III. Différents mécanismes d`action des immunosuppresseurs

Pharmacologie
IMMUNOSUPRESSEURS
I. Introduction, grande application : la greffe allogénique
- Amélioration du pronostic des greffes :
o Progrès incontestables de la chirurgie.
o Découverte et développement de médicaments qui permettent de prévenir le rejet
du greffon.
- Rejet : non-reconnaissance par l'organisme et par son système immunitaire du tissu ou de
l'organe transplanté.
- But du traitement : diminue au maximum al réaction lymphocytaire dans le post-greffe
immédiat d’où l’utilisation :
o D’anticorps monoclonaux ou d’anti facteurs de croissance lymphocytaire.
o De corticoïdes à fortes dose.
o D’immunosuppresseurs.
o D’agent chimio thérapeutiques.
- Association médicamenteuses (synergie d’action, moins d’effets indésirables).
II. Indication des immunosuppresseurs.
- Greffe moelle osseuse, cœur, rein foie.
- Protocoles d’immunosuppresseurs : 3 phases.
o Induction : acceptation de la greffe par le receveur.
o Fortes doses d’immunosuppresseurs.
o Entretien ou prévention du rejet aigu.
o Doses réduites d’immunosuppresseurs.
o Traitement du rejet.
o Fortes doses d’immunosuppresseurs.
- Pour certains :
o Pathologie auto-immunes (telle que la polyarthrite rhumatoïde.
o Dermatologiques.
o Rénales.
III. Différents mécanismes d’action des immunosuppresseurs
- Inhibiteurs d’IL2 :
o Antimétabolites : inhibition de la synthèse des bases puriques.
- Inhibition de la synthèse d’IL2 : phase clé du rejet aigu.
o Anti-calcineurines.
o Sérums antilymphocytaires (SAL).
o Anticorps monoclonaux tel que anti-tac : anti-CD25.
o Anti m-Tor.
IV. Inhibiteurs de l’IL2 : antimétabolites
- Mycophénolate mofétil :
o Cellcept® :
o Formes orales (gélules, comprimé 500mg, suspension buvale).
o Souvent 1g x 2/j pour commencer mais à adapter.
o Métabolite actif : acide mycophénolique (MPA).
- Azathiopine :
o Imurel® :
o Forme orale (comprimé) et injectable.
o 1 à 5mg/kg/j.
o Azathioprine : 6 mercaptopurine (métabolite très toxique donc surveillance de la
concentration en 6-mercaptopurine).
1. Mode d’action
- Inhibition de la synthèse de novo des bases puriques.
- Mycophénolate mofétil :

o Inhibiteur puissant sélectif et réversible de l’inosine monophosphate
deshydrogénase  bloque la synthèse nucléotides guanosine  inhibition
prolifération LB et LT.
- Azathioprine :
o Métabolites actifs :
o Analogues bases puriques.
o Bloquent des enzymes essentielles dans l’inter-conversion des bases
puriques.
o Effets sur LT et cellules hématopoïétiques.
2. Indications
- MMF : en association avec ciclosporine et corticoïdes.
o Prévention rejet aigu greffe organe solide.
o Pathologies dermatologiques.
o Uvéite.
o Anémique hémolytique auto-immune
o Néphropathie.
- Azathioprine :
o Prévention rejet aigue greffe organe solide : en association avec les corticoïdes et
d’autres IS ;
o Maladies auto-immunes : si intolérance ou dépendance aux corticoïdes ou
efficacité insuffisante.
3. Pharmacocinétique
- Biodisponibilité per os :
o MMF : 94%.
o Azathioprine : 50%.
- Métabolisme : hépatique :
- Demi-vie élimination :
o Mycophénolate : 11-18h.
o Azathioprine : 01h – 0,47h.
4. Effets indésirables
Mycophénolate mofétil
- Troubles hématologiques fréquents :
o Neutropénie, anémie, thrombopénie.
o Surveillance particulière.
- Troubles gastriques : nausées, vomissements.
- Certaines infections surviennent avec une fréquence accrue.
- Fréquence accrue tumeurs malignes cutanées.
Azathioprine
- Plus fréquents de nature hématologique.
o Leucopénie, thrombopénie, anémie, macrocytose.
o Dose-dépendants et réversibles à l’arrêt du traitement.
5. Contre-indications / précautions d’emploi
MMF
- Contre-indications : hypersensibilité, grossesse, allaitement.
- Précaution d’emploi : surveillance de l’hémogramme (hebdomadaire le premier mois puis
régulière).
- Association déconseillées : azathioprine
Azathioprine
- Contre-indications :
o Grosse, allaitement.
o Hypersensibilité.
o Exposition au soleil.

