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UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 200
THESE N°:
Le syndrome de cushing :
A propos de 8 cas dans un service de médecine interne
hôpital militaire d’instruction Mohammed v
THESE
Présentée et soutenue publiquement le :………………………..
PAR
Mr. Hamid RAFFAS
Né le 24 Mars 1981 à Rabat
Pour l'Obtention du Doctorat en
Médecine
MOTS CLES Hypercorticisme – Adénome hypophysaire – Corticosurrénalome –
Chirurgie transsphénoïdale – Cortisol libre urinaire.
JURY
Mme. T. AMIL
Professeur de Radiologie
Mme. GH. BELMEJDOUB
Professeur d’Endocrinologie
et Maladies Métaboliques
Mr. B. EL MOSTARCHID
Professeur de Neurochirurgie
Mr. A. ALBOUZIDI
Professeur d’Anatomie Pathologique
Mme. S. TELLAL
Professeur de Biochimie
PRESIDENT
RAPPORTEUR
JUGES
1
2
UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969
: Docteur Ahdelmalek FARAJ
1969 – 1974
: Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981
: Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989
: Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997
: Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003
: Professeur Abdelmajid BELMAHI
ADMINISTRATION :
Doyen :
Professeur Najia HAJJAJ
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines
Professeur Mohammed JIDDANE
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Naima LAHBABI-AMRANI
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Yahia CHERRAH
Secrétaire Général :
Monsieur Mohammed BENABDELLAH
PROFESSEURS :
Décembre 1967
1. Pr. TOUNSI Abdelkader
Pathologie Chirurgicale
Février, Septembre, Décembre 1973
2. Pr. ARCHANE My Idriss*
3. Pr. BENOMAR Mohammed
4. Pr. CHAOUI Abdellatif
5. Pr. CHKILI Taieb
Pathologie Médicale
Cardiologie
Gynécologie Obstétrique
Neuropsychiatrie
Janvier et Décembre 1976
6. Pr. HASSAR Mohamed
Pharmacologie Clinique
Février 1977
7. Pr. AGOUMI Abdelaziz
8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia
9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida
Parasitologie
Hématologie
Radiologie
Février Mars et Novembre 1978
10. Pr. ARHARBI Mohamed
11. Pr. SLAOUI Abdelmalek
Cardiologie
Anesthésie Réanimation
Mars 1979
12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima
Pédiatrie
Mars, Avril et Septembre 1980
13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam
14. Pr. MESBAHI Redouane
Neurochirurgie
Cardiologie
3
Mai et Octobre 1981
15. Pr. BENOMAR Said*
16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid
17. Pr. EL MANOUAR Mohamed
18. Pr. HAMMANI Ahmed*
19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih
20. Pr. SBIHI Ahmed
21. Pr. TAOBANE Hamid*
Anatomie Pathologique
Cardiologie
Traumatologie-Orthopédie
Cardiologie
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
22. Pr. ABROUQ Ali*
23. Pr. BENOMAR M’hammed
24. Pr. BENSOUDA Mohamed
25. Pr. BENOSMAN Abdellatif
26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim
27. Pr. JIDAL Bouchaib*
28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma
Oto-Rhino-Laryngologie
Chirurgie-Cardio-Vasculaire
Anatomie
Chirurgie Thoracique
Biophysique
Chirurgie Maxillo-faciale
Physiologie
Novembre 1983
29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir*
30. Pr. BALAFREJ Amina
31. Pr. BELLAKHDAR Fouad
32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia
33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine
Pneumo-phtisiologie
Pédiatrie
Neurochirurgie
Rhumatologie
Cardiologie
Décembre 1984
34. Pr. BOUCETTA Mohamed*
35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil
36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz
37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi
38. Pr. NAJI M’Barek *
39. Pr. SETTAF Abdellatif
Neurochirurgie
Radiothérapie
Médecine Interne
Anesthésie -Réanimation
Immuno-Hématologie
Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
40. Pr. BENJELLOUN Halima
41. Pr. BENSAID Younes
42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa
43. Pr. IHRAI Hssain *
44. Pr. IRAQI Ghali
45. Pr. KZADRI Mohamed
Cardiologie
Pathologie Chirurgicale
Neurologie
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pneumo-phtisiologie
Oto-Rhino-laryngologie
Janvier, Février et Décembre 1987
46. Pr. AJANA Ali
47. Pr. AMMAR Fanid
48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria
49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq
50. Pr. EL HAITEM Naïma
51. Pr. EL MANSOURI Abdellah*
52. Pr. EL YAACOUBI Moradh
53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah
54. Pr. LACHKAR Hassan
Radiologie
Pathologie Chirurgicale
Gastro-Entérologie
Pneumo-phtisiologie
Cardiologie
Chimie-Toxicologie Expertise
Traumatologie Orthopédie
Gastro-Entérologie
Médecine Interne
4
55. Pr. OHAYON Victor*
56. Pr. YAHYAOUI Mohamed
Médecine Interne
Neurologie
Décembre 1988
57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib
58. Pr. DAFIRI Rachida
59. Pr. FAIK Mohamed
60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine
61. Pr. HERMAS Mohamed
62. Pr. TOULOUNE Farida*
Chirurgie Pédiatrique
Radiologie
Urologie
Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
Traumatologie Orthopédie
Médecine Interne
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia
64. Pr. ACHOUR Ahmed*
65. Pr. ADNAOUI Mohamed
66. Pr. AOUNI Mohamed
67. Pr. AZENDOUR BENACEUR*
68. Pr. BENAMEUR Mohamed*
69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali
70. Pr. CHAD Bouziane
71. Pr. CHKOFF Rachid
72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH
73. Pr. HACHIM Mohammed*
74. Pr. HACHIMI Mohamed
75. Pr. KHARBACH Aîcha
76. Pr. MANSOURI Fatima
77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda
78. Pr. SEDRATI Omar*
79. Pr. TAZI Saoud Anas
80. Pr. TERHZAZ Abdellah*
Cardiologie
Chirurgicale
Médecine Interne
Médecine Interne
Oto-Rhino-Laryngologie
Radiologie
Cardiologie
Pathologie Chirurgicale
Pathologie Chirurgicale
Pédiatrique
Médecine-Interne
Urologie
Gynécologie -Obstétrique
Anatomie-Pathologique
Neurologie
Dermatologie
Anesthésie Réanimation
Ophtalmologie
Février Avril Juillet et Décembre 1991
81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia
82. Pr. ATMANI Mohamed*
83. Pr. AZZOUZI Abderrahim
84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa
85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader
86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad
87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif
88. Pr. BENSOUDA Yahia
89. Pr. BERRAHO Amina
90. Pr. BEZZAD Rachid
91. Pr. CHABRAOUI Layachi
92. Pr. CHANA El Houssaine*
93. Pr. CHERRAH Yahia
94. Pr. CHOKAIRI Omar
95. Pr. FAJRI Ahmed*
96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed*
97. Pr. KHATTAB Mohamed
98. Pr. NEJMI Maati
99. Pr. OUAALINE Mohammed*
Anatomie-Pathologique
Anesthésie Réanimation
Anesthésie Réanimation
Néphrologie
Chirurgie Générale
Hématologie
Chirurgie Générale
Pharmacie galénique
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Biochimie et Chimie
Ophtalmologie
Pharmacologie
Histologie Embryologie
Psychiatrie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Anesthésie-Réanimation
Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
5
100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida
101. Pr. TAOUFIK Jamal
Pharmacologie
Chimie thérapeutique
Décembre 1992
102. Pr. AHALLAT Mohamed
103. Pr. BENOUDA Amina
104. Pr. BENSOUDA Adil
105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib
106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza
107. Pr. CHAKIR Noureddine
108. Pr. CHRAIBI Chafiq
109. Pr. DAOUDI Rajae
110. Pr. DEHAYNI Mohamed*
111. Pr. EL HADDOURY Mohamed
112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad
113. Pr. FELLAT Rokaya
114. Pr. GHAFIR Driss*
115. Pr. JIDDANE Mohamed
116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine
117. Pr. TAGHY Ahmed
118. Pr. ZOUHDI Mimoun
Chirurgie Générale
Microbiologie
Anesthésie Réanimation
Radiologie
Gastro-Entérologie
Radiologie
Gynécologie Obstetrique
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Anesthésie Réanimation
Neurochirurgie
Cardiologie
Médecine Interne
Anatomie
Gynécologie Obstétrique
Chirurgie Générale
Microbiologie
Mars 1994
119. Pr. AGNAOU Lahcen
120. Pr. AL BAROUDI Saad
121. Pr. ARJI Moha*
122. Pr. BENCHERIFA Fatiha
123. Pr. BENJAAFAR Noureddine
124. Pr. BENJELLOUN Samir
125. Pr. BENRAIS Nozha
126. Pr. BOUNASSE Mohammed*
127. Pr. CAOUI Malika
128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid
129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah
130. Pr. EL AOUAD Rajae
131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed
132. Pr. EL HASSANI My Rachid
133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur
134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid*
135. Pr. ERROUGANI Abdelkader
136. Pr. ESSAKALI Malika
137. Pr. ETTAYEBI Fouad
138. Pr. HADRI Larbi*
139. Pr. HDA Ali*
140. Pr. HASSAM Badredine
141. Pr. IFRINE Lahssan
142. Pr. JELTHI Ahmed
143. Pr. MAHFOUD Mustapha
144. Pr. MOUDENE Ahmed*
145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid*
146. Pr. OULBACHA Said
147. Pr. RHRAB Brahim
Ophtalmologie
Chirurgie Générale
Anesthésie Réanimation
Ophtalmologie
Radiothérapie
Chirurgie Générale
Biophysique
Pédiatrie
Biophysique
Endocrinologie et Maladies Métabolique
Gynécologie Obstétrique
Immunologie
Traumato Orthopédie
Radiologie
Médecine Interne
Chirurgie Cardio- Vasculaire
Chirurgie Générale
Immunologie
Chirurgie Pédiatrique
Médecine Interne
Médecine Interne
Dermatologie
Chirurgie Générale
Anatomie Pathologique
Traumatologie Orthopédie
Traumatologie Orthopédie
Neurologie
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
6
148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima
149. Pr. SLAOUI Anas
Dermatologie
Chirurgie Cardio-vasculaire
Mars 1994
150. Pr. ABBAR Mohamed*
151. Pr. ABDELHAK M’barek
152. Pr. BELAIDI Halima
153. Pr. BARHMI Rida Slimane
154. Pr. BENTAHILA Abdelali
155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali
156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh
157. Pr. CHAMI Ilham
158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae
159. Pr. EL ABBADI Najia
160. Pr. HANINE Ahmed*
161. Pr. JALIL Abdelouahed
162. Pr. LAKHDAR Amina
163. Pr. MOUANE Nezha
Urologie
Chirurgie - Pédiatrique
Neurologie
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Gynécologie -Obstétrique
Traumatologie -Orthopédie
Radiologie
Ophtalmologie
Neurochirurgie
Radiologie
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Mars 1995
164. Pr. ABOUQUAL Redouane
165. Pr. AMRAOUI Mohamed
166. Pr. BAIDADA Abdelaziz
167. Pr. BARGACH Samir
168. Pr. BELLAHNECH Zakaria
169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane*
170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha
171. Pr. CHAARI Jilali*
172. Pr. DIMOU M'barek*
173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine*
174. Pr. EL MESNAOUI Abbes
175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila
176. Pr. FERHATI Driss
177. Pr. HASSOUNI Fadil
178. Pr. HDA Abdelhamid*
179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed
180. Pr. IBRAHIMY Wafaa
182. Pr. BENOMAR ALI
183. Pr. BOUGTAB Abdesslam
184. Pr. ER RIHANI Hassan
185. Pr. EZZAITOUNI Fatima
186. Pr. KABBAJ Najat
187. Pr. LAZRAK Khalid (M)
188. Pr. OUTIFA Mohamed*
Réanimation Médicale
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Gynécologie Obstétrique
Urologie
Urologie
Gastro-Entérologie
Médecine Interne
Anesthésie Réanimation
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale
Oto-Rhino-Laryngologie
Gynécologie Obstétrique
Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
Cardiologie
Urologie
Ophtalmologie
Neurologie
Chirurgie Générale
Oncologie Médicale
Néphrologie
Radiologie
Traumatologie Orthopédie
Gynécologie Obstétrique
Décembre 1996
189. Pr. AMIL Touriya*
190. Pr. BELKACEM Rachid
191. Pr. BELMAHI Amin
192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim
193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan
194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae*
195. Pr. GAMRA Lamiae
Radiologie
Chirurgie Pédiatrie
Chirurgie réparatrice et plastique
Ophtalmologie
Chirurgie Générale
Parasitologie
Anatomie Pathologique
7
196. Pr. GAOUZI Ahmed
197. Pr. MAHFOUDI M’barek*
198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid
199. Pr. MOHAMMADI Mohamed
200. Pr. MOULINE Soumaya
201. Pr. OUADGHIRI Mohamed
202. Pr. OUZEDDOUN Naima
203. Pr. ZBIR EL Mehdi*
Pédiatrie
Radiologie
Chirurgie Générale
Médecine Interne
Pneumo-phtisiologie
Traumatologie – Orthopédie
Néphrologie
Cardiologie
Novembre 1997
204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan
205. Pr. BEN AMAR Abdesselem
206. Pr. BEN SLIMANE Lounis
207. Pr. BIROUK Nazha
208. Pr. BOULAICH Mohamed
209. Pr. CHAOUIR Souad*
210. Pr. DERRAZ Said
211. Pr. ERREIMI Naima
212. Pr. FELLAT Nadia
213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra
214. Pr. HAIMEUR Charki*
215. Pr. KADDOURI Noureddine
216. Pr. KANOUNI NAWAL
217. Pr. KOUTANI Abdellatif
218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid
219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ
220. Pr. NAZZI M’barek*
221. Pr. OUAHABI Hamid*
222. Pr. SAFI Lahcen*
223. Pr. TAOUFIQ Jallal
224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia
Gynécologie – Obstétrique
Chirurgie Générale
Urologie
Neurologie
O.RL.
