Nouveaux anticoagulant et fibrillation atriale

Nouveaux anticoagulants
et fibrillation atriale
non valvulaire
Thierry Pepersack MD PhD
CHU St Pierre, Bruxelles
JEPU Sept 2015
FA: une condition gériatrique?
• La prévalence de la FA double
chaque décennie après 50
ans
• A augmenté
indépendamment du
vieillissement de la
population
• Sa prévalence va encore
augmenter!
• Problème de Santé Publique
• coût des complications
Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, Kors JA, van Herpen G, Stricker BH, et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial
fibrillation: the Rotterdam study. European heart journal. 2006;27(8):949-53.
Présentation clinique
• Asymptomatique
• Découverte
– fortuite
• Palpitations moins souvent ressenties % jeunes
– en présence de Défaillance Cardiaque, AVC
• Précipitée par infection, pneumonie, chirurgie,
hyperthyroïdie, EP, …
Complications de la FA
• La présence d’une FA augmente le risque de
décès de 50 à 90% par rapport à des sujets du
même âge en rythme sinusal.
• La mortalité est d’autant plus élevée qu’il
existe une cardiopathie ou une insuffisance
cardiaque associée.
La FA: la grande faucheuse!
• Régression logistique après ajustement pour:
– âge, HTA, tabac, diabète, HVG, infarctus,
défaillance congestive, valvulopathie, AVC ou AIT
• Le risque de mortalité est de
– 1.5 (95%CI, 1.2-1.8) chez hommes
– 1.9 (95% CI, 1.5-2.2) chez femmes
Circulation 98, 946-952 (1998).
Complications de la FA
AVC
• AVC
– leur incidence annuelle est de 1,5 à 3,3% à la fois
pour la FA paroxystique et la FA permanente.
• Troubles cognitifs et démence
• Qualité de vie
– Le contrôle du RC l’améliore
Wolf PA, Mitchell JB, Baker CS, Kannel WB, D'Agostino RB. Impact of atrial fibrillation on mortality, stroke, and medical costs. Archives of internal medicine.
1998;158(3):229-34.
Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke; a journal of cerebral circulation.
1991;22(8):983-8.
Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National
Registry of Atrial Fibrillation. Jama. 2001;285(22):2864-70.
Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update
of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. European heart
journal. 2012;33(21):2719-47.
Quand faut-il anticoaguler?
Quand faut-il anticoaguler?
Il est recommandé que tous les
patients de 75 ans et plus avec FA
reçoivent un traitement anticoagulant, en tenant compte du risque
hémorragique
Prévention des AVC
• Evaluation du risque
– CHA2DS2
– Le risque d’AVC:
• est de 2% avant 70 ans,
• de 24% entre 80 et 89 ans,
• et de 35% au delà de 90 ans.
– Les AVC liés à la FA sont en général plus graves
que ceux des patients sans FA.
Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial
fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72
Bilato C, Corti MC, Baggio G, Rampazzo D, Cutolo A, Iliceto S, et al. Prevalence, functional impact, and mortality of atrial fibrillation in
an older Italian population (from the Pro.V.A. study). The American journal of cardiology. 2009;104(8):1092-7.
Anticoagulants oraux
• AVK
– Diminuent le risque d’autant plus que le patient
est âgé
• -64% par rapport au placebo
• -39% par rapport à l’aspirine
– L’aspirine seule ne réduit le risque que de 22% par
rapport au placebo
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial
fibrillation. Annals of internal medicine. 2007;146(12):857-67
Anticoagulants oraux
• AVK
– Diminuent le risque d’autant plus que le patient
est âgé
• -64% par rapport au placebo
• -39% par rapport à l’aspirine
– L’aspirine seule ne réduit le risque que de 22% par
rapport au placebo
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial
fibrillation. Annals of internal medicine. 2007;146(12):857-67
Anticoagulants oraux
• AVK
– Diminuent le risque d’autant plus que le patient
est âgé
• -64% par rapport au placebo
• -39% par rapport à l’aspirine
– L’aspirine seule ne réduit le risque que de 22% par
rapport au placebo
De Breucker, S., Herzog, G. & Pepersack, T. Could geriatric characteristics explain the under-prescription of anticoagulation therapy
for older patients admitted with atrial fibrillation? A retrospective observational study. Drugs & aging 27, 807-813, 2010
Denoel, P., Vanderstraeten, J., Mols, P. & Pepersack, T. Could some geriatric characteristics hinder the prescription of
anticoagulants in atrial fibrillation in the elderly? Journal of aging research 2014
Risque hémorragique sous AVK
• Le risque hémorragique sous AVK
– est nettement inférieur au bénéfice apporté par le
traitement.