- Précautions d’emploi :
o Surveillance de l’hémogramme.
o Examen de la peau (cancers cutanées).
o Prise des comprimés en cours de repas.
- Associations déconseillées : allopurinol et mycophénolate.
6. Sureveillance traitement
MMF
- NFS, numération plaquette: hebdomadaire le premier mois.
- Surveillance clinique digestive.
- STP conseillé :
o Dosages sanguins.
o Calcul exposition (AUC).  permet d’adapter traitement à chaque patient.
Azathioprine
- NFS, numération plaquettaire.
- Bilan hépatique.
- Activité TPMT : enzyme dégradation en 6-mercaptopurine. Activité très différente selon
les patients, la mesure de son activité permet d’adapter la posologie pour éviter la toxicité.
- Examen de la peau (cancers cutanés).
V. Anticalcineurines
- Ciclosporine :
o Sandimmum® : formes orales et injectables.
o Néoral® : microémulsion à résorption orale améliorée.
- Tacrolimus : Prograf® forme orale et injectable.
- Posologie très variable à adapter +++.
- Structure chimiques différente s mais même cible : inhibition de la transcription de
cytokines.
1. Mode d’action
- Inhibition de la synthèse de certaines cytokines : en particulier celle de l’IL2.
- Interaction avec une protéine cytosolique :
o Cyclophyline pour la cyclosporine.
o TKPB12 pour tacrolimus.
- Blocage de la voie d’activation calcineurine dépendante.
- Blocage transcription net expression génique des cytokines nécessaire à la réponse
immune.
- Ciclosporine : polypeptide de 11 acides aminés, extrait d’un champignon.
o Pénétration dans le LT4.
o Blocage de la cyclophylline : agit nomrlamenet avec la calcineurien pour
déclencher son effet physiologique -6> activation d’un facteur de transcription
nucléaire  blocage des lymphocytes au stade quiescent  action spécifique et
réversibel.
- Tacrolimus : macrolide extrait bactérie tellurique.
o Inhibition de l’activation des LT et la prolifération des LB ;
o Diminution de la production des IL2, IL3 et interféron gamma.
2. Indications
Ciclosporine
- Transplantation organes et tissus : prévention rejet greffon.
o Rein cœur poumon foie pancréas et moelle osseuse.
o Monothérapie ou avec faibles doses de corticoïde et/ou éventuellement
azathioprine.
- Traitement de deuxième intention :
o Du psoriasis,
o Des dermites topiques sévères de l’adulte.

