MALADIE D `ALZHEIMER
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MALADIE D ’ALZHEIMER Traitements Stratégies thérapeutiques Lucette Lacomblez Hôpital de la Salpêtrière Paris AP-HP Fédération Mazarin-Salpêtrière ACTIONS THERAPEUTIQUES AMELIORER • OU RETARDER LA PROGRESSION DES DEFICITS • LES MANIFESTATIONS PSYCHOCOMPORTEMENTALES Traitement des manifestations cognitives 2 types de traitement • A visée symptomatique – amélioration de la symptomatologie/retard à la progression – si arrêt, au mieux retour à état antérieur • A visée physiopathologique – amélioration découle de l’action sur les lésions ANTICHOLINESTERASIQUES (tacrine: cognex) donepezil: aricept rivastigmine: exelon galantamine: reminyl essais 6 mois, 1 an démence légère à modérément sévère magnitude d ’effet paraît comparable DONEPEZIL INHIBITEUR SELECTIF REVERSIBLE NON COMPETITIF INHIBITION DOSE DEPENDANTE HAUTE AFFINITE AChE PEU INHIBITION SUR AChE PL. SENILES PHARMACOLOGIE RIVASTIGMINE INHIBITEUR REVERSIBLE LENT LIAISON COVALENTE INACTIVATION PENDANT 10h 1/2 VIE HYDROLYSE=24h ACTION SUR FORME G1 de L ’AChE BuChE et AChE GALANTAMINE INHIBITEUR SPECIFIQUE REVERSIBLE COMPETITIF AChE, MODIFICATION ALLOSTERIQUE RECEPTEUR NICOTINIQUE RELATION PK/TOLERANCE TACRINE 1OH tacrine CYP1A2 hepatotoxicity fluvoxam ine nimodipine CYP3A4 ketoconazole CYP2D6 quinidine psychotropes DONEPEZIL RIVASTIGM INE GALANTAMINE non linear PK saturation CYP2D6 pic effect++ Aes psychotropes anticholinesterasiques Traitement: à qui, comment? • MA: démence légère à modérément sévère • Augmentation par paliers de 1mois – aricept: 5 mg 10mg/j • initiation par spécialiste • évaluation du bénéfice à 1 an par spécialiste – exelon: 1.5mg×2/jour 3mg ×2 6mg ×2/j • renouvellement par MT – reminyl:4mg ×2/jour 8mg ×2/jour 12mg×2/jour anticholinesterasiques Traitement: surveillance Effets cholinomimétiques: –digestifs: dompéridone, diminution des doses voire arrêt –cardiaques: la surveillance cardiaque s ’impose a fortiori si association médicaments Autres effets: – confusion, agitation: prudence si patients agités – cauchemars, troubles sommeil – crampes, tremblements Interact. Médicamenteuses: – cytochrome P450 –respiratoires Anesthésie: –rhinorrhée – arrêt 48h avant intervention Effets indésirables liés aux effets cholinomimétiques périphériques • digestifs – – – – – crampes abdominales nausées diarrhées intolérance alimentaire perte de poids • cardiaques bradycardie sinusale malaises, syncopes – – – – – Prise pendant repas dompéridone fractionner les doses escalade lente Surveillance du poids, apport liquidien ++ ECG la surveillance cardiaque s ’impose a fortiori si association médicaments Effets indésirables liés aux effets cholinomimétiques périphériques • Respiratoires – bronchite asthmatiforme – aggravation pathologie préexistante • écoulement nasal • tremblement • crampes fasciculations • douleurs musculaires • sueurs recherche systématique de dyspnée+++ diminution doses arrêt Autres effets indésirables • confusion, agitation • cauchemars, troubles sommeil – prudence si patients agités mais amélioration! – Éviter prise vespérale • anesthésie – potentialise relaxation musculaire – attention succinyl-choline Interactions médicamenteuses ! Interaction Cytochrome PSYCHOTROPES CYP2D6 CYP3A4 paroxétine/ galantamine (+ 40%) Ketoconazole anticholinesterasiques QUEL TYPE D ’EFFET?: Amélioration du comportement, de l ’insertion sociale, augmentation des initiatives, sensation d ’avoir la « tête plus claire », plus rarement amélioration mnésique ou du langage A court ou long terme induisent un effet « stabilisateur » anticholinesterasiques QUEL TYPE D ’EFFET?: • Effet difficile à évaluer pour un patient, dépend de l ’évolutivité de la maladie • maladie continue d ’évoluer, pas d ’effet spécifique sur les lésions de la MA? • si sevrage: aggravation rapide ET pas de retour à l ’état antérieur si reprise • substitution?? QUEL TYPE D ’EFFET? DIFFERENCES? • Particularités pharmacologiques – AChE versus BuChE • BuChE plaques séniles • diminution AChE dans les formes évoluées de MA – effet sur recepteur nicotinique • augmentation release d ’Acétylcholine • particularités thérapeutiques ??? ANTICHOLINESTERASIQUES ROLE BENEFIQUE DANS REDUCTION DES TROUBLES DU COMPORTEMENT donepezil 10 mg (étude ouvert / DB: démence modérée à sévère) rivastigmine 12 mg NPI galantamine 16mg ( DB: 1000 patients) Indication AMM NMDA • Antagonistes des récepteurs NMDA – – – – MEMANTINE EBIXA hallucinations confusion démences sévères 2 comprimes à 10 mg par jour (titration)