– 1 à 13% par an, accru dans les premiers mois de
l’initiation du traitement
– Scores pour évaluer le risque hémorragique
Douketis JD, Arneklev K, Goldhaber SZ, Spandorfer J, Halperin F, Horrow J. Comparison of bleeding in patients with nonvalvular atrial
fibrillation treated with ximelagatran or warfarin: assessment of incidence, case-fatality rate, time course and sites of bleeding, and risk
factors for bleeding. Archives of internal medicine. 2006;166(8):853-9.
Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and
extracranial hemorrhages. The American journal of medicine. 2007;120(8):700-5.
Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D'Angelo A, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inceptioncohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet. 1996;348(9025):4238.
Schulman S. Clinical practice. Care of patients receiving long-term anticoagulant therapy. The New England journal of medicine.
2003;349(7):675-83.
Risque hémorragique sous AVK
• Le risque hémorragique sous AVK
– est nettement inférieur au bénéfice apporté par le
traitement.
– 1 à 13% par an, accru dans les premiers mois de
l’initiation du traitement
– Scores pour évaluer le risque hémorragique
Risque hémorragique lié au traitement
Age moyen de 66 ans
Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of
major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138(5):1093-100.
Hemorr2hages
Âge moyen 80 ans
Gage BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R, Rich MW, et al. Clinical classification schemes for predicting
hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). American heart journal. 2006;151(3):713-9.
FA+ AVK et chute
Poli, D. et al. Bleeding risk in very old patients on vitamin K antagonist treatment: results of a prospective collaborative study on
elderly patients followed by Italian Centres for Anticoagulation. Circulation 124, 824-829,
La chute n’est pas une CI aux
anticoagulants
• Rechercher causes
– Hypotension orthostatique
– Psychotropes, antihypertenseurs
– Déshydratation
– Pathologies neurologiques
• Parkinson, PNP, démences
• Si > 2 chutes/ans (x3 le risque hémorragique)
• Sans cause modifiable
Poli, D. et al. Bleeding risk in very old patients on vitamin K antagonist treatment: results of a prospective collaborative study on
elderly patients followed by Italian Centres for Anticoagulation. Circulation 124, 824-829,
Anticoagulation et chute
• rarement contre indiquée
• « Même sous anticoagulants, le risque de développer
une hématome sous dural après une chute est
tellement bas qu’une personne présentant une
fibrillation auriculaire devrait tomber 300 par an
pour que le risque lié à l’anticoagulation dépasse son
bénéfice ! »
Man-Son-Hing, M, Laupacis, A. Anticoagulant-related bleeding in older persons with atrial fibrillation:
physicians' fears often unfounded. Arch Intern Med 2003; 163:1580.
Man-Son-Hing, M, Nichol, G, Lau, A, Laupacis, A. Choosing antithrombotic therapy for elderly patients with
atrial fibrillation who are at risk for falls. Arch Intern Med 1999; 159:677.