o Des syndromes néphrotiques.
o De la polyarthrite rhumatoïde.
- Traitement des aplasies médullaires acquises sévères ne pouvant bénéficier d’une greffe
de moelle allogénique.
Tacrolimus
- Prévention du rejet de greffe : transplantations rénales et hépatiques.
- Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes.
3. Pharmacocinétique
- Résorption digestive faible :
o Ciclosporine. Biodisponibilité 30 à 50%.
o Tacrolimus :
o Biodisponibilité < 20%.
o Réduite par les aliments riches en graisses.
- Liaison +++ à protéines plasmatiques.
- Métabolisation :
o Hépatique niveau du cytochrome P450 3A4.
o Attention aux interactions médicamenteuses.
- Elimination majoritaire par la bile. Demi-vie d’élimination :
o Ciclosporine 6h.
o Tacrolimus : 18h.
4. Effets indésirables
- Commun : néphrotoxocité.
Ciclosporine
- IRA précoce : dose dépendante et réversible.
- Hépatotoxicité : augmentation billirubine, PAL et GGT.
- Hyper-hirsutisme 30%.
- HTA.
- Hypertrophie gingivale.
- Hyperuricémie 45-80%.
- Hyperkaliémie.
Tacrolimus
- IR fonctionnelle.
- Neurotoxicité sévère (3-8%) : tremblements, céphalées, agitation, etc.
- Sensibilité aux infections.
- Hyperglycémie 40%.
- Effets cardiovasculaires : HTA 40%, tachycardie.
- Hyperuricémie.
- Hyperkaliémie.
5. Interactions médicamenteuses
- Métabolisme hépatique par CYP450 3A4 : nombreuses interactions.
- Métabolisme accéléré par inducteurs enzymatiques (rifampicine / carbamazépine /
phénobarbital) : diminution concentration plasmatique.
- Métabolisme ralenti par inhibiteurs enzymatiques (érythromycine / macrolides /
kétoconazole) : augmentation concentration plasmatique.
- CI :
o Ciclosporine : millepertuis Vo (inducteur enzymatique).
o Tacrolimus : ciclosporine, kétoconazole.
- Déconseillés : diurétiques hypokaliémiants, érythromycine (inhibition enzymatique), sels
de potassium.
6. Contre-indications / précautions d’emplois
Ciclosporine
- Contre-indications :

o Hypersensibilité.
o Certaines associations médicamenteuses.
o Infections mal contrôlées.
o Antécédents d’affections malignes ou affections malignes évolutives.
- Précautions d’emploi : grossesse et allaitement déconseillées.
Tacrolimus
- CI :
o Hypersensibilité.
o Femme enceinte, allaitement.
- PE : instauration du traitement en milieu hospitalier, dans les services spécialisés 
permet surveillance dès le départ du traitement et adaptation rapide de la posologie.
7. Surveillance du traitement
- Ciclosporine
o Surveillance biologique et clinique réguliers.
o STP : 100-300 ng/mL.
- Tacrolimus :
o Surveillance spécialisée des fonctions rénales et hépatiques.
o STP : 5-15ng/mL.
VI. Anticorps anti-lymphocytaires
Polyclonaux : SAL.
Monoclonaux : muronomab  anti-CD3.
- Immunoglobulines anti-lymphocytes :
o Polyclonales : sérymes anti-lymphocytaires (SAL).
o Lymphoglobuline®.
o Thymoglobuline®.
o Monoclaonales : muromonab –CD3.
o Orthoclone OKT3® : solution injectable IV.
1. Lymphoglobuline
- Prophylaxie et traitement du rejet aigu :
o Greffe rénale, moëlle osseuse.
2. Muromonab-CD3
- Propriétés :
o Anticorps monoclonal (IgG2a) murin.
o Dirigé contre l’antigène CD3 des LT humains.
o Immunosuppresseurs puissant.
- Indication : traitement du rejet aigu d’allogreffe rénal, hépatique ou cardiaque.
- CI : hypersensibilité.
- EI :
o Fièvres, frissons, céphalées, etc.
o Œdème pulmonaire.
o Prolifération tumorale, infections.
o Utilisé dans les unités spécialisées.
VII. Anticorps anti-Tac : anti-CD25
- Basiliximab Simulect®.
o Intraveineuse.
o Anticorps monoclonale dirigé contre la chaine α du R IL2.
- Daclizyumab Zanapax® :
o Intraveineuse.
o Anticorps recombinant humanisé.
- Mécanisme d’action : antagoniste récepteur IL2  blocage fixation de l’IL2 (sous-unité
tac : CD25 du récepteur de IL2) sur les LT  bloque prolifération LT.
- Indications :