Radiologie
Neurochirurgie
Pédiatrie
Cardiologie
Radiologie
Anesthésie Réanimation
Chirurgie – Pédiatrique
Physiologie
Urologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Cardiologie
Neurologie
Anesthésie Réanimation
Psychiatrie
Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
225. Pr. BENKIRANE Majid*
226. Pr. KHATOURI Ali*
227. Pr. LABRAIMI Ahmed*
Hématologie
Cardiologie
Anatomie Pathologique
Novembre 1998
228. Pr. AFIFI RAJAA
229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali*
230. Pr. ALOUANE Mohammed*
231. Pr. LACHKAR Azouz
232. Pr. LAHLOU Abdou
233. Pr. MAFTAH Mohamed*
234. Pr. MAHASSINI Najat
235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae
236. Pr. MANSOURI Abdelaziz*
237. Pr. NASSIH Mohamed*
238. Pr. RIMANI Mouna
239. Pr. ROUIMI Abdelhadi
Gastro - Entérologie
Pneumo-phtisiologie
Oto- Rhino- Laryngologie
Urologie
Traumatologie Orthopédie
Neurochirurgie
Anatomie Pathologique
Pédiatrie
Neurochirurgie
Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale
Anatomie Pathologique
Neurologie
Janvier 2000
240. Pr. ABID Ahmed*
Pneumo-phtisiologie
8
241. Pr. AIT OUMAR Hassan
242. Pr. BENCHERIF My Zahid
243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd
244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine
245. Pr. CHAOUI Zineb
246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer
247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub
248. Pr. EL FTOUH Mustapha
249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim*
250. Pr. EL OTMANYAzzedine
251. Pr. GHANNAM Rachid
252. Pr. HAMMANI Lahcen
253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim
254. Pr. ISMAILI Hassane*
255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss
256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim*
257. Pr. TACHINANTE Rajae
258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida
Pédiatrie
Ophtalmologie
Pédiatrie
Pneumo-phtisiologie
Ophtalmologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Générale
Pneumo-phtisiologie
Neurochirurgie
Chirurgie Générale
Cardiologie
Radiologie
Anesthésie-Réanimation
Traumatologie Orthopédie
Gastro-Entérologie
Anesthésie-Réanimation
Anesthésie-Réanimation
Médecine Interne
Novembre 2000
259. Pr. AIDI Saadia
260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed
261. Pr. AJANA Fatima Zohra
262. Pr. BENAMR Said
263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha
264. Pr. BOUSSELMANE Nabile*
265. Pr. BOUTALEB Najib*
266. Pr. CHERTI Mohammed
267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma
268. Pr. EL HASSANI Amine
269. Pr. EL IDGHIRI Hassan
270. Pr. EL KHADER Khalid
271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah*
272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan
273. Pr. HSSAIDA Rachid*
274. Pr. MANSOURI Aziz
275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia
276. Pr. RZIN Abdelkader*
277. Pr. SEFIANI Abdelaziz
278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali
Neurologie
Dermatologie
Gastro-Entérologie
Chirurgie Générale
Ophtalmologie
Traumatologie Orthopédie
Neurologie
Cardiologie
Anesthésie-Réanimation
Pédiatrie
Oto-Rhino-Laryngologie
Urologie
Rhumatologie
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Anesthésie-Réanimation
Radiothérapie
Ophtalmologie
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Génétique
Réanimation Médicale
PROFESSEURS AGREGES :
Décembre 2001
279. Pr. ABABOU Adil
280. Pr. AOUAD Aicha
281. Pr. BALKHI Hicham*
282. Pr. BELMEKKI Mohammed
283. Pr. BENABDELJLIL Maria
284. Pr. BENAMAR Loubna
285. Pr. BENAMOR Jouda
286. Pr. BENELBARHDADI Imane
287. Pr. BENNANI Rajae
288. Pr. BENOUACHANE Thami
289. Pr. BENYOUSSEF Khalil
Anesthésie-Réanimation
Cardiologie
Anesthésie-Réanimation
Ophtalmologie
Neurologie
Néphrologie
Pneumo-phtisiologie
Gastro-Entérologie
Cardiologie
Pédiatrie
Dermatologie
9
290. Pr. BERRADA Rachid
291. Pr. BEZZA Ahmed*
292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi
293. Pr. BOUHOUCH Rachida
294. Pr. BOUMDIN El Hassane*
295. Pr. CHAT Latifa
296. Pr. CHELLAOUI Mounia
297. Pr. DAALI Mustapha*
298. Pr. DRISSI Sidi Mourad*
299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira
300. Pr. EL HIJRI Ahmed
301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid
302. Pr. EL MADHI Tarik
303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid
304. Pr. EL OUNANI Mohamed
305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil
306. Pr. ETTAIR Said
307. Pr. GAZZAZ Miloudi*
308. Pr. GOURINDA Hassan
309. Pr. HRORA Abdelmalek
310. Pr. KABBAJ Saad
311. Pr. KABIRI EL Hassane*
312. Pr. LAMRANI Moulay Omar
313. Pr. LEKEHAL Brahim
314. Pr. MAHASSIN Fattouma*
315. Pr. MEDARHRI Jalil
316. Pr. MIKDAME Mohammed*
317. Pr. MOHSINE Raouf
318. Pr. NABIL Samira
319. Pr. NOUINI Yassine
320. Pr. OUALIM Zouhir*
321. Pr. SABBAH Farid
322. Pr. SEFIANI Yasser
323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia
324. Pr. TAZI MOUKHA Karim
Gynécologie Obstétrique
Rhumatologie
Anatomie
Cardiologie
Radiologie
Radiologie
Radiologie
Chirurgie Générale
Radiologie
Gynécologie Obstétrique
Anesthésie-Réanimation
Neuro-Chirurgie
Chirurgie-Pédiatrique
Ophtalmologie
Chirurgie Générale
Radiologie
Pédiatrie
Neuro-Chirurgie
Chirurgie-Pédiatnique
Chirurgie Générale
Anesthésie-Réanimation
Chirurgie Thoracique
Traumatologie Orthopédie
Chirurgie Vasculaire Périphérique
Médecine Interne
Chirurgie Générale
Hématologie Clinique
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Urologie
Néphrologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pédiatrie
Urologie
Décembre 2002
325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane*
326. Pr. AMEUR Ahmed*
327. Pr. AMRI Rachida
328. Pr. AOURARH Aziz*
329. Pr. BAMOU Youssef *
330. Pr. BELGHITI Laila
331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene*
332. Pr. BENBOUAZZA Karima
333. Pr. BENZEKRI Laila
334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia*
335. Pr. BERADY Samy*
336. Pr. BERNOUSSI Zakiya
337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya
338. Pr. CHOHO Abdelkrim *
339. Pr. CHKIRATE Bouchra
340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair
341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd
Anatomie Pathologique
Urologie
Cardiologie
Gastro-Entérologie
Biochimie-Chimie
Gynécologie Obstétrique
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Rhumatologie
Dermatologie
Gastro – Enterologie
Médecine Interne
Anatomie Pathologique
Psychiatrie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Chirurgie Pédiatrique
Urologie
10
342. Pr. EL BARNOUSSI Leila
343. Pr. EL HAOURI Mohamed *
344. Pr. EL MANSARI Omar*
345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid
346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai
347. Pr. HADDOUR Leila
348. Pr. HAJJI Zakia
349. Pr. IKEN Ali
350. Pr. ISMAEL Farid
351. Pr. JAAFAR Abdeloihab*
352. Pr. KRIOULE Yamina
353. Pr. LAGHMARI Mina
354. Pr. MABROUK Hfid*
355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss*
356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid*
357. Pr. MOUSTAINE My Rachid
358. Pr. NAITLHO Abdelhamid*
359. Pr. OUJILAL Abdelilah
360. Pr. RACHID Khalid *
361. Pr. RAISS Mohamed
362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha*
363. Pr. RHOU Hakima
364. Pr. RKIOUAK Fouad*
365. Pr. SIAH Samir *
366. Pr. THIMOU Amal
367. Pr. ZENTAR Aziz*
368. Pr. ZRARA Ibtisam*
Gynécologie Obstétrique
Dermatologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Cardiologie
Ophtalmologie
Urologie
Traumatologie Orthopédie
Traumatologie Orthopédie
Pédiatrie
Ophtalmologie
Traumatologie Orthopédie
Gynécologie Obstétrique
Cardiologie
Traumatologie Orthopédie
Médecine Interne
Oto-Rhino-Laryngologie
Traumatologie Orthopédie
Chirurgie Générale
Pneumo-phtisiologie
Néphrologie
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Anesthésie Réanimation
Pédiatrie
Chirurgie Générale
Anatomie Pathologique
Janvier 2004
369. Pr. ABDELLAH El Hassan
370. Pr. AMRANI Mariam
371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas
372. Pr. BENKIRANE Ahmed*
373. Pr. BENRAMDANE Larbi*
374. Pr. BOUGHALEM Mohamed*
375. Pr. BOULAADAS Malik
376. Pr. BOURAZZA Ahmed*
377. Pr. CHERRADI Nadia
378. Pr. EL FENNI Jamal*
379. Pr. EL HANCHI Zaki
380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed
381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine*
382. Pr. HACHI Hafid
383. Pr. JABOUIRIK Fatima
384. Pr. KARMANE Abdelouahed
385. Pr. KHABOUZE Samira
386. Pr. KHARMAZ Mohamed
387. Pr. LEZREK Mohammed*
388. Pr. MOUGHIL Said
389. Pr. NAOUMI Asmae*
390. Pr. SAADI Nozha
391. Pr. SASSENOU Ismail*
392. Pr. TARIB Abdelilah*
Ophtalmologie
Anatomie Pathologique
Oto-Rhino-Laryngologie
Gastro-Entérologie
Chimie Analytique
Anesthésie Réanimation
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Neurologie
Anatomie Pathologique
Radiologie
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Cardiologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Traumatologie Orthopédie
Urologie
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Gastro-Entérologie
Pharmacie Clinique
11
393. Pr. TIJAMI Fouad
394. Pr. ZARZUR Jamila
Chirurgie Générale
Cardiologie
Janvier 2005
395. Pr. ABBASSI Abdelah
396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine*
397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid
398. Pr. ALLALI fadoua
399. Pr. AMAR Yamama
400. Pr. AMAZOUZI Abdellah
401. Pr. AZIZ Noureddine*
402. Pr. BAHIRI Rachid
403. Pr. BARAKAT Amina
404. Pr. BENHALIMA Hanane
405. Pr. BENHARBIT Mohamed
406. Pr. BENYASS Aatif
407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani
408. Pr. BOUKALATA Salwa
409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed
410. Pr. DOUDOUH Abderrahim*
411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina
412. Pr. HAJJI Leila
413. Pr. HESSISSEN Leila
414. Pr. JIDAL Mohamed*
415. Pr. KARIM Abdelouahed
416. Pr. KENDOUSSI Mohamed*
417. Pr. LAAROUSSI Mohamed
418. Pr. LYACOUBI Mohammed
419. Pr. NIAMANE Radouane*
420. Pr. RAGALA Abdelhak
421. Pr. REGRAGUI Asmaa
422. Pr. SBIHI Souad
423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam
424. Pr. ZERAIDI Najia
Chirurgie Réparatrice et Plastique
Chirurgie Générale
Microbiologie
Rhumatologie
Néphrologie
Ophtalmologie
Radiologie
Rhumatologie
Pédiatrie
Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Ophtalmologie
Cardiologie
Ophtalmologie
Radiologie
Ophtalmologie
Biophysique
Microbiologie
Cardiologie
Pédiatrie
Radiologie
Ophtalmologie
Cardiologie
Chirurgie Cardio Vasculaire
Parasitologie
Rgumatologie
Gynécologie Obstétrique
Anatomie Pathologique
Histo Embryologie Cytogénétique
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
425. Pr. ACHEMLAL Lahsen*
426. Pr. AFIFI Yasser
427. Pr. AKJOUJ Said*
428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra
429. Pr. BELMEKKI Abdelkader*
430. Pr. BENCHEIKH Razika
431. Pr. BIYI Abdelhamid*
432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine
433. Pr. BOULAHYA Abdellatif*
434. Pr. CHEIKHAOUI Younes
435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas
436. Pr. DOGHMI Nawal
437. Pr. ESSAMRI Wafaa
438. Pr. FELLAT Ibtissam
439. Pr. FAROUDY Mamoun
440. Pr. GHADOUANE Mohammed*
441. Pr. HARMOUCHE Hicham
Rhumatologie
Dermatologie
Radiologie
Dermatologie
Hematologie
O.R.L
Biophysique
Chirurgie – Pédiatrique
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Gynécologie Obstétrique
Cardiologie
Gastro-Entérologie
Cardiologie
Anesthésie Réanimation
Urologie
Médecine Interne
12
442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed*
443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine
444. Pr. JROUNDI Laila
445. Pr. KARMOUNI Tariq
446. Pr. KILI Amina
447. Pr. KISRA Hassan
448. Pr. KISRA Mounir
449. Pr. KHARCHAFI Aziz*
450. Pr. LMIMOUNI Badreddine*
451. Pr. MANSOURI Hamid*
452. Pr. NAZIH Naoual
453. Pr; OUANASS Abderrazzak
454. Pr. SAFI Soumaya*
455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra
456. Pr. SEFIANI Sana
457. Pr. SOUALHI Mouna
458. Pr. ZAHRAOUI Rachida
Anesthésie Réanimation
Microbiologie
Radiologie
Urologie
Pédiatrie
Psychiatrie
Chirurgie – Pédiatrique
Médecine Interne
Parasitologie
Radiothérapie
O.R.L
Psychiatrie
Endocrinologie
Psychiatrie
Anatomie Pathologique
Pneumo-Phtisiologie
Pneumo-Phtisiologie
ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS
1. Pr. ALAMI OUHABI Naima
2. Pr. ALAOUI KATIM
3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma
4. Pr. ANSAR M'hammed
5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz
6. Pr. BOURJOUANE Mohamed
7. Pr. DRAOUI Mustapha
8. Pr. EL GUESSABI Lahcen
9. Pr. ETTAIB Abdelkader
10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes
11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed
12. Pr. REDHA Ahlam
13. Pr. TELLAL Saida*
14. Pr. TOUATI Driss
15. Pr. ZELLOU Amina
Biochimie
Pharmacologie
Histologie – Embryologie
Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Applications Pharmaceutiques
Microbiologie
Chimie Analytique
Pharmacognosie
Zootechnie
Pharmacologie
Chimie Organique
Biochimie
Biochimie
Pharmacognosie
Chimie Organique
* Enseignants Militaires
13
DÉDICACES
14
A Mon père, le bon Cœur et le bon esprit,
A Ma mère, qui a rendu ma vie meilleure
Pour l’amour le plus beau que vous m’avez donné,
Pour la vie la plus sereine que vous m’avez offerte,
Pour toutes les nuits blanches passées pour moi,
Pour les sacrifices les plus difficiles,
Et le soutien éternel que vous avez déployé.
Pour toutes mes peines,
Toute ma souffrance que vous avez soulagée.
Pour vos conseils soigneux,
La force et l’espoir que vous m’avez donnés
En toute délicatesse,
Pour l’être que je suis, grâce à vous.
Aucun mot ne saurait exprimer mon amour et ma
reconnaissance ; Mon diplôme vous appartient.
Puisse ALLAH vous accorde santé et longue vie pour que je
puisse vous combler a mon tour.
15
Remerciement
16
A notre maître et Président de thèse
Mme le Professeur T. Amil
Professeur de Radiologie
A l’honneur que vous nous faites en acceptant de
présider le jury de notre thèse est pour nous l’occasion de
vous témoigner notre profonde reconnaissance pour vos
qualités humaines.
Veuillez trouvez ici, l’expression de notre grande estime.
17
A notre maître et Rapporteur de thèse
Mme le professeur Gh. Belmejdoub
Professeur d'endocrinologie et maladies métaboliques
Nous ne saurions exprimer nos remerciements pour
l’accueil, l’appui, et l’assistance dont vous avez fait part
pour la réalisation de ce travail.
C’est un grand honneur de nous confier ce travail.
Veuillez accepter l’expression de nos sentiments les plus
respectueux et les plus reconnaissants, et qu’il nous soit
permis de vous exprimer notre grande admiration pour vos
qualités professionnelles et humaines.
18
A notre maître et juge de thèse
Mr le Professeur A. Elbouzidi
Professeur d'anatomie pathologique
Nous avons été touchés par la bienveillance et la
cordialité de votre accueil.
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous
faites en acceptant de juger notre travail.
C’est pour nous l’occasion de vous témoigner estime et
respect.
19
A notre maître et juge de thèse
Mr le Professeur B. Elmoustarchid
Professeur de Neurochirurgie
Nous
sommes
particulièrement
touchés
par
la
spontanéité et la gentillesse avec laquelle vous avez bien
voulu accepter de juger ce travail.
Nous Vous remercions de ce grand honneur que vous
nous faites.
Veuillez accepter, cher maître, ce travail avec toute
notre estime et haute vénération
20
A notre maître et juge de thèse
Mme le professeur S. Tellal
Professeur de Biochimie
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous
faites en acceptant de juger cette thèse.
Nous avons apprécié vos qualités d’enseignant et de
médecin, votre dynamisme et votre extrême sympathie.
Veuillez trouver ici, l’expression de notre vive
reconnaissance et notre gratitude
21
Au Dr H. Baïzri
Assistant du Val de Grâce
En endocrinologie
Je voudrais vous remercier pour tout le soutien que vous
m'avez apporter tout au long de l'élaboration de ce
travail, j'ai été marqué par vos qualités humaines et
professionnelles, veuillez accepter à travers ce travail
mon profond respect et ma sincère admiration.
22
Nous remercions ceux qui ont aidé à
l'élaboration
de ce travail
Dr F. Boufares
Dr N.Elyaagoubi
Dr Y. Zoubaïr
pathologique
résidente en endocrinologie
spécialiste en endocrinologie
résident en anatomie
23
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
PLAN
Page
INTRODUCTION ………………………………………………. 3
MATERIEL ET METHODES D’ETUDE ……………………… 6
…………………………………………………. 11
RESULTATS
ANALYSE
……………………………………………………. 17
DISCUSSION
………………………………………………… 53
1- Epidémiologie ……………………………………… 54
2- Physiopathologie …………………………………… 57
3- Circonstances de découverte ……………………….. 62
4- Diagnostic ………………………………………….. 62
A- Manifestations cliniques …………………….. 63
B- Diagnostic biologique d’hypercorticisme …...
77
C- Diagnostic étiologique ………………………. 86
5- Diagnostic différentiel ……………………………… 109
6- Traitement et évolution …………………………….. 114
CONCLUSION ………………………………………………... 146
RESUMES …………………………………………………….. 150
REFERENCES ………………………………………………... 160
24
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
ABREVIATIONS
ACTH
ADH
APUD
BMI
CBG
CLU
CRF
CRH
CSPI
DMO
DXM
FSH
GH
HTA
IEC
IRM
LDL
LH
LH-RH
LVP
MSH
NIH
OP’DDD
SE
TDM
TSH
PC
PNN
VCI
VS
Adrenocorticotrophic hormone
Hormone antidiurétique
Amines precursor uptake decarboxylation
Body mass index
Cortisol binding globulin
Cortisol libre urinaire
Corticotropin-releasing factor
Corticotropin-releasing hormone
Cathétérisme du sinus pétreux inférieur
Densité minérale / Densitométrie osseuse
Déxaméthasone
Follicular-stimulating hormone
Growth hormone
Hypertension artérielle
Inhibiteur de l’enzyme de conversion
Imagerie par resonance magnétique
Low density lipoprotein
Hormone lutéinisante
Luteinizing hormone releasing hormone
Lysine vasopressin
Mélanostimuline hormone
National institute of health
Orthopara’-dichloro-diphényl-dichloréthane
Spin echo
Tomodensitométrie
Thyréostimuline hormone
Produit de contraste
Polynucléaires neutrophiles
Veine cave inférieure
Vitesse de sédimentation
25
INTRODUCTION
26
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Introduction
Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des manifestations
cliniques secondaires à un excès chronique en hormones glucocorticoïdes. Il a
été décrit par Harvey Cushing pour la première fois en 1932 chez une femme
jeune.
Le diagnostic doit être évoqué sur des signes cliniques suffisamment
caractéristiques et non pas simplement devant une obésité diffuse et/ou une
hypertension artérielle et/ou un diabète non insulinodépendant, fréquents et non
spécifiques. Le dépistage se fait au mieux par une cortisolurie des 24 heures ou
par un test de freinage minute à la dexaméthasone.
Le diagnostic différentiel le plus difficile est l’hypercortisolisme sans
syndrome de Cushing tel qu’on l’observe au cours des dépressions sévères.
Le caractère ACTH-dépendant ou ACTH-indépendant du syndrome de
Cushing doit être démontré biologiquement avant de rechercher la lésion en
cause au moyen de l’imagerie.
L’attitude thérapeutique devant un syndrome de Cushing est fonction de
l’étiologie.
Des données récentes suggèrent que la prévalence de formes atténuées
mais authentiques de ce syndrome serait plus importante dans certains groupes
de patients tels que les sujets diabétiques de type 2 ou présentant une masse
surrénalienne découverte fortuitement. Ce syndrome est associé à une
surmortalité d’origine cardiovasculaire, ce qui souligne l’importance de sa
reconnaissance et de sa prise en charge [1].
27
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Introduction
Le travail, qui fait l’objet de cette thèse, concerne 8 observations de
syndrome de Cushing, colligées au Service de Médecine Interne de l’hôpital
militaire d’instruction Mohammed V de Rabat.
Le but de notre travail est de réévaluer les critères diagnostiques,
cliniques, biologiques et radiologiques, de faire un état des lieux sur la prise en
charge du syndrome de Cushing dans notre service et de déterminer les
défaillances afin d’apporter, en tenant compte des données de la littérature, une
meilleure prise en charge.
Ainsi, nous nous proposons d’analyser, à travers l’étude de 8 cas, les
aspects épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et évolutifs des syndromes
de Cushing dans notre contexte à la lumière des données de la littérature.
28
MATERIEL
ET
METHODES
29
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Matériel & méthodes
I- MATERIEL :
Dans le cadre de notre travail nous avons effectué une étude rétrospective
qui a porté sur 8 cas de syndrome de Cushing suivis au service de médecine
interne de l’hôpital militaire d’instruction Mohammed V (H.M.I.M.V) entre
1997 et 2007.
II- METHODES :
Les dossiers des malades ont été analysés à l’aide d’une fiche d’exploitation
comprenant les résultats de l’enquête anamnestique, les paramètres cliniques,
biologiques, radiologiques, thérapeutiques et évolutifs de chaque patient.
Nous nous sommes heurtés dans l’étude des dossiers à certaines difficultés
notamment :
* L’insuffisance de certaines informations importantes concernant le bilan
biologique (Taux d’ACTH, dosage du cortisol libre urinaire, le test de freinage
fort à la dexaméthasone), le compte rendu radiologique dans certains cas ainsi
que le compte rendu anatomopathologique.
* Le suivi de certains patients.
