Radosevic-Robin N
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Signatures génomiques pronostiques dans la prise en charge des cancers du sein : laquelle, quand, pourquoi ? Nina RADOSEVIC-ROBIN pathologiste Ce cours vient de : Clermont-Ferrand Plateforme de génétique moléculaire de la région Auvergne IdF Centre Jean Perrin CLCC d’Auvergne Laboratoire de Biologie Médicale OncoGènAuvergne C’est quoi, une signature moléculaire ? • groupe de molécules (n ≥ 2), spécifiquement exprimé • dans un organisme, un organe, un tissu…une cellule (!) • gènes, protéines, sucres, lipides … (normaux ou modifiés) • qualification (+/-) et QUANTIFICATION • association démontrée avec un état physiologique ou pathologique • BIOMARQUEUR Comment les a-t-on découvertes ? développement des technologies de l’analyse des molécules à haut débit Comment sont-elles arrivées en clinique ? RECHERCHE PRECLINIQUE : - analyse des lignées cellulaires - analyse des xénogreffes dans les animaux RECHERCHE TRANSLATIONNELLE : ANALYSE DES ECHANTILLONS HUMAINS - études de découverte (30 – 100 individus) - études de développement et validation (200 – 500 – 1000 individus) CREATION et COMMERCIALISATION des TESTS entreprises protection (brevets) et production (lots) règlementation et vérification MISE SUR LE MARCHE PRESCRIPTION, ACHAT, REALISATION, PAIEMENT A quoi peuvent-elles nous servir ? • optimiser le diagnostic - cancer ou pas ? - quel cancer ? • faire le choix de traitement • améliorer la suivie - pronostic ? - réponse ? - rechutes ou pas ? - quelles rechutes ? Example du cancer du sein 3 situations de base cancer in situ cancer précoce cancer avancé/métastatique - comorbidités - préférences de la patiente Quel problème avec « les classiques » ? • puissance prédictive/pronostique variable (ex. statut ganglionnaire plus puissant que le statut de HER2…) • impact diffèrent dans les différents sous-types moléculaires du cancer du sein • seulement partiellement indépendants • pour certains, méthodes pas encore standardisées (ex. Ki67) Et, pardessus tout : HETEROGENEITE INTER-TUMORALE !!! Théranostic actuel en seno-oncologie Les “eaux troubles” : SOUS-TYPE LUMINAL/HER2- SURTRAITEMENT ? SOUS-TRAITEMENT ? Le problème des luminaux/HER2- Aides génomiques Quand ? Comment ? - luminaux A - luminaux B/HER2- à Ki67 15-25-30% - tests commercialisés - analyses « locales » ou « centrales » OncotypeDX – présentation générale OncotypeDX – gènes analysés OncotypeDX – interprétation Recurrence Score = + 0.47 x HER2 Groupe Score - 0.34 x Œstrogène Groupe Score + 1.04 x Prolifération Groupe Score + 0.10 x Invasion Groupe Score + 0.05 x CD68 - 0.08 x GSTM1 - 0.07 x BAG1 Catégorie de risque RS : Recurrence Score Bas Risque <18 Risque intermédiaire 18 - 30 Haut Risque ≥31 OncotypeDX – développement et validation > 15 études et > de 6000 pts ayant un cancer du sein invasif, RŒ/HER2-, N0 ou N+ OncotypeDX – développement et validation NSABP, B-14 RŒ/HER2-, N0 tamoxifène adjuvant PRONOSTIC (rechutes) OncotypeDX – développement et validation NSABP, B-20 SWOG 8814 OncotypeDX – résultats dans les N+ Study Type Nodal status No. of patients TransATAC prospective Tam vs anastrozole N+ N- 1231 SWOG 8814 prospective Tam vs CAF → Tam N+ 367 ECOG 2197 prospective AC vs AT N+ N- 465 total