FA+ AVK et chute
Poli, D. et al. Bleeding risk in very old patients on vitamin K antagonist treatment: results of a prospective collaborative study on
elderly patients followed by Italian Centres for Anticoagulation. Circulation 124, 824-829,
Risque hémorragique après 80 ans
sous AVK
• Haute variabilité inter et
intra individuelle
• Marge thérapeutique
étroite
• Nombreuses interactions
médicamenteuses
• Nombreuses interactions
alimentaires
• Surveillance régulière INR
Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among
elderly patients with atrial fibrillation. Circulation. 2007;115(21):2689-96.
Barrières à la prescription
• complications hémorragiques,
• la difficulté d’obtenir une anticoagulation
efficace,
• nécessité d’un monitoring sanguin,
• Comorbidités
• Etc.
NOAC…
Denoel P, Vanderstraeten J, Mols P, Pepersack T. Could some geriatric characteristics hinder the prescription of anticoagulants in atrial
fibrillation in the elderly? Journal of aging research. 2014;2014:693740.
De Breucker S, Herzog G, Pepersack T. Could geriatric characteristics explain the under-prescription of anticoagulation therapy for older
patients admitted with atrial fibrillation? A retrospective observational study. Drugs & aging. 2010;27(10):807-13.
Rouaud A, Hanon O, Boureau AS, Chapelet GG, de Decker L. Comorbidities against quality control of VKA therapy in non-valvular atrial
fibrillation: a French national cross-sectional study. PLoS One. 2015;10(3):e0119043.
Les nouveaux anticoagulants
• Recommandations ESC Guidelines évoquent
actuellement:
– l’utilisation des « nouveaux anticoagulants
oraux » (NOAC)
– en première intention en raison d’un bénéfice
clinique favorable par rapport aux AVK
• sous réserve de l’évaluation du risque
hémorragique et de la fonction rénale
Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the
management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the
special contribution of the European Heart Rhythm Association. European heart journal. 2012;33(21):2719-47
Dabigatran :
inhibiteur de la thrombine; Rely
• 2 x150 mg/j :réduit l’incidence des AVC emboliques de
manière plus marquée que dans le groupe sous AVK:
– Risque relatif (RR)=-34%.
• 2x110 mg/j la réduction est similaire à celle observée
dans le groupe AVK.
• Quelque soit la dose, le risque d’hémorragie cérébrale
est plus faible que sous AVK:
– -60% sous 2x150 mg et – 69% sous 2x110 mg.
• La posologie la plus faible est conseillée après 80 ans
ou après 75 ans en cas de risque hémorragique élevé :
– clearance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min, petit
poids (<50 Kgs) ou score de HASBLED≥3
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The
New England journal of medicine. 2009;361(12):1139-51.
Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with
warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy
(RE-LY) trial. Circulation. 2011;123(21):2363-72.
Rivaroxaban :
anti-Xa, Rocket
• 20 mg/j (15 mg si ClCreat entre 30 et 50 mL/min):
– non inférieur aux AVK pour la prévention des
événements emboliques (AVC et embolies
systémiques).
– Le risque hémorragique (majeur et non majeur) du
rivaroxaban apparaît similaire à la warfarine.
– réduction significative des hémorragies
intracrâniennes est retrouvée en comparaison aux
AVK (réduction de 33 %).
– NB: CHADS plus élevé que dans l’étude Rely (…)
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. The New England
journal of medicine. 2011;365(10):883-91.
Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared
with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. European heart journal. 2011;32(19):2387-94.
Apixaban :
antiXa, Aristotle
• 5 mg 2x/j réduction significative :
– 21 % des événements thromboemboliques,
– 31% des hémorragies majeures
– 11% de la mortalité totale.
– 58% hémorragies cérébrales
• 2.5 mg x 2:
– >80 ans, créatinine>133 mol/L, <60 kg
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The
New England journal of medicine. 2011;365(11):981-92
Meta analyses
• Rely+Rocket+Aristotle: N=44563 confirme:
– Efficacité meilleure NOAC % AVK pour la
prévention AVC:
• RR=0.78, IC95%: 0.67-0.92
– Diminution risque hémorragie cérébrale:
• RR=0.49, IC95%: 0.36-0.66
Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran,
rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The American journal of cardiology. 2012;110(3):453-60.