30
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Matériel & méthodes
FICHE D’EXPLOITATION :
Identité :
- Numéro d’archives :
- Nom / Prénom :
- Date d’hospitalisation/Consultation :
- Motif d’hospitalisation/Consultation :
- Numéro d’entrée :
- Age :
- Sexe :
Antécédents :
- Prise de corticoïdes :
- Autres maladies associées :
Tableau clinique :
1- Circonstances de découverte :
2- Signes d’hypercorticisme :
- Obésité facio-tronculaire
( )
- Manifestations cutanées :
Erythrose faciale
( )
Mélanodermie
( )
Amyotrophie des racines des membres ( )
- Manifestations cardio-vasculaires :
Hypertension artérielle
Thrombose artérielle ou veineuse
( )
( )
- Manifestations osseuses :
Douleurs osseuses
Fractures pathologiques
( )
( )
- Manifestations gonadiques :
Troubles du cycle menstruel
Diminution de la libido
( )
( )
- Manifestations psychiques :
Insomnie
Anxiété
Syndrome dépressif
( )
( )
( )
- Manifestations générales :
Asthénie
Myalgies
( )
( )
- BMI :
kg/m2
Vergetures
Ecchymoses
Acanthosis nigricans
( )
( )
( )
31
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Matériel & méthodes
3- Signes d’hyperandrogénie :
- Hirsutisme
- Acné
- Hypertrophie clitoridienne
( )
( )
( )
4- Syndrome tumoral endocrânien :
- Céphalées
- Troubles visuels
( )
( )
5- Autres signes cliniques :
( )
Explorations paracliniques :
1- Explorations hormonales :
- Dosage du cortisol libre urinaire (CLU)
- Cycle du cortisol plasmatique : Cortisol de 08h, cortisol de 16h, cycle nocturne
- Dosage d’ACTH
- Test de freinage fort à la dexaméthasone
- Exploration des axes antéhypophysaires : TSH/T4- FSH -LH –Testostérone –
Prolactine
2- Explorations biologiques non spécifiques :
- Glycémie à jeun
- Kaliémie, natrémie
- Numération formule sanguine
- Bilan lipidique
- bilan phosphocalcique
3- Bilan ophtalmologique :
- Acuité visuelle ; OD :
- Fond d’œil
- Champ visuel
- Visions des couleurs
OG :
4- Explorations radiologiques :
- Radiographie de la selle turcique
- Tomodensitométrie hypophysaire
- Imagerie par résonance magnétique hypophysaire
- Echographie abdominale
- Tomodensitométrie surrénalienne
- Radiographie du rachis
- Densitométrie osseuse (DMO)
5- Autres explorations paracliniques :
32
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Matériel & méthodes
Traitement :
* Chirurgie : - Chirurgie hypophysaire
- Chirurgie surrénalienne
- Autre ;
* Médical : - Kétoconazole 2 cp/j
- Autre ;
* Radiothérapie
Evolution :
* Clinique
* Biologique
* Hormonale
* Radiologique
Complications :
Traitement complémentaire :
L’état lors de la dernière visite :
- Date
- Examen clinique, BMI
-Cortisolémie, CLU
- TDM/ IRM de contrôle
- Exploration ophtalmologique de contrôle
Les tableaux ci-dessous résument les données des observations cliniques de
nos patientes. Nous nous proposons d’en exposer les résultats suivant l’étiologie
du syndrome de Cushing (maladie de Cushing, corticosurrénalome et syndrome
de Cushing paranéoplasique).
33
RESULTATS
34
N
Sexe/
Age
Circonstances
de
découverte
Maladie de Cushing
1 F 39 Prise
pondérale
(BMI= 41,4
kg/m2)
2
F 32
Prise
pondérale
(postthyroïdectomie)
(BMI=32,9)
3
F 25
Hirsutisme
(BMI= 27,3)
4
F 25
Prise
pondérale
(BMI= 28,3)
5
F 50
Prise
pondérale
(BMI= 29)
Tableau clinique
Syndrome endocrinien
Syndrome
tumoral
Obésité facio-tronculaire,
érythrose faciale, vergetures
pourpres, amyotrophie,
aménorrhée secondaire,
myalgies, asthénie générale,
polyuropolydipsie
Céphalées
et baisse de
L’acuité
visuelle
Obésité facio-tronculaire,
vergetures pourpres,
hirsutisme, myalgies,
asthénie, œdèmes des
membres inférieurs
Obésité facio-tronculaire,
érythrose faciale,
vergetures, amyotrophie,
hirsutisme, HTA,
spanioménorrhée,
acné,séborrhée, onycholyse
Obésité facio-tronculaire,
hirsutisme, aménorrhée
secondaire, HTA,
mélanodermie
Obésité facio-tronculaire,
érythrose faciale,
ecchymoses, HTA,
lombalgies, insomnie,
irritabilité, asthénie
Baisse de
l’acuité
visuelle
Bilan biologique préthérapeutique
CLU
(µg/24h)
(VN<120)
Cort de 16h
(ng/ml)
(VN : 40-110)
ACTH
(pg/ml)
(VN :10-60)
163
145
10,2
Tests de
Freinage
Autres
axes
endocriniens
Normal
TSH élevé
(10×N)
T4 : limite
210
inférieure de
la normale.
Céphalées
Céphalées
Normal
1023
200
Positif
Normal
(test fort)
634
< 10
Négatif
TSH bas
(test
minute)
T4 bas
35
N°
Bilan de retentissement
Bilan
ophtalmologique
Maladie de Cushing
AV : basse
1
Complications
métaboliques
Exploration radiologique
TDM hypophysaire
Diabète
IRM hypophysaire
Arachnoïdocèle intrasellaire
partielle avec effet de masse
positif.
Pas d’image d’adénome
individualisable.
CV : points de
perte de
sensibilité diffus
FO : normal
TDM surrénalienne
Normale
2
AV : basse OD
CV :
FO : Hyperhémie
papillaire OD
3
Normal
Diabète
4
Normal
Hypercholéstéro
-lémie
Absence de processus Microadénome hypophysaire de 6
occupant
mm latéralisé à droite avec une
intra-hypophysaire
petite composante kystique.
Normale
* Diabète
* Ostéoporose
(confirmée à
l’ostéodensitomètrie)
Anomalie de
densité ?
en rapport avec un
microadénome
hypophysaire
postérieur probable
Normale
5
Micronodule antéhypophysaire de
8 mm de siège latéral droit.
Normale
Microadénome antéhypophysaire
de 5 mm de siège droit.
Microadénome hypophysaire de
siège postérieur.
36
N
Evolution
Traitement
Clinique
Hormonale
Radiologique
Complications
TDM
Signes
cliniques
d’insuffisance
surrénale (1 an
après la
chirurgie)
CLU/Autres
Maladie de Cushing
- Bonne
1 -Kétoconazole
2
200mg/j
(arrêt car non
toléré)
-Indication d’une
Surrénalectomie
bilatérale
Adénomectomie
transsphénoïdale
après préparation
au Nizoral
3 Adénomectomie
transsphénoïdale
après préparation
au Nizoral
pendant 2 mois
4 Adénomectomie
transsphénoïdale
après préparation
au kétoconazole
(Nizoral*) 3cp/j
pendant 3
semaines
5 Adénomectomie
transsphénoïdale
évolution
- Régression
des signes
d’hypercorticisme.
Cortisol 8h =
5 ng/ml
(très bas)
surrénalienne
de contrôle
sans
particularité
Bonne
évolution
clinique
Traitement
complémentaire
Evolution à
long terme
Hydrocortisone
(30 mg/j)
Suivi actuel
* Evolution
favorable sous
ttt médical ;
BMI= 37,8
* Diabète : sous
insuline.
Insulatard HM*
(20 UM-20 US)
Amélioration
clinique après
6 mois ;
* BMI = 31,7
* TSH normal
Lévothyrox
(125 µg/j)
IRM
hypophysaire
de contrôle
prévue
Rechute clinique
après 1 an ;
- CLU : 671µg/24h
-Cortisol 16h : élevé
-IRM : récidive
latérosellaire droite
Patiente gardée
sous surveillance
*BMI = 30,4
*Insulatard
HM*(18-0-14)
Bonne
évolution
clinique
IRM
hypophysaire
de contrôle
prévue
- Rechute clinique
après 7 ans ;
- CLU :825 µg/24h
- IRM de contrôle :
Processus hétérogène du sinus
sphénoïdal.
*Arachnoïdocèle
partielle droite.
*Hypophyse de
signal normal.
-Nizoral 200mg×2/j
Méningite à
J5 du
postopératoire
TDM
hypophysaire de
contrôle
normale
* 2° rechute
clinique et
hormonale après 1
an. BMI=28,6
* IRM : normale
*TDM surrénal. :
Normale.
*Continuer le
Nizoral (600mg/j)
*Radiothérapie
(démarrée il y a 10
mois)
Décès 3 mois après
l’intervention après
un séjour en
réanimation
Régression
des signes
d’hypercorticisme.
HTA corrigée
Cortisol de
8h et de 16h
normaux
Diabète
insipide
Biantibiothérapie
parentérale Insulinothérapie
37
N Sexe/
Age
Circonstances
de découverte
Corticosurrénalome
6 F 39 Prise pondérale
(BMI = 50,4)
7
F 37
Hirsutisme
(BMI = 27)
Tableau clinque
Signes
Signes
D’hypercorticisme
d’hyperandrogénie
Obésité facio-tronculaire,
érythrose faciale, HTA,
amyotrophie des
membres, mycoses
cutanées, onychomycoses,
asthénie générale
Golfes frontaux
Obésité facio-tronculaire,
érythrose faciale,
vergetures pourpres,
amyotrophie, HTA,
aménorrhée secondaire,
asthénie générale,
polyuropolydipsie
Hirsutisme, acné
Syndrome de Cushing paranéoplasique
8 F 32 Prise pondérale Obésité facio-tronculaire,
(BMI = 34)
érythrose faciale, HTA,
vergetures pourpres,
ecchymoses, douleur
osseuse (diaphyse tibiale
droite), aménorrhée
secondaire,
polyuropolydipsie
Bilan préthérapeutique
CLU
(µg/24h)
(VN<120)
750
Cortisol de
16h (ng/ml)
(VN : 40-110)
ACTH
(pg/ml)
(10-60)
Bilan des
complications
429
Ostéopénie
du rachis
lombaire (à
l’ostéodensitométrie)
460
Diabète
301
* Hypercholestérolémie
*Ostéopénie
au rachis
lombaire et à
la hanche
totale
(objectivée à
l’ostéodensitomètrie)
38
N
TDM
abdominale
Corticosurrénalome
6 -Masse tissulaire
surrénalienne
gauche (35 mm)
bien limitée.
-Absence de
métastases.
7
- Masse tissulaire
surrénalienne
droite nécrosée
(60×50mm).
-Absence de
métastases.
Traitement
Clinique
Surrénalectomie
gauche après
préparation au
Kétoconazole
(Nizoral*)
200 mg×3/j
Amélioration clinique
(régression de
l’érythrose faciale)
Surrénalectomie
droite
(à 4 reprises)
- Persistance des signes
cliniques
d’hypercorticisme avec
l’apparition d’une masse
allant de l’hypochondre
droit jusqu’à la fosse
lombaire droite.
- Apparition de signes
cliniques d’insuffisance
surrénale aigue.
Syndrome de Cushing paranéoplasique
8 - IRM jambe droite : * Kétoconazole
Tumeur maligne
(Nizoral*)
extensive.
200 mg ×3/j
-Anatomopathologie :
pendant
8 jours.
Ostéosarcome bien
différencié de type
intramédullaire de
bas grade.
- Scintigraphie
osseuse : foyers
d’hyperfixation(côtes,
D4, trochantères)
*Chimiothérapie
en 4 cures.
Evolution
Hormonale
* CLU :
562 µg/24h
*Cort 16h =
428
(ng/ml)
*Cort 16h=
460
(ng/ml)
Suivi actuel
Radiologique
TDM
abdominale:
condensation de
la loge
surrénalienne
gauche sans
nodulation ni
rehaussement
anormal.
Processus
expansif
surrénalien droit
(180×140×100m
m) tissulaire
avec quelques
calcifications,
avec extension à
la VCI, la veine
rénale droite et
au rein droit.
* Patiente à 5 mois après
l’intervention ;
* Amélioration clinique
*CLU des 24h demandé
* HTA : sous inhibiteur calcique
Thrombose de
la veine cave
inférieure interrénale (4 cm
de hauteur)
* Patiente mise sous
Lovenox* et Sintrom*.
* INR normal
* Patiente adressée à la
chirurgie pour résection
tumorale avec greffe osseuse
(5 mois après sa première
hospitalisation).
* HTA: sous inhibiteur
calcique
* Patiente perdue de vue.
* Amélioration clinique
(régression des signes cliniques
de l’IS aigue).
* Patiente mise sous Hémisuccinates d’hydrocortisone 100
mg×2/j, gardée sous
surveillance.
* BMI= 27 kg/m2
(dernière consultation : 8 mois
après la chirurgie)
*Elle décède 6mois plutard.
39
ANALYSE
40
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
I- PROFIL EPIDEMIOLOGIQUE :
A- SEXE :
Notre série comporte 8 femmes, soit une prévalence de 100%.
B- AGE :
L’âge moyen des patientes de notre série est de 34,8 ans avec des
extrêmes d’âge de 25 à 50 ans.
Figure 1 : Répartition de l’âge chez nos patientes.
Inférieur à 30 ans (25%)
30 à 40 ans (62,5%)
Supérieur à 40 ans
(12,5%)
La tranche d’âge la plus touchée est celle comprise entre 30 et 40 ans.
II- PROFIL CLINIQUE :
A- CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE :
Le principal mode de révélation chez les patientes de notre série est la
prise pondérale. En effet, parmi les 8 patientes, 5 ont consulté pour une prise
pondérale récente, alors qu’un hirsutisme important était révélateur d’un
syndrome de Cushing dans 2 cas, l’aménorrhée secondaire a été retrouvée chez
une seule patiente.
41
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Figure 2 : Les motifs de consultation chez nos patientes.
Prise pondérale (62,5%)
Hirsutisme (25%)
Aménorrhée (12,5%)
B- TABLEAU CLINIQUE :
1- Signes de l’hypercorticisme :
L’obésité facio-tronculaire :
Elle est retrouvée chez toutes nos patientes, soit une prévalence de 100%
(visage, cou, région dorso-cervicale).
Les manifestations cutanées :
* L’érythrose : en particulier faciale, fréquente dans notre série, est
retrouvée chez 6 patientes (75%).
* Les vergetures pourpres : 5 patientes sur 8 présentaient des vergetures
pourpres siégeant surtout au niveau du tronc et des cuisses, soit 62,5% des cas.
* Les ecchymoses : 2 patientes sur 8 ont présenté des ecchymoses au
niveau des mains et des avant-bras, de survenue spontanée ou après un
microtraumatisme.
* L’amyotrophie des racines des membres : prédomine au niveau
proximal, retrouvée chez 4 patientes soit 50%.
42
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
* La mélanodermie : est retrouvée chez une seule patiente (surtout au
niveau des membres), soit 12,5%.
* L’acanthosis nigricans : aucun cas n’a été noté.
Les infections cutanées :
Elles sont retrouvées chez 2 patientes sur 8, soit 25% des cas, dont 1 cas
de mycose cutanée surtout au niveau des grands plis et 1 cas de folliculite
diffuse (dos et membres inférieurs).
Les manifestations cardio-vasculaires :
* L’hypertension artérielle : 6 patientes sur 8 présentent une HTA
surtout systolo-diastolique, soit une fréquence de 75%. L’HTA est sévère chez 4
patientes avec des chiffres tensionnels de 160 mm Hg pour la systolique et 110
mm Hg pour la diastolique, elle est modérée chez 2 patientes.
* Une thrombose veineuse profonde : a été noté chez une seule patiente
de notre série (12,5%), présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique.
Les manifestations osseuses :
* Les douleurs osseuses : sont retrouvées chez deux patientes, soit une
fréquence de 25%, mais aucune patiente n’a présenté de fracture pathologique.
Les manifestations gonadiques:
Sur les 7 femmes non ménopausées de la série, une aménorrhée a été
retrouvée dans 4 cas, soit une prévalence de 50%, et une oligospanioménorrhée
dans un seul cas, soit une prévalence de 12,5%.
Les manifestations psychiques :
Un seul cas d’irritabilité a été noté, aucun cas de dépression n’a été
retrouvé.
43
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
2- Les signes d’hyperandrogénie :
4 patientes sur 8 ont rapporté un hirsutisme siégeant surtout au niveau du
visage (50%), une acné a été notée chez une seule patiente (12,5%). Aucun cas
d’hypertrophie clitoridienne n’a été retrouvé.
3- Le syndrome tumoral ou syndrome endocrânien :
Composé de céphalées et de troubles visuels est présent chez 4 patientes
(50%).
Tableau 1 : Corrélation entre le syndrome tumoral
et la taille de l’adénome.
Syndrome tumoral
Taille de l’adénome
1
Céphalées + BAV
Arachnoïdocèle partielle
2
Baisse de l’AV
Microadénome de 8 mm
3
Céphalées isolées
Microadénome de 5 mm
4
Céphalées isolées
Microadénome de 6 mm
Numéro du patient
44
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Figure 3 : Faciès caractéristique bouffi érythrosique du syndrome de Cushing.
Notons l’hirsutisme du visage chez cette patiente présentant un corticosurrénalome.
Figure 4 : Vergetures caractéristiques (taille, localisation, érythrose) du syndrome de Cushing.
45
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Tableau 2 : Les manifestations cliniques du syndrome de Cushing
chez les patientes de notre série.
Manifestations cliniques
Nombre de cas
Prévalence %
Obésité facio-tronculaire
8
100
Erythrose faciale
6
75
Vergetures pourpres
5
62,5
Ecchymoses
2
25
Mélanodermie
1
12,5
Amyotrophie (des membres)
4
50
Hirsutisme
4
50
Acné
1
12,5
Aménorrhée
4
50
Oligospanioménorrhée
1
12,5
Syndrome tumoral endocrânien
4
50
Hypertension artérielle
6
75
Douleurs osseuses
2
25
Infection cutanée
2
25
Irritabilité
1
12,5
III- EXPLORATIONS PARACLINIQUES :
Ce
bilan
paraclinique
comporte
des
investigations
hormonales
et morphologiques spécifiques, et un bilan général non spécifique.
A- BILAN HORMONAL DE BASE A VISEE DIAGNOSTIQUE
POSITIVE DE L’HYPERCORTICISME :
1- Le cortisol libre urinaire :
46
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Il est réalisé chez 4 patientes de notre série, il s’est révélé élevé dans tous
les cas. La valeur moyenne est de 775,2 µg/24h avec des extrêmes de 163
µg/24h et 1166 µg/24h (les valeurs normales sont inférieures à 120 µg/24h).
2- La cortisolémie de 16h :
Faite par le prélèvement du cortisol de 16h, qui a été réalisé chez 6
patientes, révélant une rupture du cycle nycthéméral dans les 6 cas.
3- Le test de freinage minute :
Il a été réalisé chez une seule patiente présentant une maladie de Cushing,
il s’est révélé négatif.
B- BILAN HORMONAL A VISEE ETIOLOGIQUE
DE L’HYPERCORTICISME :
1- Le dosage d’ACTH :
Réalisé chez 2 patientes, il était normal chez une seule patiente (valeur
normale entre 10 et 60 pg/ml) et diminué dans l’autre cas.
Tableau 3 : Les taux d’ACTH réalisés chez les patientes de notre série.
Taux d’ACTH
Nombre de cas
< 10 pg/ml
1
10-60 pg/ml
1
Tableau 4 : Corrélation entre le taux d’ACTH et l’exploration
radiologique.
Taux d’ACTH (VN : 10-60 pg/ml)
L’exploration radiologique
10,2
Arachnoïdocèle intrasellaire
< 10
Microadénome hypophysaire postérieur
47
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
2- Le test de freinage fort à la dexaméthasone :
Il a été réalisé dans un seul cas, il s’est révélé positif. L’exploration
radiologique a révélé un microadénome hypophysaire de 6 mm.
