou général - Elle est probabiliste, doit précéder le geste et être de courte durée. 2. Choix de l’antibiothérapie - Le succès d’une antibiothérapie dépend d’un ensemble de règles qu’il faut à la fois bien connaître et bien respecter. - Idéalement, le choix de l’antibiotique se fait après les résultats de l’analyse bactériologique : o Isolement du germe dans le prélèvement. o Caractérisation de l’agent pathogène. o Antibiogramme : test de sensibilité du germe aux ATB. - - - En pratique courante, la prescription antibiotique commence par une thérapie probabiliste ou empirique (démarche réfléchie et argumentée). 3. Bactériologie Si infection grave. La documentation bactériologique de l’infection s’impose. o ECBU, hémocultures, ponction pleurale, LCR, etc. Prescription adaptée à : o La sensibilité du germe in vitro. o Paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des antibiotiques sélectionnés. o Paramètres du terrain (âge, localisation de l’infection, fonctions rénale et hépatique). 4. Retraits du marche : gestion des risques de résistance 30 juin 2003 : o Retrait par l’AFSSAPS de 15 médicaments contenant des antibiotiques, censés soulager rhumes, rhinopharyngites et sinusites. o « Non utiles à la guérison ». o « Pouvant favoriser l’apparition et la diffusion des résistances bactériennes ». o Solutions nasales, en sprays ou en gouttes. o Ex : Pivalone neomycine / Rhinobiotal. 5. Germes principalement rencontrés et propositions antibiotiques