All-cause stroke/systemic embolism
-22%
Ischemic and unspecified stroke
-13%
Hemorrhagic stroke
-55%
Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran,
rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The American journal of cardiology. 2012;110(3):453-60.
@
All-cause stroke/systemic embolism
Major bleeding
-22%
Ischemic and unspecified stroke
Intracranial bleeding
-51%
-13%
Hemorrhagic stroke
Gastrointestinal bleeding
-55%
Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran,
rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The American journal of cardiology. 2012;110(3):453-60.
Mortalité totale
-11%
Dentali F, Riva N, Crowther M, Turpie AG, Lip GY, Ageno W. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a
systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation. 2012;126(20):2381-91.
Meta analyses
• Autre méta analyse chez les personnes âgées
(>75 ans)
– NOAC :
• Pas plus de saignement
• Efficacité équivalente aux AVK
Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, Lip GY. New oral anticoagulants in elderly adults: evidence from a meta-analysis of randomized trials.
Journal of the American Geriatrics Society. 2014;62(5):857-64
Peut on comparer les NOACs?
• Dabigatran, rivaroxaban ou apixaban ?
• Différences entre les études pivots de ces
agents en termes de:
– Design, populations (score CHADS2)
Une comparaison directe n’est pas possible
Alternatives à l’anticoagulation?
Le patient sous anti agrégant
plaquettaire?
• Efficacité minime de l’aspirine en prévention
AVC
• Alors que le risque d’hémorragie cérébrale
apparaît similaire à celui des AVK,
• en particulier chez le sujet âgé!
Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for
rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Jama.
2001;285(18):2370-5.
Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community
population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial.
Lancet. 2007;370(9586):493-503.
Le patient sous anti agrégant
plaquettaire?
• Le clopidogrel n’a pas d’indication en
monothérapie dans la FA en l’absence d’étude
documentée.
• L’association aspirine 75 mg/j + clopidogrel 75
mg/j s’est montrée supérieure à l’aspirine seule
dans la prévention des AVC chez les patients
ayant
– un CHADS2 ≥2 et une contre-indication aux AVK,
• mais au prix d’une augmentation du risque
hémorragique
Investigators A, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial
fibrillation. The New England journal of medicine. 2009;360(20):2066-78.
Bithérapie:
anticoagulant + antiplaquettaire
• Majore le risque hémorragique.
• Elle n’est justifiée que dans des cas
particuliers:
– syndrome coronaire aigu, stents.
Ruiz-Nodar JM, Marin F, Hurtado JA, Valencia J, Pinar E, Pineda J, et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy use in 426 patients with atrial
fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention and stent implantation implications for bleeding risk and prognosis. Journal of the
American College of Cardiology. 2008;51(8):818-25.
Et dans la vraie vie?
• Objectifs:
– Évaluer efficacité et sécurité dabigatran versus
AVK après mise en application au Danemark
• Méthodes: Registre national: N=13914 !
– 4978 NOAC
– 8936 AVK
• Follow up 1 an
Larsen TB, Rasmussen LH, Skjoth F, Due KM, Callreus T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in
"real-world" patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. Journal of the American College of Cardiology.
2013;61(22):2264-73.
Et dans la vraie vie?
• Résultats
– >80 ans : 4028; >85 ans : 1188
– Taux similaires d’AVC et d’emboles systémiques
entre groupes (dabi 2 doses vs AVK)
–
• Mortalité,
• hémorragies IC, et
• infarctus myocardiques
– dans groupe dabi vs AVK
Larsen TB, Rasmussen LH, Skjoth F, Due KM, Callreus T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in
"real-world" patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. Journal of the American College of Cardiology.
2013;61(22):2264-73.
NOAC Suivi
• Creatinine, clearance
– 3x/ans
– En cas d’épisode aigu
• Pas d’INR
Conclusions