C- EXPLORATION MORPHOLOGIQUE A VISEE
ETIOLOGIQUE :
1- Radiographie de la selle turcique :
Réalisée chez 4 patientes sur 5 suspectes de maladie de Cushing, elle a
montré une ballonisation de la selle turcique chez une seule patiente qui
présentait une selle turcique partiellement vide (fig.5). Elle s’est révélée normale
dans les 3 cas restants.
2- TDM hypophysaire :
Elle a été réalisée en première intention chez 2 patientes sur 5 suspectes
de maladie de Cushing. D’emblée avec injection de produit de contraste, en
coupes fines (3 mm) axiales et coronales, elle a suspecté un microadénome
hypophysaire postérieur dans le premier cas. Chez la seconde patiente, elle s’est
révélée normale.
3- IRM hypophysaire :
Réalisée en première intention chez 3 patientes parmi 5, alors que 2
patientes l’ont réalisée en complément avec la TDM. L’examen a été fait en
coupes fines (3 mm), sagittales (en T1) et coronales (en T1 et T2) avec injection
de gadolinium (dynamique et tardive).
L’IRM hypophysaire réalisée en première intention a montré 2 cas de
microadénome hypophysaire de 5 et 8 mm (fig.8) et un seul cas de selle turcique
partiellement vide (fig.7).
48
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Les résultats de l’IRM ont été supérieurs à ceux de la TDM dans un seul
cas, où l’IRM a révélé un microadénome hypophysaire de 6 mm avec une petite
composante kystique, alors que la TDM était normale. Chez la seconde patiente
ayant bénéficié d’une IRM hypophysaire en deuxième intention, L’IRM a
confirmé la présence d’un microadénome de siège postérieur (suspecté par la
TDM).
Figure 5. Radiographie de la selle turcique de profil : Ballonisation de la selle turcique avec
amincissement des parois osseuses du plancher sellaire.
Figure 6. TDM hypophysaire en coupe coronale
après injection de produit de contraste :
Arachnoïdocèle intrasellaire refoulant
le parenchyme hypophysaire vers le bas.
49
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
a)
Analyse
b)
Figure 7. IRM hypophysaire en SE T1 en coupes coronales sans (a) et avec (b) injection
de gadolinium : Selle turcique partiellement vide.
c)
.
c) IRM hypophysaire en SE T1 en coupe sagittale sans injection de
gadolinium : selle turcique partiellement vide.
50
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
a)
Analyse
b)
Figure 8. IRM hypophysaire en SE T1 en coupes coronales sans (a) et avec (b) injection de
gadolinium : Adénome latérosellaire droit de 8 mm de grand axe.
c)
c) IRM hypophysaire en SE T1 en coupe sagittale sans injection de gadolinium :
Aspect en hypersignal de la post-hypophyse avec bombement du diaphragme sellaire et le
comblement des citernes.
51
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Au total, l’exploration radiologique a mis en évidence :
- 4 cas de microadénome hypophysaire.
- 1 cas de selle turcique partiellement vide.
Tableau 5 : Résultats de l’imagerie hypophysaire.
Nombre de cas
%
Microadénome hypophysaire
4
80
Selle turcique partiellement vide
1
20
Total
5
100
4- Echographie abdominale :
Elle a été réalisée chez 6 patientes de notre série, elle a montré une masse
surrénalienne droite tissulaire bien limitée de 9 cm de grand axe dans un cas de
corticosurrénalome (fig.9), dans le second, elle s’est révélée normale (réalisée 2
mois avant la TDM abdominale). Dans le cas du syndrome de Cushing
paranéoplasique, ainsi que dans 3 cas de maladie de Cushing, l’échographie
abdominale était normale.
5- TDM surrénalienne :
Elle a été réalisée dans 7 cas, après ingestion orale de produit de contraste,
des coupes de 8 mm ont été prises avant et après injection de produit de
contraste. Elle a montré :
- Dans le cadre du syndrome de Cushing d’origine surrénalienne ;
* 1 cas de masse surrénalienne gauche de 35 mm de grand axe, de
densité tissulaire, bien limitée et arrondie, sans extension vasculaire ni
lymphatique ni métastatique à distance (fig.10).
52
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Figure 9. Echographie abdominale :
Volumineuse masse tissulaire
surrénalienne droite (9 cm).
a)
b)
Figure 10. TDM surrénalienne avec injection de produit de contraste (a) et image zoomée (b) :
Corticosurrénalome gauche de 35 mm de grand axe.
53
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
*
1
cas
de
masse
Analyse
tissulaire
surrénalienne
droite
hétérogène
(nécrose+calcifications) mesurant 95×90 mm, sans extension lymphatique ni
vasculaire ni métastatique à distance (fig.11).
a)
b)
Figure 11 : TDM surrénalienne avec injection de propduit de contraste :
a) Corticosurrénalome doit de 95 mm de grand axe.
b) TDM surrénalienne sans injection de produit de contraste : Aspect TDM
normal des surrénales.
54
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
- Dans le cadre de la maladie de Cushing (4/5) : elle a révélé un aspect
normal dans les 4 cas.
- Dans le syndrome de Cushing paranéoplasique ; la TDM abdominale
était sans particularité.
Tableau 6 : Les résultats de la TDM surrénalienne.
Nombre de cas
Prévalence (%)
Maladie de Cushing
- Surrénales d’aspect normal
4
57,1
Tumeurs surrénaliennes
- Corticosurrénalome
2
28,6
Syndrome de Cushing
paranéoplasique
- Surrénales d’aspect normal
1
14,3
6- Autres explorations :
Elles ont intéressé notre patiente suspecte de syndrome de Cushing
paranéoplasique qui a bénéficié d’un examen morphologique des membres
inférieurs ainsi qu’une scintigraphie osseuse.
a- Examen morphologique des membres inférieurs :
* La radiographie de la jambe droite (Face-Profil) : a montré une lésion
mixte faite d’ostéolyse excentrée avec condensation osseuse périlésionnelle, de
siège diaphysaire proximal du tibia droit, étendue sur 4 cm avec rupture de la
corticale et réaction périostée homogène pleine (fig.12).
55
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
* L’IRM de la jambe droite : a révélé une infiltration tissulaire du tiers
moyen de la diaphyse tibiale droite étendue aux parties molles adjacentes à
travers la corticale, en faveur d’une tumeur maligne extensive (fig.13).
Figure 12. Radiographie de la jambe
droite (face+profil) :
Lésion osseuse mixte (ostéolytique et
ostéocondensante) agressive de la
diaphyse tibiale droite.
Figure 13. IRM de la jambe droite en coupe
axiale en densité protonique avec saturation
de graisse :
Processus lésionnel intra-osseux étendu aux
parties molles.
Figure 14. Scintigraphie osseuse :
Foyers d’hyperfixation pathologiques multiples (tiers supérieur
du tibia droit, massif trochantérien droit, 4ème vertèbre dorsale et
grill costal).
56
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
b- La scintigraphie osseuse : (HMDP- Tc 99m)
Elle a révélé des foyers d’hyperfixation pathologique compatibles avec
des localisations secondaires, au tiers supérieur du tibia droit, des massifs
trochantériens, de la quatrième vertèbre dorsale ainsi que quelques foyers au
grill costal (fig.14).
En tenant compte du profil clinique, paraclinique et radiologique de nos
patientes, les diagnostics retenus sont les suivants :
Tableau 7 : Les étiologies des syndromes de Cushing de notre série.
Maladie de Cushing
Nombre
5
%
62,5
Corticosurrénalome
2
25
Syndrome de Cushing paranéoplasique
1
12,5
Total
8
100
IV- LE BILAN DE RETENTISSEMENT :
A- ENDOCRINIEN :
L’exploration des autres axes endocriniens a été réalisée dans les 5 cas
de maladie de Cushing où on a noté la présence d’une hypothyroïdie centrale
chez une seule patiente.
B- BILAN OPHTALMOLOGIQUE :
Il comporte la mesure de l’acuité visuelle, la mesure du champ visuel
et l’examen du fond d’œil. Cet examen a été réalisé chez 6 patientes de notre
série.
57
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
* Acuité visuelle : (AV)
On a noté une baisse de l’acuité visuelle chez 2 patientes sur 6.
L’exploration radiologique chez ces patientes a objectivé une arachnoïdocèle
intrasellaire avec effet de masse positif et un cas de microadénome.
* Fond d’œil : (FO)
Deux patientes parmi les 6 explorées avaient un fond d’œil anormal avec
une hyperhémie papillaire mais aucun cas d’atrophie optique n’a été noté. Il
s’agissait d’un seul cas de microadénome (de 8 mm) et d’un corticosurrénalome
dans l’autre cas.
* Champ visuel : (CV)
Il était anormal chez une seule patiente, révélant des points de perte de
sensibilité diffus mais non systématisés. L’exploration radiologique a mis en
évidence une arachnoïdocèle intrasellaire avec effet de masse positif.
C- METABOLIQUE :
1- Glycémie à jeun :
Le diabète sucré a été retrouvé chez 4 patientes, soit une prévalence de 50%.
2- Bilan lipidique :
Le bilan lipidique était perturbé chez 2 patientes, avec une élévation du
cholestérol total dans les deux cas.
D- OSSEUX :
1- Ostéodensitométrie :
Réalisée chez 3 patientes de notre série, elle a révélé une ostéoporose
chez une seule patiente suspecte de maladie de Cushing (1/5) et une ostéopénie
dans 2 cas.
58
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Tableau 8 : Résultats de l’ostéodensitométrie
chez les patientes de notre série (3/8).
Maladie de Cushing
Numéro de la patiente
5
Ostéodensitométrie
Ostéoporose au rachis
lombaire + hanche
totale
Corticosurrénalome
6
Ostéopénie au rachis
lombaire
Syndrome de Cushing
paranéoplasique
8
Ostéopénie au rachis
lombaire + hanche
droite
2- Bilan morphologique du rachis :
Réalisé chez une seule patiente présentant une maladie de Cushing avec
retentissement osseux (ostéoporose).
*La radiographie du rachis (face+profil) : a montré une déminéralisation
osseuse diffuse avec tassements vertébraux au niveau de la charnière dorsolombaire (fig.15).
*L’IRM dorso-lombaire : sans injection avec des coupes sagittales
(T1,T2), coronales et axiales T2, a montré des tassements corporéaux étagés au
niveau de la charnière dorso-lombaire (D7, D10, D11, D12, L1) d’allure
ostéoporotique (fig.16).
59
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
a)
Analyse
b)
c)
Figure 15. Radiographie du rachis dorso-lombaire de profil (a) avec images localisées (b, c) :
Tassements vertébraux biconcaves multiples de la charnière dorso-lombaire étagés de D10 à
L1. Notons l’importante déminéralisation osseuse diffuse et homogène.
a)
b)
Figure 16. IRM dorso-lombaire en coupes sagittales en SE T1 (a) et SE T2 (b) sans injection
de PC : Tassements corporéaux étagés au niveau de la charnière dorso-lombaire (D7, D10,
D11, D12, L1) sans anomalie de signal et sans extension intracanalaire ni aux parties molles
adjacentes.
60
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
E- BILAN BIOLOGIQUE NON SPECIFIQUE :
- La numération et formule sanguine a révélé une anémie normochrome
normocytaire associée à un syndrome inflammatoire (VS élevée à plusieurs
reprises) chez une patiente, une anémie hypochrome microcytaire isolée chez
une patiente et une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles chez une
seule patiente.
- Le bilan hépatique a été perturbé dans 2 cas ; une cholestase a été noté
dans le premier cas et une cholestase avec cytolyse hépatique dans le second.
IV- LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE :
A- LA MALADIE DE CUSHING (5/8) :
1- Traitement médical :
Le kétoconazole a été indiqué dans un cas de maladie de Cushing (avec
arachnoïdocèle) à la dose de 200 mg/j, pris pendant 14 mois.
Il a été utilisé aussi en préparation médicale chez 3 patientes présentant un
microadénome hypophysaire pendant une durée moyenne de 5 semaines.
2- Chirurgie hypophysaire :
L’indication opératoire a été posée dans 4 cas, elle a été réalisée chez les 4
patientes, toutes opérées par voie transsphénoïdale. Il s’est agit de 4 cas de
microadénome hypophysaire.
L’étude immunohistochimique réalisée chez une seule patiente (n° 5) a
révélé un marquage modéré de plus de 50% des cellules tumorales par
l’anticorps anti-prolactine, et un marquage intense de 20% des cellules
tumorales par l’anticorps anti-ACTH (fig.17).
61
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Figure 17-1. Coloration HE (Hématéine-Eosine), G×100 : Prolifération tumorale
d’architecture endocrine faites de travées anastomosées et de nids. Le stroma est très
vasculaire.
Figure 17-2. Coloration HE, G×400 : Microphotographie montrant les détails cytologiques de
la prolifération avec des noyaux ronds et ovalaires discrètement anisocayotiques et
hyperchromatiques. Le cytoplasme est granulaire éosinophile pâle.
a)
b)
Figure 17-3. G×100 ; L’étude immunohistochimique montre un marquage cytoplasmique
intense de 20% des cellules tumorales par l’anticorps anti-ACTH (a), et un marquage
cytoplasmique d’intensité modérée de plus de 50% des cellules tumorales par l’anticorps antiprolactine (b).
62
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
3- Chirurgie surrénalienne :
L’indication d’une surrénalectomie bilatérale a été posée chez une seule
patiente ayant une maladie de Cushing avec arachnoïdocèle partielle (TDM
surrénalienne normale) ayant mal-toléré le traitement médical initial (élévation
des transaminases) pris pendant 14 mois.
4- La radiothérapie :
N’est jamais utilisée en première intention.
Une seule patiente de notre série a bénéficié d’une radiothérapie
hypophysaire complémentaire.
B- SYNDROME DE CUSHING D’ORIGINE
SURRENALIENNE (2/8) :
1- Traitement médical :
Le Kétoconazole a été utilisé en préparation médicale chez une seule
patiente présentant un corticosurrénalome, à la dose de 200 mg×3/j.
2- Traitement chirurgical :
A consisté en une surrénalectomie gauche chez une patiente présentant un
corticosurrénalome (fig.18). Chez la seconde patiente, une surrénalectomie
droite (réalisée à 4 reprises) a été réalisée pour corticosurrénalome récidivant
inextirpable.
63
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Figure 18-1. Coloration hématéine-éosine (HE), G×40 : Prolifération tumorale faite de nappes
et de travées de cellules éosinophiles et spongiocytaire.
Figure 18-2. Coloration hématéine-éosine (HE), G×100 : Aspect au moyen grossissement
montrant la bonne limitation et le caractère encapsulé de la tumeur.
Figure 18-3. Coloration hématéine-éosine (HE), G×400 : Aspect au fort grossissement
montrant les détails cellulaires de la composante spongiocytaire ; noyaux ronds centraux de
petite taille, chromatine fine, notons le stroma vasculaire grêle.
64
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
C- SYNDROME DE CUSHING PARANEOPLASIQUE (1/8) :
1- Traitement médical :
* La chimiothérapie : composée de 4 cures à base de holoxan,
adriablastine et du solumédrol a été instaurée chez notre patiente avant la prise
en charge chirurgicale de la tumeur osseuse.
* Le Nizoral : a été utilisé en préparation médicale (à la dose de 200 mg/j)
avant de démarrer la chimiothérapie et ceci pendant une durée de 8 jours.
* Un traitement anticoagulant : était nécessaire devant la découverte
d’une thrombose de la veine cave inférieure inter-rénale.
2- Traitement chirurgical :
Consistant en une résection tumorale avec greffe osseuse, il a été indiqué
chez une seule patiente de notre série ayant présenté un ostéosarcome bien
différencié de type intramédullaire de bas grade du tibia droit (fig.19).
a)
b)
Figure 19. Coloration hématéine-éosine (HE), G×100 : Prolifération accentuée de travées
osseuses irrégulières composées d’ostéocytes de densité modérément élevée montrant de
discrètes atypies cytonucléaires, les mitoses restant rares.
65
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Tableau 9 : Tableau récapitulatif de l’attitude thérapeutique
chez les patientes de notre série.
Indications
Attitudes thérapeutiques
Maladie de Cushing
- Adénomectomie transsphénoïdale après
(Adénome visible)
(n = 4)
préparation médicale (n = 3)
- Adénomectomie transsphénoïdale d’emblée
(n = 1)
Maladie de Cushing
- Kétoconazole (Nizoral*) 200 mg/j
(Selle turcique vide)
- Une surrénalectomie bilatérale indiquée après
(n = 1)
Corticosurrénalome
14 mois (Nizoral* mal-toléré)
- Surrénalectomie unilatérale (1 cas) après
préparation au Nizoral* 200 mg/j
Corticosurrénalome
- Surrénalectomie unilatérale (1cas) à 4 reprises
récidivant
Syndrome de Cushing
paranéoplasique
(n = 1)
- Chimiothérapie en 4 cures (après préparation au
Nizoral 200 mg×3/j pendant 8 jours)
- Résection tumorale + greffe osseuse indiquées
66
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
D- TRAITEMENT ADJUVANT :
1- HTA :
Quatre patientes ont nécessité l’institution d’un traitement antihypertenseur.
Un inhibiteur calcique (Amlodipine 5 mg) a été prescrit dans 2 cas, un IEC
(Ramipril 10 mg) dans un seul cas et une association IEC+Inhibiteur calcique
(Cilazapril 5 mg + Amlodipine 5 mg) dans un seul cas.
2- Diabète :
Parmi les 4 patientes ayant présenté un diabète sucré, 3 ont bénéficié d’une
insulinothérapie et un antidiabétique oral a été prescrit dans un seul cas.
3- Ostéoporose :
La seule patiente présentant une ostéoporose au rachis lombaire et à la
hanche totale a bénéficié d’un traitement par bisphosphonates (Alendronate
70mg) avec supplément calcique et vitaminique D3 (Cacit D3).
V- PROFIL EVOLUTIF :
Sur les 8 patientes de notre série ; 7 patientes étaient suivies régulièrement
en consultation d’endocrinologie.
La durée de surveillance de nos patientes variait de 3 mois à 12 ans.
67
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
Tableau 12 : Durée de surveillance des patientes de notre série.
Durée de surveillance
3 mois
Nombre de cas
1
5 mois
2
7 mois
1
20 mois
1
2 ans
1
3 ans
1
12 ans
1
A- MALADIE DE CUSHING (5/8) :
1- Patientes avec adénomes hypophysaires traités
chirurgicalement (4/5) :
Dans les 4 cas de microadénome, la chirurgie a consisté en une
adénomectomie transsphénoïdale.
- Dans le premier cas, l’évolution est marquée, 6 mois après la chirurgie, par
une amélioration sur le plan clinique et biologique de l’hypercorticisme.
- Dans le deuxième cas, on a noté, 2 mois après l’intervention, la régression
des signes cliniques de l’hypercorticisme avec correction de l’hypertension
artérielle, le taux du cortisol était normal. Cependant, la persistance du diabète a
nécessité l’instauration d’une insulinothérapie. L’évolution a été marquée, 1 an
après l’intervention chirurgicale, par la rechute clinique (réapparition de
68
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
l’obésité facio-tronculaire, de l’HTA et de l’hirsutisme) et hormonale (CLU des
24h et cortisolémie de 16h élevés. L’IRM a montré une récidive du
microadénome hypophysaire (fig.20). La patiente est suivie sur le plan clinique,
biologique et radiologique.