patientes N+ dans ces 3 études = 905 validité observée chez les N0 confirmée chez les N+ OncotypeDX – résultats français (N+) PACS 01 Unicancer France RŒ/HER2-, N+ tamoxifène + chimio adjuvants PRONOSTIC (rechutes) OncotypeDX – prédiction des rechutes tardives Recurrence Score and Quantitative ER Expression Predicts Late Distant Recurrence Risk in Estrogen Receptor Positive Breast Cancer after Five Years of Tamoxifen Wolmark N1, Mamounas EP1, Baehner FL2,3, Butler SM2, Tang G1,Jamshidian F2, Sing A2, Shak S2 and Paik S1 1. NSABP Operations and Biostatistical Center, Pittsburgh, PA. 2. Genomic Health, Inc, Redwood City, CA. 3. University of California, San Francisco, San Francisco, CA. • 668 patientes traitées par Tam dans la B-14 ; médiane suivi : 14,5 ans • 1065 patientes traitées par Tam dans la B-28 ; médiane suivi : 11,2 ans Objectif : Déterminer si l’association des résultats du RS et du niveau d’expression des RŒ permet d’identifier les patientes qui sont à fort risque de présenter des rechutes tardives (> 5 ans) OncotypeDX – prédiction des rechutes tardives NSABP, B-28 OncotypeDX – prédiction des rechutes tardives NSABP, B-14 OncotypeDX – prédiction des rechutes tardives • Cette analyse prospective montre que le RS est un facteur prédictif du risque de RD tardives (5-15 ans) chez les patientes ayant une expression élevée des RE Les implications cliniques de ces résultats suggèrent que: • Extension de l’hormonothérapie delà de 5 ans peut être plus bénéfique chez les patients avec un RS élevé (et intermédiaire) ayant une expression élevée de RE. • Le bénéfice de cette extension thérapeutique parait limité chez les patientes avec un RS bas en raison du bénéfice modeste (de l'ordre de 1-2%) OncotypeDX – RS intermédiaire <18-30 Low 18-30 Intermediate Other Factors Tumor size Tumor grade Comorbidities Degree of ER expression Age Patient preference ≥31 High OncotypeDX – RS intermédiaire Real-World Experience: The Intermediate Recurrence Score® Result in the Oncotype DX® Breast Registry 12/2009 – 02/2012, 15 sites US OncotypeDX – RS intermédiaire OncotypeDX – CONCLUSION FINALE confirmation de l’excellente BCSM à 5ans des RS<18 0,4% pour les patientes N-, 1% pour les N+ OncotypeDX – état actuel MammaPrint – présentation générale MammaPrint – développement et validation Study # pts Study Population Unadjusted for HR (poor vs good risk, time to dist ant mets) Development Study 78 Van’t Veer Age < 55 15 5yr Endpoint 100% LN– (95% CI: 4-56) 60% ER+, 40% ER– Nature 2002 93% untreated, 4% chemo, 3% hormonal 1st Clinical Validation 295 Van De Vijver NEJM 2002 Age < 53 4.6 10yr Endpoint 48% LN+, 52% LN– (95% CI: 2.3-9.2) 77% ER+, 23% ER– 61% H Risk 55% untreated, 31% chemo, 7% hormonal, 7% chemo+hormonal 2nd Clinical Validation Buyse JNCI 2006 302 Age < 61 2.32 10yr Endpoint 100% LN– (95% CI: 1.35-4.00) 70% ER+, 30% ER– 63% H Risk 100% untreated MammaPrint – état actuel certaines incertitudes…plus de validation nécessaire… Endopredict – présentation générale Endopredict – particularités Endopredict – développement Endopredict – 2 paramètres Endopredict – validation et résultats Endopredict – validation et résultats EPclin score Endopredict – validation et résultats PAM50 – comment tout a commencé PAM50 & NanoString : révolution ! NanoString technologie PAM50/Prosigna – présentation générale Prosigna (PAM50) (NanoString Technology, USA) RECONNAISSANCE DES SOUS-TYPES « MOLECULAIRES » (LumA, LumB, HER2-enrichi, Basal) tissu fixé, inclus en paraffine puce ADN avec le signal numérique (1 gène = 1 code bar) NanoString technologie 50 GENES SELECTIONNES TEST « CENTRAL/LOCAL » (l’analyse se fait dans les laboratoires dédiés) groupes de gènes (« signatures ») RECHUTE PRECOCE ET TARDIVE (Dg + 10 ans) BAS RISQUE (ROR) + HORMONOTHERAPIE / - CHIMIOTHERAPIE HAUT RISQUE (ROR) + HORMONOTHERAPIE / + CHIMIOTHERAPIE PAM50/Prosigna – ce que le test montre PAM50/Prosigna – validation et résultats PAM50/Prosigna – validation et résultats 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 Luminal A Luminal B 0.6 0.6 0.5 0.5 0 2 4 6 Follow-Up Time (Years) 8 DRFS by Risk-Group for Node-Positive Patients (1-3 Positive Nodes) Percent Without Distance Recurrence Percent Without Distance Recurrence DRFS by Risk-Group for Node-Negative Patients 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 Luminal A Luminal B 0.6 0.6 0.5 10 0.5 0 2 4 6 Follow-Up Time (Years) Risk Group N (%) Events Through 10 yrs % Without Recurrence at 10 yrs [95% CI] Risk Group N (%) Events Through 10 yrs Luminal A 1254 62 94.6% [93.1% – 95.8%] Luminal B 460 75 81.9% [77.7% – 85.3%] Total 1,714 137 Luminal A Luminal B Total 375 186 561 41 52 93 8 10 % Without Recurrence at 10 yrs [95% CI] 87.6% [83.5% – 90.8%] 68.3% [60.4% – 75.0%] PAM50/Prosigna – validation et résultats PAM50/Prosigna – état actuel CE – IVD test pronostic « local » mais il faut avoir la technologie NanoString test potentiellement diagnostic Etat actuel en France (1) • Modèle des plateformes de génomique • Recommandations = INCa 2013 • OncotypeDX et Mammaprint seuls testés: LOE2 pronostiques, OncotypeDX LOE2 prédiction • Pas de remboursement des tests génomiques • Hétérogénéité d’accès par des programmes locaux, régionaux, des offres commerciales ponctuelles ou des accès payants cout d’un test génomique : 2000 – 3000 EUR Etat actuel en France (2) Essais cliniques multiples: – MINDACT 0-3N+ : Mammaprint® – Rxponder 1-3 N+ : OncotypeDX™ – Unirad et Adendom : Endopredict® – Neopal et Impact : Prosigna® Etat actuel en France (3) BESOINS 1. Désescalader la chimiothérapie des cancers du sein ROE+/HER22. Emergent: - l’hormonothérapie prolongée (10 ans) ? - identifier les femmes non guéries par traitements conventionnels ? ATTENTES (ce que les tests génomiques doivent offrir) • Discriminantes sur le plan du pronostic avec une bonne valeur prédictive négative (= identifie qui ne va pas rechuter) • Fiables (haut niveau de preuve) et reproductible (valeur ajoutée par rapport aux critères déjà existants) • Diminution des indications de chimiothérapie avec rapport bénéfice-risque positif • Pertes de chances presque 0 pour les patientes si la chimiotherapie désescaladée • Coût-efficacité Etat actuel en France (4) DEMANDE DES CLINICIENS • Test remboursé • Champ d’application restreint et défini • Empiriquement: Cancers du sein localisés ROE+/HER2-, N- ou très faible N+, T1c-T2, grade 2 (ou rarement 3) • Environ 10-15% maximum des patientes MERCI pour toute question ou demande de littérature contactez-moi à : [email protected]