- Dans le troisième cas de microadénome opéré, on a noté, pendant les 7
premières années de suivi, une amélioration sur le plan clinique et biologique de
l’hypercorticisme. L’évolution a été marquée, 7 ans après la chirurgie, par la
rechute clinique avec reprise de la symptomatologie initiale. L’IRM
hypophysaire a montré un processus occupant du sinus sphénoïdal évoquant une
greffe osseuse (fig.21).
La patiente a été mise sous traitement médical à base de Nizoral 200 mg
× 2/j (associé a un antihypertenseur : IEC) avec une évolution favorable durant
une année, au bout de laquelle la patiente a fait une deuxième rechute clinique
et hormonale. L’IRM hypophysaire et la TDM surrénalienne étaient sans
particularité.
Le Nizoral* a été poursuivi à la même dose initiale pendant 18 mois, sans
amélioration clinque notable ayant fait évoquer une éventuelle résistance au
traitement médical. Actuellement, la patiente bénéficie d’une
radiothérapie
hypophysaire, le CLU des 24 heures et la cortisolémie sont toujours élevés, une
IRM hypophysaire de contrôle est prévue.
- Dans le quatrième cas, l’évolution est marquée par la survenue, au cinquième
jour suivant l’intervention, d’une méningite bactérienne à germe multirésistant
(fièvre à 38°,5- 39°) et d’un diabète insipide. La TDM cérébrale était normale, la
patiente a été mise sous biantibiothérapie parentérale et sous insulinothérapie
69
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
a)
Analyse
b)
Figure 20. IRM hypophysaire en SE T1 en coupes coronales sans (a) et avec (b) injection de
gadolinium : Petit adénome latérosellaire droit de limites maldéfinies avec remaniements
postopératoires du sinus sphénoïdal.
c)
c) IRM hypophysaire en SE T1 en coupe coronale sans injection de gadolinium :
Convexité latérale droite du diaphragme sellaire avec hauteur de 9 mm.
70
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
a)
b)
c)
Figure 21. IRM hypophysaire en SE T1 en coupes coronale (a) et sagittales (b, c) avec
injection de gadolinium : Arachnoïdocèle partielle droite refoulant le parenchyme
hypophysaire latérosellaire gauche. Notons les remaniements postopératoires du sinus
sphénoïdal.
71
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
(Novomix*30 + Actrapid*). Devant la survenue des troubles de conscience, la
patiente a été transférée en réanimation, elle est décédée 3 mois après
l’intervention.
2- Evolution après traitement par chirurgie surrénalienne :
La patiente présentant une maladie de Cushing avec selle turcique vide
partielle a subi une surrénalectomie bilatérale. 15 jours après, on a noté la
régression des signes cliniques d’hypercorticisme avec perte de poids et
normalisation du cortisol. L’évolution a été marquée, 12 mois après
l’intervention, par l’apparition de signes cliniques d’insuffisance surrénalienne
notamment une mélanodermie diffuse. Le CLU des 24 heures et le cortisol sont
normaux, la TDM abdominale retrouve des loges surrénaliennes vides.
La patiente est mise sous traitement substitutif (Hydrocortisone 30 mg/j)
associé à l’insulinothérapie pour le diabète. Lors de sa dernière consultation, on
note une amélioration sur le plan clinique. La patiente est proposée à la
radiothérapie hypophysaire pour la prévention du syndrome de Nelson
(associant une mélanodermie, des concentrations d’ACTH plasmatiques très
élevées et un macroadénome hypophysaire corticotrope).
3- Evolution après traitement médical :
Le kétoconazole (200 mg/j) est indiqué chez une patiente ayant une maladie
de Cushing avec selle turcique partiellement vide.
L’évolution est marquée par une réponse favorable durant la première
année de suivi. Cependant, la perturbation du bilan hépatique (élévation des
transaminases) a nécessité l’arrêt du kétoconazole avec l’indication d’une
surrénalectomie bilatérale.
72
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
B- LE SYNDROME DE CUSHING D’ORIGINE
SURRENALIENNE (2/8) :
1- Corticosurrénalome :
Une patiente a subi une surrénalectomie unilatérale ; 5 mois après
l’intervention, on note une régression des signes cliniques d’hypercorticisme
(perte pondérale, régression de l’érythrose faciale) mais le cortisol et le CLU des
24h sont toujours élevés. La TDM abdominale de contrôle révèle une
hyperdensité non circonscrite dans la loge de surrénalectomie. Un CLU des 24h
est demandé.
2- Corticosurrénalome récidivant :
La patiente présentant un corticosurrénalome récidivant a subi une
surrénalectomie unilatérale (à 4 reprises). On a noté durant les 6 premiers mois
de suivi, la persistance des signes cliniques d’hypercorticisme avec cortisol
élevé et apparition d’une volumineuse masse abdominale. La TDM abdominale
a retrouvé une volumineuse masse tissulaire surrénalienne droite bien limitée, se
rehaussant de manière hétérogène (nécrose+calcifications) après injection de PC,
mesurant 140/100/180 mm et englobant la VCI et la veine rénale droite, sans
extension lymphatique ni métastatique à distance (fig.22).
L’évolution est marquée, 8 mois après la dernière intervention, par
l’installation d’une insuffisance surrénale aigüe avec fièvre à 40°, hypotension,
asthénie profonde jusqu’à l’obnubilation, altération de l’état général,
hypoglycémie et insuffisance rénale. La patiente est mise sous hémisuccinate
d’hydrocortisone* 100 mg×2/j associé à une antibiothérapie parentérale. Lors de
sa dernière consultation, 15 jours après le début du traitement substitutif, on note
73
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
a)
b)
c)
Figure 22. TDM abdominale sans (a) et avec (b, c) avec injection de produit de contraste :
Volumineuse masse surrénalienne droite hétérogène (nécrose+calcifications)
englobant la veine rénale droite et la VCI (140×100×180mm).
74
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Analyse
une évolution favorable avec régression des signes d’insuffisance surrénale.
Malheureusement, la patiente décède 6 mois plus tard.
C- LE SYNDROME DE CUSHING PARANEOPLASIQUE : (1 cas)
La patiente présentant un syndrome de Cushing associé à un
ostéosarcome bien différencié de la diaphyse tibiale droite, a bénéficié d’une
préparation médicale par du kétoconazole 200 mg×3/j pris pendant 8 jours.
L’évolution est marquée par la découverte d’une thrombose de la veine
cave inférieure inter-rénale (fig.23) à la TDM thoraco-abdomino-pelvienne
(dans le cadre du bilan d’extension) ce qui a nécessité la mise sous traitement
anticoagulant.
La chimiothérapie a été réalisée en 4 cures durant 2 mois, avant d’adresser
la patiente au service de traumato-orthopédie pour résection tumorale et greffe
osseuse.
a)
b)
Figure 23. TDM abdominale après injection de PC (a) et image zoomée (b) :
Notons la thrombose de la veine cave inférieure inter-rénale.
75
DISCUSSION
76
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
I- EPIDEMIOLOGIE DES SYNDROMES DE CUSHING :
A-FREQUENCE :
Le syndrome de Cushing est une affection rare dont l’incidence est
estimée selon TABARIN [1] entre 1 et 10 cas par million d’individus et par an.
En effet, BOSCARO [2] a recensé 302 cas de syndrome de Cushing entre
1972 et 2001 soit environ 10 cas par an. INVITTI [3,4] a recensé 426 cas de
syndrome de Cushing durant une période de 20 ans soit 21,3 cas par an.
Une étude menée à Rabat, portant sur 81 cas de syndrome de Cushing
colligés au service d’endocrinologie au CHU de Rabat entre 1986 et 2002 a
trouvé une fréquence de 5 cas par an [5,6].
La maladie de Cushing représente la cause la plus fréquente des
hypercorticismes endogènes (68 % des cas) [1,2,7,8], bien avant les tumeurs
surrénaliennes (25 % des cas) [1,2,7], et la sécrétion ectopique d’ACTH (7% des
cas) [3,7].
Les autres formes d’hypercorticisme endogène (hyperplasie micro ou
macro nodulaire des surrénales, sécrétion ectopique de CRF) sont rarissimes [1].
La prédominance de la maladie de Cushing par rapport aux autres
étiologies des syndromes de Cushing apparait clairement dans notre série avec
une fréquence de 62,5% (5 cas) contre 25% (2 cas) des tumeurs surrénaliennes
et 12,5% (1 cas) des causes paranéoplasiques.
77
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Tableau 13 : Prévalence des différentes étiologies
des syndromes de Cushing.
Etiologies
Auteurs
%
Maladie de Cushing
TABARIN [1]
65
KADIRI [5,6]
71,6
NEWELL-PRICE [8]
70
SLAOUI [5]
61,9
Notre série
62,5
Tumeurs surrénaliennes
TABARIN [1]
20
KADIRI [5,6]
28,3
NEWELL-PRICE [8]
15
SLAOUI [5]
38,1
Notre série
25
Syndrome
TABARIN [1]
15
de Cushing
KADIRI [5,6]
0
paranéoplasique
NEWELL-PRICE [8]
10
SLAOUI [5]
0
Notre série
12,5
78
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
B- AGE ET SEXE :
La prédominance féminine dans le syndrome de Cushing quelle que soit
son étiologie est retrouvée dans différentes séries de la littérature [1,2,9]. Notre
série a intéressé 8 patientes soit une prévalence de 100%.
Selon la littérature, le sex-ratio est autour de 3. Dans la série de SELVAIS
[5,10], on a trouvé un sex-ratio de 3,2, de même dans la série de KADIRI [5,6],
NEWELL-PRICE [8] a rapporté un chiffre de 3,5.
D’après la littérature [2,7,11], l’âge de survenue du syndrome de Cushing
dans les deux sexes varie entre 35 et 40 ans, il est de 34,8 ans dans notre série
avec des extrêmes de 25 à 50 ans.
Tableau 14 : Répartition des différentes étiologies du
syndrome de Cushing selon le sexe.
Etiologies
Auteurs
% des femmes
Maladie de
VALETTE (n=55) [5,12]
92,72
Cushing
SELVAIS (n=21) [5,10]
76,19
% des hommes
7,27
23,8
SLAOUI (n=13) [5]
61,9
38,09
CHALENDAR (n=12) [5,13]
91,66
8,3
surrénaliennes SLAOUI (n=8) [5]
62,5
37,5
Syndrome de
SHRAGER (n=8) [14]
28,6
71,4
Cushing
HERNANDEZ (n=8) [15]
50
50
Tumeurs
paranéoplasique
79
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Tableau 15 : L’âge moyen de survenue des différentes
étiologies des syndromes de Cushing.
Etiologie
Maladie de
Auteurs
VALETTE [5,12]
Nbre de cas
55
Cushing
SELVAIS [5,10]
21
53
SLAOUI [5]
13
33,4
Notre série
5
34,2
Tumeurs
CHALENDAR [5,13]
surrénaliennes
SLAOUI [5]
8
24
Notre série
2
38
Syndrome
DE MATOS [16]
19
43
de Cushing
SHRAGER [14]
7
34
8
36,6
1
32
paranéoplasique HERNANDEZ [15]
Notre série
12
Age de survenue (ans)
39±13
34
II- PHYSIOPATHOLOGIE : [5,17-20]
De manière globale, on distingue deux grandes catégories de syndrome de
Cushing qui sont :
- Le syndrome de Cushing ACTH- dépendant : où les surrénales sont
stimulées par une sécrétion excessive et inappropriée d’ACTH
d’origine
eutopique du fait d’un adénome hypophysaire (maladie de Cushing), ou
d’origine ectopique du fait d’une tumeur non hypophysaire responsable
d’un syndrome de Cushing paranéoplasique.
80
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
- Le syndrome de Cushing ACTH - indépendant : l’anomalie
est
Primitivement surrénalienne et l’hypercorticisme, par rétrocontrôle
négatif, supprime la sécrétion de CRH et d’ACTH.
A- L’excès d’hormones corticotropes :
Dans la maladie de Cushing, il est responsable de l’apparition d’une
mélanodermie qui est due en partie à un accroissement de la sécrétion de
l’hormone mélanotrope (MSH) et, en partie, à l’action mélanodermisante propre
de l’ACTH. C’est un élément d’orientation très important, présent très souvent
dans le cadre des sécrétions ectopiques d’ACTH (formes paranéoplasiques) ;
dans ce cas, il est lié à une sécrétion mélanocorticotrope ectopique [1].
B- L’excès du cortisol :
Il est retrouvé dans toutes les étiologies, son retentissement est visible sur
les divers métabolismes.
1- Métabolisme des protides :
L’excès de cortisol favorise le catabolisme protidique, entrainant une
mobilisation des acides aminés à partir des muscles, des ganglions, du thymus,
des os et de la peau.
Ceci
se
traduit
cliniquement
par
l’apparition
de
vergetures,
l’amincissement de la peau, l’ostéoporose et l’amyotrophie.
2- Métabolisme des hydrates de carbone :
L’hyperglycémie est d’intensité variable. Parfois, il existe un diabète
patent avec glycosurie.
Il est classique de considérer que ce diabète n’évolue pas vers
l’acidocétose et qu’il est insulino-résistant. Il faut aussi insister sur le fait que ce
n’est pas toujours le cas.
81
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Le diabète stéroïdien survient volontiers sur un terrain prédisposé
génétiquement au diabète sucré. Il est secondaire à une augmentation de la
néoglycogenèse hépatique avec insulino-résistance périphérique (diminution de
la captation et utilisation périphériques du glucose).
3- Métabolisme des lipides :
Il existe souvent une hyperlipidémie globale et une hypercholestérolémie
qui sont des éléments favorables de l’athérosclérose.
Cliniquement, l’excès de cortisol s’accompagne d’une redistribution du
tissu adipeux au profit de la face, de la nuque et des creux sus-claviculaires, du
tronc et de l’abdomen, réalisant la classique obésité facio-tronculaire.
Ce phénomène serait dû à l’hyperinsulinisme induit par la sécrétion
inappropriée de cortisol. En effet, l’hyperglycémie et la résistance périphérique à
l’insuline entrainent une hypersécrétion de celle-ci et donc une lipogenèse
importante.
4- Equilibre hydro-électrolytique et métabolisme phosphocalcique :
Le cortisol active l’élimination urinaire de l’eau et augmente le seuil de
sensibilité à l’ADH (hormone antidiurétique). Ces deux actions se traduisent par
une tendance polyuropolydypsique très souvent rencontrée au cours du
syndrome de Cushing.
L’hypercortisolisme favorise la rétention du sodium et l’élimination du
potassium. En clinique, c’est l’hypokaliémie qui, parfois, est très importante et
signe la sévérité du syndrome de Cushing par l’alcalose qu’elle entraine.
Les glucocorticoïdes diminuent l’absorption digestive du calcium en
s’opposant à l’action de la vitamine D et en augmentant la calciurie.
82
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
5- Action sur le métabolisme osseux et la croissance :
Il existe une stimulation de la résorption osseuse associée à une inhibition
directe de l’ostéogenèse.
La « cassure » de la courbe de croissance chez l’enfant observée dans
l’hypercortisolisme est réversible après traitement précoce. Ce trouble est la
conséquence de l’hypercatabolisme protidique mais aussi de l’action inhibitrice
du cortisol sur l’hormone de croissance.
6- Effets hématologiques :
Les manifestations hématologiques de l’hypercorticisme sont constantes
mais d’intensité variable.
Il n’y a pas d’atteinte médullaire, mais une redistribution des éléments
figurés du sang. L’hyperleucocytose est modérée, portant surtout sur les
polynucléaires neutrophiles. Il existe inconstamment une polyglobulie et une
thrombocytose (les thromboses sont possibles). Par contre, deux types
d’éléments sont diminués : les éosinophiles et les lymphocytes.
7- Action sur le système cardio-vasculaire :
L’hypercortisolisme est responsable des altérations des parois vasculaires,
du muscle cardiaque, de la formation de la plaque d’athérome, de la rétention
hydro-sodée et il est probable qu’il soit à l’origine de l’augmentation de la
production d’angiotensinogène.
Cliniquement, cela se traduit par une hypertension artérielle (HTA)
et dans les formes évoluées, par une insuffisance cardiaque.
8- Action sur le système nerveux central :
Les manifestations psychiques sont fréquentes ; syndrome dépressif
alternant avec des périodes d’hyperexcitabilité et, au maximum, des syndromes
83
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
pseudo-maniaques. Le caractère fluctuant en intensité des symptômes est
caractéristique, de même que leur évolution favorable après le traitement du
syndrome de Cushing.
9- Action immunologique et anti-inflammatoire :
Les corticoïdes diminuent la vasodilatation et la perméabilité capillaire et
bloquent la synthèse intracellulaire de l’histamine. Ce qui expose les patients
aux infections, surtout mycotiques.
Par ailleurs, le cortisol possède une action anticicatricielle ainsi
qu’antiallergique portant sur l’hypersensibilité retardée et le taux de libération
de la sérotonine.
10- Action au niveau du tube digestif :
Le tube digestif est moins atteint, en général, il s’agit d’une hyperacidité
gastrique avec augmentation de la pepsine. Toutefois, les ulcères gastriques sont
possibles.
C- L’excès d’androgènes surrénaliens : [1,21]
Ils sont responsables de l’apparition d’un virilisme d’intensité moyenne,
d’acné et de séborrhée ainsi qu’une élimination urinaire élevée des 17
cétostéroïdes. Il est exceptionnel d’observer un véritable syndrome de
virilisation avec hypertrophie clitoridienne. Une telle survenue doit faire
craindre une tumeur surrénalienne maligne.
D- l’excès d’hormones minéralocorticoïdes (aldostérone)
ou de précurseurs (désoxycorticostérone) : [1,21,22]
Se voit le plus souvent dans les corticosurrénalomes ou les tumeurs
ectopiques. Il explique l’hypokaliémie et l’alcalose métabolique qui doivent
toujours faire suspecter une cause maligne du syndrome de Cushing.
84
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
III- CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE :
- La prise de poids constitue la principale circonstance de diagnostic du
syndrome de Cushing, retrouvée dans 95% selon la littérature [8].Dans notre
série, elle représente également le principal motif de consultation, elle est
retrouvée dans 62,5 % des cas.
- Le syndrome tumoral endocrânien (céphalées + troubles visuels) constitue
aussi un motif de consultation fréquent dans la maladie de Cushing, retrouvé
dans 52% dans la série de VALETTE [5,12] et dans 23,8% dans la série de
SELVAIS [5,10]. Dans notre série, il n’est pas rapporté comme motif de
consultation.
-L’hirsutisme, signe le moins toléré par les patientes à cause du désagrément
esthétique qu’il entraîne, était le motif de consultation chez 25% de nos
patientes, un pourcentage plus faible que celui rapporté par CHALENDAR [5,13]
qui l’a noté comme motif de consultation dans 45% des cas.
IV- DIAGNOSTIC POSITIF DU SYNDROME DE CUSHING :
L’enquête diagnostique d’un syndrome de Cushing doit être conduite de
manière rationnelle, en tenant compte de sa rareté. Ceci suppose une analyse
clinique pertinente et la mise en œuvre des investigations paracliniques adaptées.
Une fois le diagnostic d’hypercorticisme acquis, la nécessité d’une
thérapeutique adaptée impose que son étiologie soit établie avec précision.
Ces objectifs se heurtent à de nombreux pièges qui font du diagnostic du
syndrome de Cushing l’un des plus délicats de l’endocrinologie.
85
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
En pratique courante [1], l’enquête diagnostique s’articule en 3 étapes
successives :
-Le diagnostic positif d’hypercorticisme.
-Le diagnostic différentiel, qui élimine les hypercorticismes d’une autre nature.
-Le diagnostic étiologique.
A- MANIFESTATIONS CLINIQUES :
1- Diagnostic clinique :
1-1 : Signes d’ hypercorticisme :
Le tableau clinique classique du syndrome de Cushing est celui d’une
femme d’âge moyen, présentant une obésité, une hypertension artérielle, un
faciès pléthorique, une aménorrhée et une faiblesse musculaire [1].
*L’obésité facio-tronculaire :
Considérée le signe le plus fréquent d’hypercorticisme [9], elle est
présente dans 90% des cas de syndrome de Cushing [2,7,8]. La redistribution
facio-tronculaire des graisses est caractérisée par leur accumulation au niveau de
la face (faciès lunaire), du cou, des creux sus-claviculaires et de la région
cervico-dorsale (c’est le classique buffalo neck des anglosaxons ou bosse de
bison).
Elle est présente avec la même prévalence dans la maladie de Cushing et
dans les tumeurs surrénaliennes [5].
Dans la série de SELVAIS [5,10], sur 21 cas de maladie de Cushing,
l’obésité facio-tronculaire est observée dans 14 cas, soit une prévalence de
66,6%, VALETTE [5,12] l’a trouvée chez 80% des patients dans une série
composée de 55 cas de maladie de Cushing. Dans une série portant sur 12 cas de
86
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
tumeurs surrénaliennes, CHALENDAR [5,13] a rapporté une obésité faciotronculaire dans 83,5% des cas.
Tous ces résultats sont en accord avec ceux de notre série puisque ce signe
était présent chez la totalité de nos patientes.
* Les manifestations cutanées :
-L’érythrose faciale :
Elle est fréquente et évocatrice du syndrome de Cushing, retrouvée dans
80% des cas [2,7] aussi bien dans la maladie de Cushing que dans les tumeurs
surrénaliennes. Concernant deux études faites sur la maladie de Cushing, elle est
présente dans 52,3% pour SELVAIS [5,10] et chez 86% des patients dans la série
de VALETTE [5,12]. CHALENDAR [5,13] rapporte ce signe dans 70% des cas
de tumeurs surrénaliennes.
Dans notre série, l’érythrose a intéressé 60% (3 cas/5) des cas de maladie
de Cushing et est présente chez les deux cas de tumeurs surrénaliennes ainsi que
chez la patiente présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique.
-Les vergetures pourpres :
La fragilité cutanée associée à l’accumulation des graisses est responsable
de l’apparition de vergetures surtout au niveau de l’abdomen et des flancs. Elles
sont rapidement évolutives de couleur pourpre ou rosée du fait de la minceur du
tissu cutané qui rend visible le réseau veineux du derme. Selon la littérature, leur
prévalence dans le syndrome de Cushing est autour de 46% quelle que soit son
étiologie [5,7].
Elles ont concerné 62% des cas de maladie de Cushing dans la série de
SELVAIS [5,10], 40% des cas dans la série de VALETTE [5,12], et 50% des
adénomes surrénaliens dans la série de CHALENDAR [5,13].
87
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Dans notre série, les vergetures pourpres sont notées dans 60% (3cas/5)
des cas de maladie de Cushing, dans 50% (1cas/2) des tumeurs surrénaliennes,
ainsi que chez la patiente présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique.
-Les ecchymoses :
Elles sont dues à la fragilité cutanéocapillaire, elles siègent le plus souvent
au niveau des mains, des avant-bras et des jambes [9], leur prévalence dans le
syndrome de Cushing est de 25 à 65% [2,5,7,8].
Elles sont retrouvées dans 42% des cas de maladie de Cushing dans la
série de VALETTE [5,12] et dans 61% des cas de maladie de Cushing dans la
série de SELVAIS [5,10].
Dans notre série, les ecchymoses ont été notées dans 20% (1cas/5) des cas
de maladie de Cushing et chez la patiente suspecte d’un syndrome de Cushing
paranéoplasique.
-L’amyotrophie :
Elle prédomine au niveau proximal (ceintures, sangle abdominale),
responsable de fatigabilité et de faiblesse musculaire. Selon la littérature, sa
prévalence dans le syndrome de Cushing est de 35 à 65% [5,7-9]. On trouve une
amyotrophie dans 64% des cas de syndrome de Cushing dans la série de
BOSCARO [2], SELVAIS [5,10] a trouvé une prévalence de 61,9% chez les
patients présentant une maladie de Cushing.
Dans notre série, on note une prévalence de 40% (2 cas/5) des cas de
maladie de Cushing et de 100% (2 cas/2) des cas de tumeurs surrénaliennes.
L’amyotrophie était absente chez la seule patiente présentant un syndrome de
Cushing paranéoplasique.
88
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
-La mélanodermie :
Quand elle existe, elle oriente vers une origine hypothalamo-hypophysaire
ou vers un syndrome de Cushing paranéoplasique [9].
Dans notre série, on trouve un pourcentage de 20% (1cas/5) concernant les
patientes atteintes de maladie de Cushing. VALETTE [5,12] rapporte une
prévalence plus basse, de 4% des cas de maladie de Cushing.
Aucune patiente de notre série atteinte de tumeur surrénalienne n’a
présenté une mélanodermie et donc la spécificité de ce signe est de 100%.
-Les infections cutanées : [9]
L’effet immunosuppresseur des glucocorticoïdes est responsable d’un
accroissement des risques d’infections, en particulier cutanéo-muqueuses telles
que le pityriasis versicolor, les mycoses superficielles et les onychomycoses.
Dans notre série, une mycose cutanée a été notée chez une seule patiente
présentant un corticosurrénalome.
*Les manifestations cardiovasculaires :
- L’hypertension artérielle :
Selon la littérature [2,5,7,8,16], elle est présente chez la majorité des patients,
avec une prévalence autour de 70% des cas de syndrome de Cushing quelle que
soit son étiologie, elle est en règle générale modérée, plus rarement, elle peut
être sévère, responsable d’une insuffisance cardiaque. Ces résultats concordent
avec ceux de notre série où on a retrouvé une HTA chez 75% des patientes. Elle
est modérée dans 2 cas et sévère chez 4 patientes.
Les résultats de SELVAIS [5,10] confirment ceux de la littérature avec une
prévalence de 76,1% pour les cas de maladie de Cushing, alors que dans la série
89
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
de VALETTE [5,12] la prévalence est plus basse : 52% des cas de maladie de
Cushing ont présenté une HTA.
-Les troubles thromboemboliques :
Les accidents thromboemboliques sont rapportés chez 10 à 20% des
patients présentant un syndrome de Cushing, quelle que soit son étiologie [9].
Ceci est en accord avec les résultats de notre série, puisque la seule patiente
présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique (12,5%) a développé une
thrombose de la veine cave inférieure inter- rénale.
*Les manifestations osseuses :
-L’ostéoporose :
Caractérisée par une fragilité osseuse secondaire à la baisse de la masse
osseuse ; celle-ci est objectivée par l’ostéodensitométrie qui est une exploration
permettant la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau des sites
habituels de fractures (cols fémoraux, rachis lombaire et poignets). Les résultats
obtenus sont comparés à des courbes de référence établies pour chaque site en
fonction de l’âge et du sexe du patient.
La DMO est exprimée en grammes d’hydroxyapatite/cm2. Chaque valeur
individuelle est comparée à la valeur moyenne normale pour l’âge et le sexe, la
différence étant exprimée en nombre d’écarts-types de la distribution de la
population normale (Z score), ou de préférence en nombre d’écarts-types de la
distribution des valeurs chez l’adulte jeune normal de même sexe (T score).
La DMO est dite normale lorsque le T score est situé entre -1 et +1
écarts-types.
90
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
On identifie une ostéopénie lorsqu’il est situé entre -1 et -2,5 écarts-types,
une ostéoporose pour un T score < -2,5. L’ostéoporose est sévère lorsque le
T score est < -2,5 avec en outre, un antécédent d’au moins une fracture par
fragilité osseuse.
L’ostéoporose se manifeste par des douleurs osseuses (surtout lombaires),
des tassements vertébraux, une cyphose dorsale, elle représente une
complication fréquente de l’hypercorticisme endogène, retrouvée dans 38 à 64%
des cas de syndrome de Cushing [2,7-9,21]. SELVAIS [5,10] l’a notée dans 50%
des cas de maladie de Cushing, et CHALENDAR [5,13] rapporte une prévalence
de 33% dans le cas des adénomes surrénaliens.
Pour VANESSA [23], la fréquence de l’ostéoporose jugée sur
l’hypertransparence osseuse est évaluée entre 40 et 98% des cas de syndrome de
Cushing, les fractures sont retrouvées dans 16 à 40% des cas, et les tassements
vertébraux dans 16 à 20% des cas.
Dans notre série, on trouve une prévalence de 20% (1cas/5) dans la
maladie de Cushing avec un mode de révélation fait de douleurs osseuses.
*Les manifestations gonadiques :
L’hypercorticisme est responsable d’une suppression de la fonction
gonadotrope chez la femme avec oligoaménorrhée et troubles de l’ovulation.
Chez l’homme, l’hypercorticisme est responsable d’un effondrement de la
sécrétion de la testostérone non compensée par l’augmentation des androgènes
surrénaliens, d’où la baisse de la libido, une dysfonction érectile voire l’atrophie
testiculaire.
91
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Selon la littérature, ces troubles sont présents avec la même fréquence
dans toutes les étiologies du syndrome de Cushing, ils sont de l’ordre de 70 à
80% [2,7,9,21], il s’agit de troubles menstruels à type d’oligospanioménorrhée ou
d’aménorrhée surtout. Nos résultats se rapprochent de ceux de la littérature avec
une fréquence des troubles gonadiques de 62,5%.
*Les manifestations psychiques :
Au cours du syndrome de Cushing, plusieurs études ont récemment
confirmé des données déjà anciennes, montrant la grande fréquence des troubles
psychiques au cours des hypercorticismes. Les chiffres varient de 50 à 70%
[1,2,7-9,11,21,24]. Les syndromes dépressifs en constituent les troubles les plus
fréquents. BOSCARO [2] a noté des troubles de l’humeur dans 58% des cas de
syndrome de Cushing.
Au cours de la maladie de Cushing, SONINO [25] a noté une dépression
sévère chez 54% des patients. Dans notre série, aucun cas de dépression n’a été
noté.
Au cours des tumeurs surrénaliennes, CHALENDAR [5,13] a trouvé des
troubles psychiatriques dans 58,5% des cas, avec en particulier un cas de
mutisme et un cas de suicide par défénestration.
Dans le syndrome de Cushing paranéoplasique, les troubles psychiatriques
sont observés dans 50% des cas [11].
1-2 : Signes d’hyperandrogénie :
L’hypersécrétion d’androgènes est responsable de l’apparition de l’acné,
de la séborrhée et de l’hirsutisme qui est le plus souvent limité à la face. Plus
rarement, de véritables signes de virilisation (golfes temporaux, voix grave,
hypertrophie clitoridienne) ont été décrits [7].
92
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
L’acné et la séborrhée sont retrouvées dans 11 cas de maladie de Cushing
dans la série de VALETTE [5,12], alors qu’elles n’étaient présentes que chez une
seule patiente atteinte de maladie de Cushing dans notre série.
L’hirsutisme a une prévalence majeure de l’ordre de 50 à 90%, avec une
légère prédominance dans les tumeurs surrénaliennes [2,7,8,21,24,26]. Il est
retrouvé dans 50% des cas dans la série de VALETTE [5,12], et dans 75% des
cas de maladie de Cushing dans celle de KADIRI [5,6]. Ces résultats s’accordent
avec ceux de notre série avec une prévalence de 60% (3cas/5) des cas de
maladie de Cushing.
La prévalence de l’hirsutisme dans les tumeurs surrénaliennes est de
l’ordre de 50 à70% des cas [5,13,21]. En effet, une seule patiente (1cas/2) ayant
un corticosurrénalome malin dans notre série a présenté un hirsutisme.
1-3 : Syndrome tumoral endocrânien :
Il constitue une complication grave des tumeurs hypophysaires par la
menace neurologique et ophtalmologique qu’il engendre. Il se manifeste par des
céphalées avec des troubles visuels. Sa fréquence est variable ; selon la
littérature, ils sont présents dans 10 à 50% des cas de maladie de Cushing [5,26].
SELVAIS [5,10] a trouvé une prévalence de 23%, dont 30% sont des
macroadénomes et 10% des microadénomes, VALETTE [5,12] rapporte une
prévalence de 18% tous des macroadénomes. Dans notre série, il est noté dans
40% (2cas/5) des cas de maladie de Cushing. Deux patientes (sur 5) ont
rapportés des céphalées isolées (40%), se rapprochant des données de la
littérature ; en effet, des céphalées isolées ont été retrouvées dans 48,4% des cas
de maladie de Cushing prouvée chirurgicalement [26].
93
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
En cas de macroadénome, l’expansion suprasellaire est responsable de
troubles visuels par compression du chiasma optique, affectant le champ visuel
dont le déficit est habituellement asymétrique ; il touche d’abord les quadrants
temporaux supérieurs, puis inférieurs (réalisant alors la classique hémianopsie
bitemporale), puis nasaux inférieurs et enfin supérieurs. Lorsque le champ
maculaire est atteint, l’acuité visuelle diminue. Des déficits d’autres types
peuvent s’observer : hémianopsie latérale homonyme par compression
postérieure (au départ de la bandelette optique) par exemple. L’examen du fond
d’œil peut montrer une pâleur papillaire voire une atrophie optique qui signe
l’ancienneté de la compression, et minimise les chances de récupération [27].
Dans la série de SELVAIS [5,10], le bilan ophtalmologique a objectivé une
compression du chiasma optique dans 3 cas de macroadénome à expansion
suprasellaire, de même que dans la série de VALETTE [5,12], où une
compression du chiasma optique a été présente dans tous les cas de
macroadénomes.
SLAOUI [5] l’a notée dans 2 cas de macroadénomes avec scotome
unilatéral, et a objectivé une extension infrasellaire cette fois, chez un seul
patient, avec effondrement du plancher sellaire et envahissement du sinus
sphénoïdal responsable d’une perturbation du champ visuel avec baisse de
l’acuité visuelle. Dans notre série, aucun cas de macroadénome n’a été noté.
1-4 : Manifestations métaboliques et hématologiques : [1,28,29]
L’intolérance aux hydrates de carbone et le diabète sucré patent sont
rencontrés chez respectivement 60 et 20% des patients. L’excès de cortisol
favorise l’accumulation viscérale de tissu adipeux à l’origine de
94
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
l’insulinorésistance, il stimule la néoglucogenèse hépatique et inhibe la captation
périphérique du glucose.
Dans le syndrome de Cushing, les perturbations de la crase sanguine,
notamment la thrombocytose, concourent à l’augmentation du risque
thrombotique. Elles associent à la fois une hypercoagulabilité et une inhibition
du système fibrinolytique.
Devant l’absence de spécificité de nombreux signes cliniques du
syndrome de Cushing, diverses approches ont été proposées pour déterminer les
critères cliniques les plus pertinents [5,30].
Ainsi naît le rapport de vraisemblance (likelyhood ratio) par diverses
approches statistiques menées sur des cohortes de patients et de sujets suspects,
mais ne présentant pas de syndrome de Cushing. Cet index tient compte de la
prévalence de la maladie, de la sensibilité et de la spécificité des symptômes.
En fait, la prévalence tient compte de la proportion des malades
présentant le symptôme, ce qui équivaut à la sensibilité. Par opposition, la
spécificité représente la proportion des sujets non malades n’ayant pas le
symptôme. Ainsi, un symptôme tel que le diabète peut être fréquent mais non
spécifique.
Le rapport ou l’index de vraisemblance tient compte à la fois de la
spécificité et de la sensibilité du symptôme. Un likelyhood ratio positif élevé
renforce la présomption diagnostique.
A l’inverse, le diagnostic est d’autant moins probable quand le symptôme,
doté d’un likelyhood ratio négatif faible, est absent.
95
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Exemples :
Chez les patients présentant un syndrome de Cushing, l’intolérance aux
hydrates de carbone est plus fréquente que les ecchymoses (plus forte
prévalence), mais elle est encore plus fréquente chez les sujets indemnes
d’hypercorticisme (faible spécificité).
La présence de l’amyotrophie (likelyhood ratio positif de 9,3) renforce
donc beaucoup plus la présomption diagnostique que les troubles menstruels
(likelyhood ratio positif de 1,4).
A l’inverse, l’absence de l’obésité facio-tronculaire rend beaucoup plus
improbable le diagnostique que l’absence d’ecchymoses (likelyhood ratio
négatif de 0,14 contre 0,50).
Tableau 16: prévalence, spécificité et maximum de vraisemblance
(likelyhood ratio) des principales manifestations du syndrome de Cushing
[5,30].
Symptôme
Rapport de vraisemblance
(likelyhood
ratio)
Positif
Négatif
Prévalence
Spécificité
Obésité facio-tronculaire
80-95
70
3.1
0.14
Troubles menstruels
50-70
49
1.4
0.57
Intolérance au glucose
50-90
23
1.1
0.52
Hirsutisme
50-80
61
1.7
0.70
Hypertension artérielle
40-90
73
2.3
0.73
Vergetures pourpres
40-60
78
2.1
0.69
Acné
20-60
66
2.1
0.63
Amyotrophie proximale
40-60
93
9.3
0.38
Ostéoporose (sujet jeune)
40-60
97
21.1
0.37
Ecchymoses
25-60
71
8.8
0.50
96
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
2- Formes cliniques : [1]
* Formes paucisymptomatiques :
La prévalence des tableaux cliniques « historiques » diminue aux dépends
des formes paucisymptomatiques. Le syndrome de Cushing doit être recherché
devant : une ostéoporose ne faisant pas la preuve de son étiologie, un diabète
sucré de type 2 (entrant dans le cadre d’un syndrome plurimétabolique) ou se
déséquilibrant sans cause évidente [1,31], une aménorrhée secondaire ou un
tableau psychiatrique atypique et résistant aux antidépresseurs usuels. Il est
également impératif de rechercher une hypersécrétion cortisolique autonome
devant toute tumeur surrénalienne corticale découverte fortuitement [1,32].
* Formes enrichies :
Généralement secondaires à une hypersécrétion d’autres stéroïdes.
L’hyperandrogénie liée à une sécrétion excessive de déhydroépiandrostérone
(DHEA) est habituellement d’intensité modérée et se limite à un hirsutisme du
visage (duvet de la lèvre supérieure, poils du menton, ébauche de favoris)
associé à une séborrhée (parfois responsable d’alopécie) et à des lésions
acnéiques localisées au niveau du visage. Les autres symptômes de virilisation
(raucité de la voix, hypertrophie clitoridienne…) sont plus rares et orientent vers
un carcinome surrénalien. Une sécrétion associée d’œstrogènes peut être
responsable de gynécomastie et d’atrophie testiculaire chez l’homme, ou de
métrorragies chez la femme ménopausée. La sécrétion de précurseurs
d’hormones minéralocorticoïdes (désoxycorticostérone) peut entrainer une
hypokaliémie responsable d’HTA et de fatigabilité musculaire. Citons
également les œdèmes des membres inférieurs survenant en l’absence de
défaillance cardiaque.
97
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
* Formes cataboliques :
Elles correspondent à une hypersécrétion intense de cortisol d’installation
rapide et sont caractéristiques des étiologies néoplasiques (sécrétion ectopique
d’ACTH, carcinome surrénalien). Le tableau est dominé par les anomalies
cataboliques (amyotrophie, diabète sucré, HTA, ostéoporose). La fréquence des
infections, notamment à germes opportunistes, est à souligner dans ce contexte.
* Syndrome de Cushing intermittent :
Les périodes d’hypercorticisme alternent parfois avec des périodes
d’eucorticisme pouvant durer plusieurs semaines, voire des mois. La
reproductibilité de l’alternance de ces deux phases est intitulée syndrome de
Cushing « cyclique ». Cette possibilité doit être évoquée lorsque l’impression
clinique contraste avec une biologie normale (voire lors d’une insuffisance
corticotrope transitoire), ou lorsque des symptômes (prise pondérale, diabète
sucré, HTA) s’amendent spontanément puis réapparaissent.
* Formes selon le terrain :
- Enfant : [1,33-35]
Le retard diagnostique semble plus important que chez l’adulte du fait
d’une symptomatologie progressant de manière insidieuse. Le ralentissement de
la croissance staturale associé à une prise pondérale paradoxale est le symptôme
le plus constant et le plus précoce, il est souvent responsable d’une petite taille
définitive. La fragilité cutanée, la tendance ecchymotique et la myopathie des
ceintures semblent moins fréquentes que chez l’adulte.
Un retard pubertaire contrastant avec une pilosité pubienne développée
doit également faire évoquer le diagnostic. Alternativement, en cas de sécrétion
98
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
d’androgènes surrénaliens, on peut constater une pseudopuberté précoce avec
acné et virilisme pilaire.
Les étiologies prédominantes du syndrome de Cushing chez l’enfant
varient selon l’âge de survenue ;
* Autour de la puberté : la dysplasie micronodulaire et la maladie de
Cushing sont les plus fréquentes.
* Entre 5 et 10 ans : la maladie de Cushing et les tumeurs surrénaliennes
prédominent.
* Autour de 1 an : l’étiologie prédominante est le syndrome de McCune
Albright (associant un syndrome de Cushing, une dysplasie des os plats et des
taches cutanées type café au lait notamment au niveau de la nuque).
- Femme enceinte : [1,36]
Il s’agit d’une entité rare du fait de l’infertilité induite par
l’hypercorticisme, mais elle doit être reconnue précocement en raison de la
morbidité maternelle particulière dominée par l’hypertension, et une morbidité
et mortalité fœtales dominées par la prématurité, l’avortement spontané et le
retard de croissance intra-utérin. Le pronostic fœtal semble amélioré par un
traitement curatif du syndrome de Cushing. L’élévation du CLU des 24h doit
être interprétée prudemment en raison de l’augmentation physiologique de la
production de cortisol en particulier lors du 2 ème et du 3ème trimestre de grossesse.
De même, il existe une freination plus faible par la dexaméthasone, à l’origine
de faux positifs en particulier pour le test de freinage minute. Les étiologies se
partagent de manière grossièrement égale entre les tumeurs surrénaliennes et la
maladie de Cushing. La performance de l’imagerie peut être diminuée dans la
99
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
maladie de Cushing, puisqu’elle ne doit pas comporter d’administration de
produit de contraste.
B- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE D’HYPERCORTICISME :
1- Anomalies biologiques non spécifiques: [1,7,37]
Quelques anomalies biologiques non spécifiques sont intéressantes à
mentionner car elles peuvent nous orienter.
C’est ainsi qu’une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles
associée à une lymphopénie absolue ou relative et une éosinopénie augmentent
fortement la suspicion d’un hypercorticisme endogène.
L’hypokaliémie avec alcalose métabolique est très évocatrice d’une
sécrétion ectopique d’ACTH, mais elle existe aussi dans 10% des cas de maladie
de Cushing.
Une hypercalciurie modérée a été décrite dans 50% des cas de syndrome
de Cushing, parfois responsable de coliques néphrétiques.
L’intolérance aux hydrates de carbone est rencontrée dans 60 à 80% des
cas [1,2,8,28,38-40].
Selon la littérature [1,21,28], un diabète patent est noté dans 20 à 80% des
cas de syndrome de Cushing, il est présent chez 50% de nos patientes.
En revanche, PERRIN [41] a rapporté le cas d’un corticosurrénalome,
découvert à la suite d’un coma hypoglycémique.
En analysant les antécédents de nos patientes atteintes de diabète, on
constate que l’hérédité diabétique n’est pas indispensable pour l’installation du
diabète, mais quand elle existe, le diabète semble se déclencher plus
précocement et être plus sévère.
100
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Les troubles de la tolérance aux hydrates de carbone sont généralement
associés
aux
autres
anomalies
métaboliques
caractéristiques
de
l’insulinorésistance : élévation des triglycérides et, à moindre degré, du
cholestérol plasmatique, diminution du
high density lipoprotein (HDL)-
cholestérol plasmatique [1,32,42].
Dans notre série, on retrouve :
* Une anémie hypochrome microcytaire isolée chez une patiente.
* Une anémie normocytaire normochrome associée à un syndrome
inflammatoire chez une patiente.
* Une hyperleucocytose à PNN chez une patiente.
* Le bilan lipidique a révélé une élévation du cholestérol total chez deux
patientes.
* Le bilan hépatique était perturbé dans 2 cas ; une cholestase a été noté dans
le premier cas et une cholestase avec cytolyse hépatique dans le second.
* Une hypercalciurie avec hyperphosphaturie est notée chez une seule patiente.
2- Anomalies endocriniennes :
Le cortisol a un effet inhibiteur sur les structures centrales de l’axe
gonadotrope se traduisant par un abaissement de la testostérone circulante
associé à une faible réponse des gonadotrophines au LH-RH. Il en est de même
de la diminution de la concentration plasmatique de la GH.
La maladie de Cushing est souvent accompagnée de perturbation des
autres axes hypophysaires. En effet, dans la série de KADIRI [5,6], une
insuffisance thyréotrope est notée dans 7% des cas, elle l’est chez une seule
patiente de notre série (soit 20%), tandis que dans la série de SELVAIS [5,10],
on retrouve une hypothyroïdie dans 23% des cas.
101
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
3- Anomalies biologiques spécifiques :
*Le cortisol libre urinaire (CLU) :
Considérée comme l’exploration la plus performante pour le diagnostic du
syndrome de Cushing ; Il est mesuré dans les urines des 24 heures par méthode
radio-immunologique. Il peut suffire au diagnostic du syndrome de Cushing
lorsqu’il est supérieur à 4 fois la normale [1].
Il existe néanmoins de rares faux positifs (3%) ou de faux négatifs (10%)
qui incitent à prendre des précautions dans l’interprétation des résultats, qui sont
[1,2,8,22,43,44]:
-Liés au terrain : le CLU des 24heures peut être modérément élevé en cas
d’obésité (4% des cas), d’un éthylisme (40% des cas), lors d’un traitement par la
digoxine ou par carbamazépine, lors d’états dépressifs et de stress et de diurèse
excessive. Il est ininterprétable en cas d’insuffisance rénale.
-Liées à la variabilité de la sécrétion cortisolique.
-D’ordre technique : en dehors des problèmes de spécificité des anticorps
utilisés, les urines contiennent de nombreux composants (pour la plupart non
identifiés) susceptibles d’interférer avec le dosage urinaire.
Le principal obstacle réside dans la difficulté d’obtenir un recueil
complet des urines des 24h : la mesure simultanée de la créatininurie est
impérative pour valider l’intégralité du recueil urinaire.
Ce dosage a une sensibilité de 95% et une spécificité de 98% [2,43-46].
Une étude [1,47] faite sur la sensibilité et la spécificité du rapport
CLU/Créatininurie sur les urines émises le matin au réveil, chez des patients
hospitalisés présentant un syndrome de Cushing et des patients obèses, a permis
de constaté que cette procédure est aussi performante que la mesure du
102
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
CLU/24h, elle constitue donc une alternative de choix pour le dépistage
ambulatoire.
Dans notre série, on remarque une élévation significative chez toutes les
patientes qui ont bénéficié du dosage du CLU et par conséquent une sensibilité
absolue. Néanmoins, INVITTI [3,4] a observé que le CLU était normal chez 9%
des patients ayant une maladie de Cushing, dans 15% des cas de tumeurs
surrénaliennes et dans 10% des cas de sécrétion ectopique d’ACTH.
* La cortisolémie de minuit :
Le dosage se fait par un prélèvement sanguin à l’aide d’un cathéter
veineux.
La cortisolémie de minuit est dotée d’une grande fiabilité qui exige une
rigueur de technique afin d’écarter les faux positifs (16%) ou les faux négatifs
(5%), des conditions de réalisation s’imposent [1,2,5,8,43,46] :
1- Une hospitalisation d’une nuit préalable est nécessaire afin de familiariser
le patient avec son nouvel environnement et permettre à son rythme
sécrétoire de cortisol de se stabiliser.
Le taux de faux positifs passe de 16 à 0% après 24h d’hospitalisation.
2- la mise en place du cathéter veineux plusieurs heures auparavant afin
d’éviter le stress de la ponction, de façon à ce que le patient soit endormi
au moment du prélèvement.
Dans deux études réalisées en milieu hospitalier, une cortisolémie à
minuit inférieure à 50 nmol/l permet d’éliminer le syndrome de Cushing, tandis
qu’une valeur supérieure à 207 nmol/l l’affirme (spécifique à 100%) [22,48,49].
Le groupe NIH américain [22,48] a comparé les résultats du cortisol à
minuit observés chez 240 patients présentant un syndrome de Cushing (en
103
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
majorité des adénomes hypophysaires) et 23 patients avec un pseudo-Cushing
(Etat d’hypercorticisme biologique fonctionnel induit par le stress ou une
dysrégulation des mécanismes d’adaptation au stress environnemental). L’étude
révèle que la cortisolémie à minuit est inférieure à 205 nmol/l chez 22 patients
présentant un pseudo-syndrome de Cushing, et elle est supérieure à ce seuil chez
96% des patients présentant la maladie de Cushing.
Cette étude souligne néanmoins qu’un paramètre seul et isolé comme la
cortisolémie de minuit est plus pertinent que l’analyse du rythme nycthéméral
du cortisol évalué à partir de plusieurs prélèvements sanguins matinaux et
vespéraux.
Dans notre série, il n’y a pas eu de dosage de la cortisolémie de minuit, on
s’est contenté de la mesure du CLU qui reste un paramètre très intéressant pour
la confirmation du syndrome de Cushing.
*Le cortisol salivaire : [1,2,8,9,22,44,45]
Le recueil de l’échantillon salivaire est fait soit directement dans un tube,
soit au moyen d’un cylindre en coton que le patient place sous sa langue pendant
une minute. Le cylindre en coton placé dans un tube approprié est adressé au
laboratoire, où la salive est exprimée par centrifugation. Le dosage se fait par
méthode radio-immunologique directe.
Il n’existe pas de mesures particulières à prendre pour la réalisation de ce
dosage.
La mesure du cortisol salivaire permet de surseoir aux difficultés
techniques des prélèvements plasmatiques. La concentration du cortisol dans la
salive est étroitement corrélée à la cortisolémie libre plasmatique. Le recueil des
échantillons se prête particulièrement à l’exploration ambulatoire : caractère non
104
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
invasif, possibilité de conservation au moins 5 jours à température ambiante et
environ 30 jours au réfrigérateur.
Depuis les premiers résultats publiés par RAFF et collaborateurs [22,50],
ce nouveau test est devenu prometteur dans le diagnostic et la prise en charge du
syndrome de Cushing et des autres états d’hypercorticisme.
Ce dosage possède une sensibilité de 93% et une spécificité de 100%.
Cependant, cette dernière diminue à 75% au cours des élévations physiologiques
du cortisol salivaire (la grossesse) [45].
Dans notre contexte, on ne dispose pas de ce moyen pour confirmer
l’hypercorticisme.
*L’étude du rythme nycthéméral du cortisol plasmatique :
C’est une approche diagnostique qui se prête peu à l’exploration
ambulatoire. Elle peut être utile, le rythme circadien du cortisol est généralement
respecté. Elle se fait habituellement par deux prélèvements sanguins ; l’un à 8h,
le second entre 16h et 20h [1,43].
La perte du rythme nycthéméral n’est pas spécifique du syndrome de
Cushing, elle est rencontrée aussi en cas de stress, d’infection sévère,
d’hyperthyroïdie, d’insuffisance hépatique et rénale sévères et dans les troubles
de l’humeur [44].
Classiquement, la cortisolémie vespérale est diminuée d’au moins 25%
par rapport à celle du matin. Une rupture apparente du rythme nycthéméral est
cependant constatée chez près de 30% des sujets (faux positifs) et donc une
spécificité de 70%. A l’inverse, le rythme parait conservé dans 10 à 30% des cas
de syndrome de Cushing (faux négatifs) et donc une sensibilité de 70 à 90% [43].
105
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Dans notre série, l’étude du cycle nycthéméral a été réalisée dans 6 cas où
une rupture du rythme a été retrouvée ; donc la sensibilité de ce test dans notre
série était absolue et dépasse celle rapporté dans la littérature.
4-Les tests dynamiques :
a) Le test de freinage minute :
C’est un test de référence, facilement réalisable en ambulatoire, il consiste
en l’administration de 1 mg de dexaméthasone en une prise orale unique entre
23h et minuit, et la détermination de la cortisolémie le lendemain à 8h.
- Chez le sujet normal, la cortisolémie est inférieure à 10ng/ml.
- Dans le syndrome de Cushing, la cortisolémie est supérieure à 50
ng/ml [44].
Pour une meilleure interprétation de ce test, certaines mesures de
précaution sont nécessaires :
* Eliminer une obésité, un éthylisme, un état dépressif ou une prise
d’œstrogènes
ou
d’anticonvulsivants
(substances
augmentant
le
métabolisme de la dexaméthasone) qui sont à l’origine de faux positifs.
* S’assurer de l’absence d’une insuffisance hépatique ou rénale qui
peuvent entrainer une diminution du métabolisme de la dexaméthasone
et donc de faux positifs.
* Administrer une dose suffisante de dexaméthasone.
Ce test est doté d’une très bonne sensibilité de 97 à 100% avec des faux
négatifs de 3%. La faible spécificité qui varie de 70 à 90% expose
malheureusement à des faux positifs dans 15 à 25% des cas (sujets obèses, sujets
atteints d’une maladie intercurrente sévère, chez la femme prenant des
œstrogènes et chez les déprimés) [2,3,7-9,43,46].
106
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Il s’agit néanmoins d’un test d’une grande simplicité facilement
réalisable en ambulatoire.
Dans notre série, ce test n’a été réalisé que chez une seule patiente ayant
une maladie de Cushing et s’est révélé négatif.
b) Le test de freinage faible (de Liddle) :
Dit freinage « standard », il consiste en l’administration de 0,5 mg de
dexaméthasone toutes les 6 heures pendant 48 heures, la première prise débutant
à 9h. On doit mesurer ; le CLU qui doit chuter au-dessous de 10 μg/24h le
deuxième jour du test, la cortisolémie, 6 heures après la dernière prise de
dexaméthasone [1,51,52], ou le cortisol salivaire [1,53].En effet, une cortisolémie
inférieure à 20 ng/ml possède une sensibilité de l’ordre de 97% [46,54].
Ce test n’a pas été réalisé chez les patientes de notre série.
STRATEGIE DIAGNOSTIQUE : [1]
Divers algorithmes diagnostiques ont été proposés. Ceux-ci diffèrent
essentiellement selon la place accordée au freinage par la dexaméthasone. La
stratégie proposée par la littérature est résumée dans la figure 24.
La stratégie d’investigation paraclinique dépend du degré de
vraisemblance du diagnostic sur les données cliniques et la disponibilité de
certains examens (cortisol salivaire). Lorsque le diagnostic clinique est
hypothétique, et que l’hypercorticisme est d’intensité faible, il est nécessaire
d’organiser les explorations endocriniennes en deux étapes successives : la
première de dépistage, doit posséder une forte sensibilité, être facilement
réalisable en ambulatoire et peu coûteuse. La seconde de confirmation, ne sera
réalisée que dans un deuxième temps en milieu spécialisé.
107
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Examen clinique
Cushing très vraisemblable
Hospitalisation
CLU et créatininurie pendant 48h
Et Cortisol à minuit la deuxième nuit
CLU>4N
N<CLU<4N
Cushing hypothétique
Dépistage biologique ambulatoire
Hospitalisation
CLU normal
Cortisol minuit
normal
Freinage DXM minute et/ou
cortisol salivaire à 23h
Pendant 2 jours et/ou
CLU/créatininurie des urines au
réveil pendant 2 jours
(CLU+créatinine des urines
de 24h pendant 2 jours
si patient très compliant
Cushing
Pseudo-syndrome de
Cushing ? Analyse
clinique, contexte
pathologique, cortisol à
minuit, freinage DXM,
DXM+CRH, desmopressine…
Pas de Cushing
ou
Cushing intermittent ?
Réexamen à 3-6 mois
±suivi par cortisol
salivaire
Pathologique
Normal
Pas de Cushing
Figure 24 : Stratégie diagnostique du syndrome de Cushing
d’après la littérature [1].
108
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
C- DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE DU SYNDROME DE CUSHING :
1- Bilan hormonal à visée étiologique :
1-1 : Le dosage de l’ACTH : [1,2,5,8,11,22,43-46,55,56]
Constitue la première étape de l’enquête étiologique visant à établir
l’ACTH-dépendance du syndrome de Cushing. Elle repose sur le dosage
immuno-radiométrique ou radio-immunologique de l’ACTH plasmatique.
Le dosage radio-immunologique :
Utilisant des anticorps polyclonaux dirigés contre l’ACTH mature et ses
précurseurs. Il nécessite la préparation d’une molécule d’ACTH marquée à
l’iode 125 et l’obtention d’un antisérum anti-ACTH spécifique et très sensible.
Le dosage est ensuite réalisé par une méthode d’extraction ou d’évaporation qui
servent à concentrer l’ACTH.
Le principal obstacle réside dans la sensibilité médiocre de l’ordre de 20
pg/ml, alors que le taux d’ACTH peut être inférieur à ce seuil dans 10 % des cas
de maladie de Cushing.
Le dosage immuno-radiométrique :
Le principe est différent ; utilisant des anticorps monoclonaux dirigés
contre l’ACTH mature hypophysaire, il s’agit en effet d’un dosage non équilibré
de type «sandwich» faisant appel à deux anticorps en excès liant différentes
parties de la molécule d’ACTH. L’introduction récente de ce type de dosage a
permis d’avoir un seuil de détection de l’ordre de 2 pg/ml.
- En cas d’hypercorticisme : une concentration supérieure à 15 pg/ml signe
l’ACTH-dépendance.
- Une concentration inférieure à 5 pg/ml signe l’ACTH-indépendance.
109
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
- Des concentrations intermédiaires sont observées en cas d’hypercorticisme
surrénalien modéré ou intermittent avec une activité corticotrope persistante, ou
en cas d’adénome peu sécrétant.
La répétition des dosages et la réalisation d’un test au CRH sont alors
utiles ; un pic d’ACTH inférieur à 20 pg/ml lors de ce test signe l’ACTHindépendance.
Selon la littérature [7,46,56], on peut observer une élévation des
concentrations d’ACTH plasmatique de 25 à 200% par rapport au seuil
physiologique dans la maladie de Cushing. D’autre part, la quasi-totalité des
syndromes de Cushing d’origine surrénalienne ont un taux d’ACTH indétectable.
Les formes paranéoplasiques sont évoquées d’emblée lorsque la concentration
d’ACTH est très élevée.
En effet, VALETTE [5,12] a retrouvé un taux élevé d’ACTH dans tous les
cas de maladie de Cushing, dans la série de CHALENDAR [5,13], un taux
d’ACTH bas ou indétectable a été noté dans tous les cas de tumeurs
surrénaliennes. Dans la série de HERNANDEZ [15], le taux était élevé arrivant
jusqu’à 793 pg/ml dans tous les cas de sécrétion ectopique d’ACTH.
Dans notre série, chez une seule patiente, le dosage d’ACTH était
discordant avec les résultats de l’imagerie. En effet, le taux d’ACTH était
inférieur à 10 pg/ml (les valeurs normales : 10-60 pg/ml) alors que l’IRM a
montré un aspect en faveur d’un adénome hypophysaire. Ceci peut être dû soit à
la fragilité de l’ACTH (instabilité de la molécule, son adsorption au niveau des
parois du tube), soit à une erreur au cours du prélèvement : adjonction de
l’héparine entraînant la formation d’agrégats de molécules d’ACTH et par
conséquent, mauvaise estimation des concentrations plasmatiques.
110
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Tableau 17 : Corrélation entre le taux d’ACTH et l’IRM.
Etiologie
Auteurs
Corrélation ACTH/IRM
Maladie de Cushing
VALETTE [5,12]
Positive dans 100% des cas
SELVAIS [5,10]
Positive dans 100% des cas
SLAOUI [5]
Positive dans 80% des cas
Tumeurs
CHALENDAR [5,13]
Positive dans 100% des cas
surrénaliennes
SLAOUI [5]
Positive dans 100% des cas
Syndrome de Cushing
paranéoplasique
HERNANDEZ [15]
Positive dans 62,5% des cas
1-2 : Le test de freinage fort :
Le but de ce test est de rechercher la dépendance hypophysaire de
l’hypercorticisme.
Il consiste en l’administration de 2 mg de dexaméthasone toutes les 6
heures pendant 48h avec dosage du CLU ou du cortisol plasmatique le deuxième
jour de la prise de la dexaméthasone.
Les critères admis en faveur d’une maladie de Cushing sont un freinage
du cortisol plasmatique supérieur à 50% et/ou du cortisol libre urinaire supérieur
à 90% [45,57].
Un certain nombre de précautions doivent être prises en considération
pour l’interprétation de ce test [1,43,58,59]:
- Il faut garder en mémoire qu’une tumeur peut présenter des variations de
sécrétion dont la stimulation spontanée peut coïncider avec un test de freination
à forte dose et en fausser l’interprétation.
111
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
- 10 à 20% des maladies de Cushing ne «freinent» pas.
- Et surtout, l’hypercorticisme des tumeurs carcinoïdes bien différenciées est
freinable dans 20 à 40% des cas [2,11,15].
La sensibilité de ce test varie de 65 à 100% et sa spécificité entre 60 à
100% [2,4,22,37,44,45,57,60,61].
Une étude italienne multicentrique [4,5] a montré que l’utilisation de
critères plus stricts (freinage de 80% du cortisol plasmatique) peut augmenter la
spécificité de ce test à 100%, mais sa sensibilité n’est que de 50%.
En effet, VALETTE [5,12] rapporte une prévalence de faux négatifs de
10% des cas de maladie de Cushing. Dans les tumeurs surrénaliennes, le
freinage fort était négatif chez tous les patients de la série de CHALENDAR
[5,13], aucun cas de faux positif n’a été noté.
Dans notre série, le test de freinage fort à la dexaméthasone a été réalisé
chez une seule patiente, il s’est révélé positif. L’imagerie a montré un
microadénome hypophysaire de 6 mm.
1-3 : Le test au CRF :
Ce test permet de différencier la maladie de Cushing des sécrétions
ectopiques d’ACTH et/ou de CRF, il se base sur le fait que seules les cellules
corticotropes sont stimulables, mais non les cellules tumorales ectopiques. Il est
réalisé par l’administration de 100 µg de CRF (1µg/kg) par voie intraveineuse,
suivie du dosage du taux plasmatique d’ACTH 15 à 30 minutes après.
Classiquement, un accroissement de la concentration plasmatique
d’ACTH (d’au moins 35%) et du cortisol (d’au moins 20%) est observée dans la
maladie de Cushing, alors qu’une réponse faible voire nulle est attendue en cas
de sécrétion ectopique d’ACTH.
112
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
La sensibilité de ce test est de 80 à 93% et sa spécificité est de 90 à 100%
[1,2,8,22,62].
Le National Institute of Health
[46,62]
rapporte une sensibilité du test au
CRF de 93% et une spécificité de100% pour un seuil d’accroissement relatif de
l’ACTH d’au moins 35%. Un accroissement d’au moins 20% du cortisol
plasmatique (30 à 40 min après l’administration du CRF) offre au test une
spécificité de 88% et une sensibilité de 91% pour le diagnostic de la maladie de
Cushing.
Ce test, couplé au freinage faible par la dexaméthasone, est très utile pour
distinguer les patients avec syndrome de Cushing de ceux présentant un pseudosyndrome de Cushing (obèses, états dépressifs, alcoolisme). En effet, ISIDORI
[46,52] a démontré qu’un freinage supérieur à 30% du taux plasmatique du
cortisol durant le test de freinage faible, et/ou un accroissement de plus de 20%
du cortisol durant le test au CRH ont des taux de sensibilité (97%) et de
spécificité (94%) plus importants par rapport aux taux des tests de freinage fort
et du test au CRH isolés.
Dans notre série, ce test n’a pas été réalisé.
1-4 : le test à la métopirone :
La métopirone engendre une baisse de la production de cortisol et une
levée du rétrocontrôle négatif qu’il exerce [1]. La métopirone est administrée à la
dose de 750 mg per os toutes les 4 heures pendant 24h. Les 17 OH stéroïdes
urinaires sont mesurés le jour avant la prise de métopirone, le jour de la prise et
le lendemain. Chez le sujet normal, ils sont au moins multipliés par 2 le jour de
la prise ou le jour suivant. Chez les patients présentant une maladie de Cushing,
113
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
le taux des 17 OH stéroïdes urinaires sera de 2 à 4 fois le taux basal.
La sensibilité de ce test atteint 98% et sa spécificité 50% [4,5]. Ainsi,
l’absence de réponse à la métopirone exclut pratiquement le diagnostic de
maladie de Cushing.
Toutefois, ce test reste peu informatif ; car dans nombre de cas de
syndrome de Cushing paranéoplasique, la réponse est d’intensité identique à
celle de la maladie de Cushing [43,59,63].
Dans notre contexte, ce test n’a été réalisé chez aucune patiente de notre
série.
1-5 : Le test à la lysine- vasopressine : [1,8,22,64]
L’intérêt de ce test réside dans la distinction entre la maladie de Cushing
et la sécrétion ectopique d’ACTH. Il consiste en l’injection en intramusculaire
de 10 µg de LVP ou de desmopressine (analogue à action prolongée). Le résultat
sera une élévation du taux d’ACTH plasmatique dans 80 à 100% des cas de
maladie de Cushing, et seulement chez une minorité de sujets sains ou
présentant un pseudo-syndrome de Cushing.
Néanmoins, ce test n’est pas dénué d’effets secondaires (douleurs
abdominales, nausées, vomissements), et de contre-indications (sujet âgé,
insuffisance coronaire, glaucome, la grossesse) dont il faut tenir compte.
Notons que 20 à 50% des sécrétions ectopiques d’ACTH répondent à ce
test [22,56].
114
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Tableau 18 : Les tests dynamiques au cours des hypercorticismes
endogènes [21].
Hypercorticisme
Maladie de
Cushing
Sécrétion ectopique Hypercorticisme
d’ACTH
ACTH-indépendant
Freinage fort à la
dexaméthasone
+
-
-
Test au CRH
+
-
-
Stimulation à la
métopirone
+
-
-
1-6 : Le cathétérisme des sinus pétreux inférieurs (CSPI) :
Ce processus permet le dosage de l’ACTH le plus près de la glande
hypophyse. Il représente le «gold standard» dans le diagnostic différentiel entre
la maladie de Cushing et la sécrétion ectopique d’ACTH [8]. Il est utile dans la
localisation préopératoire des microadénomes corticotropes [1].
Certains éléments conditionnent les résultats de cette exploration telles
que les variations anatomiques de nombre et de calibre des vaisseaux, ainsi que
l’expérience de l’équipe [2,65] qui permet de minimiser la survenue des effets
secondaires (thrombose veineuse, embolie pulmonaire, hémorragie, paralysie
d’un nerf crânien) [22,66-69] dont la prévalence est nettement inférieure à 0,5%
[1,43,68,70].
Néanmoins, quelques conditions doivent être prises en considération [43] :
- L’existence du syndrome de Cushing doit être formellement établie.
- Le cathétérisme doit être réalisé en phase d’hypercortisolisme.
- l’existence de cas de sécrétion ectopique exclusive de CRH.
115
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Dans la maladie de Cushing, le gradient centro-périphérique d’ACTH est
généralement supérieur à 2 [1,8,71-73], et il est supérieur à 3,2 après stimulation
par le CRH [8,43,45,71,72]. Dans les cas de sécrétion ectopique d’ACTH, ce
gradient est inférieur à 1,4 [1] et est inférieur à 1,7 après la stimulation par le
CRF [72].
L’indication de l’injection de CRF au moment de l’examen a sa place en
raison de la sécrétion intermittente de l’ACTH par les adénomes corticotropes, à
l’origine de faux négatifs survenant dans 10 à 20% des cas de maladie de
Cushing [72].
De façon globale, la sensibilité du CSPI est de 95 à 100% et la spécificité
est de 100% [2,3,22,38,43,74,75].
OLDFIELD [45,71] a rapporté, sur 246 patients ayant une maladie de
Cushing, 20 cas de sécrétion ectopique d’ACTH et 11 patients présentant un
syndrome de Cushing de cause surrénalienne ; une sensibilité et une spécificité
de 100% du CSPI.
D’autre part, l’analyse du gradient d’ACTH entre les deux sinus pétreux
inferieurs est proposée pour guider le chirurgien en cas d’explorations négatives,
surtout si l’hypophyse apparait normale (40% des maladie de Cushing) [1,22,76] ;
elle est intéressante dans la localisation des microadénomes corticotropes [43].
En effet, un gradient d’ACTH intersinus supérieur à 1,4 (avant et après
stimulation au CRF) est capable de prédire la localisation exacte du
microadénome hypophysaire dans 70 à 78% des cas, un pourcentage supérieur à
celui attendu en utilisant l’imagerie (50%) [22], avec des valeurs prédictives
positives de 74% et 83% avant et après stimulation au CRF respectivement
[45,77,78]. Toutefois, la localisation prédite par le gradient intersinus d’ACTH est
116
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
en désaccord avec les constatations opératoires dans environ 30% des cas
[43,58,71,73,79].
2- Exploration morphologique à visée étiologique :
Il faudra signaler, avant tout, que l’interprétation optimale des examens
d’imagerie ne peut se concevoir en dehors d’une bonne intégration de
l’ensemble des données cliniques et biologiques.
a- La maladie de Cushing :
Elle résulte d’une sécrétion hypophysaire excessive et inappropriée
d’ACTH, Il s’agit dans la majorité des cas d’un microadénome corticotrope
sécrétant. Un bilan hormonal fait dans ce sens sera exigé afin de séparer la
maladie de Cushing des autres causes d’hypercorticisme endogène.
* La radiographie de la selle turcique :
Elle devrait être abandonnée compte tenu de la petite taille des adénomes
corticotropes qui n’entrainent aucune déformation osseuse.
Dans notre série, la radiographie de la selle turcique a été réalisée chez 4
patientes sur 5 suspectes de maladie de Cushing, elle était pathologique chez une
seule patiente présentant une selle turcique partiellement vide.
* La tomodensitométrie (TDM) : [80]
Actuellement, la place de la TDM dans l’exploration des adénomes
corticotropes est réduite, elle ne sera réalisée que dans certaines situations,
quand l’IRM est contre-indiquée ou non disponible.
L’exploration tomodensitométrique de la loge sellaire doit obéir à un
protocole rigoureux.
La finesse des structures étudiées nécessite l’emploi de coupes fines
117
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
(2 à 5 mm d’épaisseur) pour éviter les effets de volume partiel. L’exploration
sera faite en incidence axiale et en incidence coronale. Les coupes coronales
permettent d’apprécier l’état du plancher sellaire et du diaphragme sellaire ainsi
qu’une éventuelle extension tumorale suprasellaire. Les coupes axiales
visualisent mieux une éventuelle extension postérieure.
L’injection intraveineuse de produit de contraste est le plus souvent
pratiquée d’emblée en bolus quelques secondes avant l’examen.
Lors de la suspicion d’une tumeur calcifiée ou d’une hémorragie intratumorale, des coupes sont réalisées avant injection de produit de contraste.
Les microadénomes sont par définition des adénomes dont la taille est
inférieure à 10 mm. Le plus fréquemment, il s’agit d’adénomes sécrétants.
Il est capital de noter que les signes directs des microadénomes
hypophysaires sont d’interprétation difficile et que le diagnostic repose très
souvent sur les signes indirects.
 Les signes directs :
Avant injection de produit de contraste le diagnostic est en général
impossible. Les calcifications intra-sellaires sont extrêmement rares.
Après injection, l’aspect du contenu sellaire au sein du quel est développé
le microadénome est très variable : prise de contraste homogène de toute la loge
hypophysaire, prise de contraste hétérogène avec mise en évidence d’une ou
plusieurs zones hypodenses (de nécrose), ou hyperdenses (d’hémorragie) par
rapport au reste de la glande.
 Les signes indirects :
Ce sont ceux principalement qui conduisent au diagnostic, ils peuvent être
observés isolés ou associés. Ce sont :
118
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
 L’inclinaison latérale du plancher sellaire (supérieure à 7%).
 L’amincissement du plancher sellaire.
 L’augmentation de la hauteur hypophysaire sur les coupes
coronales (au-dessus de 9 mm).
 La convexité supérieure du diaphragme sellaire.
 Le déplacement latéral de la tige pituitaire.
 Le signe du « pompon » : se traduisant par le déplacement controlatéral du lit capillaire hypophysaire (sur les coupes coronales).
En revanche, le macroadénome hypophysaire apparait, avant injection de
produit de contraste, comme une masse intra et suprasellaire, discrètement
hyperdense par rapport au parenchyme cérébral adjacent, le plus souvent
homogène, très rarement calcifiée.
Après injection de produit de contraste, l’adénome prend le contraste de
façon beaucoup plus marquée que le parenchyme cérébral voisin, le plus souvent
homogène. L’extension suprasellaire massive est responsable d’un comblement
des citernes supra-sellaires. L’extension infra-sellaire se traduit par la
destruction du plancher sellaire avec comblement du sinus sphénoïdal par du
tissu tumoral. En cas d’extension postérieure, il existe un comblement de la
citerne prépontique avec compression du tronc cérébral. L’extension latérosellaire se fait vers les loges caverneuses abritant des éléments anatomiques
précieux (notamment les artères carotides internes). En cas de tumeur
hypophysaire volumineuse, la présence d’une érosion des parois sellaires est un
signe indirect évocateur.
Selon la littérature [5,81], la TDM à haute résolution avec injection de
produit de contraste ne permet de visualiser
que
50% des adénomes
119
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
corticotropes sur des incidences coronales. Sa sensibilité est de 50% et sa
spécificité n’est pas non plus parfaite (50%), puisque des faux positifs ont été
décrits chez des patients présentant un syndrome de Cushing relevant d’une
autre étiologie avérée [5,81-83].
Dans notre série, réalisée chez 2 patientes sur 5 suspectes de maladie de
Cushing, la TDM a été non concluante chez la première et s’est révélée normale
chez la seconde.
* L’imagerie par résonance magnétique (IRM) : [84-87]
L’IRM constitue un outil diagnostique extrêmement fiable et efficace
pour l’étude de l’hypophyse. Elle est l’outil de référence pour l’exploration de la
région hypophysaire, elle permet le diagnostic positif des microadénomes voire
des picoadénomes (≤ 3 mm) et la recherche des complications d’un
macroadénome dont elle établit aisément le bilan d’extension indispensable pour
les choix thérapeutiques.
Pour une exploration optimale, quelques règles techniques élémentaires
doivent être appliquées :
Un premier bilan comportant le couple classique SE (Spin Echo) T1 et T2
en coronal suivi d’une séquence coronale SE T1 après injection de Gadolinium à
0,05 mmol/kg ;
- Si l’adénome est évident, bien localisé, ces séquences suffisent.
- Si l’examen est normal, une confirmation biologique de l’origine
hypophysaire de la maladie de Cushing sera exigée, avant de lancer en
deuxième intention, des explorations plus précises : il s’agit de l’imagerie
dynamique avec injection de Gadolinium (0,1 mmol/kg) avec séquence
retardée à distance de l’injection.
120
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
 Les aspects selon le volume : à la classification ancienne micro (< 10 mm)
et macroadénome (> 10 mm), BONNEVILLE [84] a ajouté la notion de
picoadénome (inférieur ou égal à 3 mm).
Le microadénome se traduit généralement, en séquence spin écho T1,
comme une lésion intrasellaire arrondie ou ovalaire, hypo-intense par rapport au
parenchyme hypophysaire sain. Le diagnostic est plus simple lorsque l’adénome
se présente en hypersignal T2.
Les séquences en mode dynamique (spin écho turbo T2) sont
particulièrement utiles lors de la recherche de picoadénomes hypophysaires pour
lesquels l’imagerie T1, voire les séquences après injection de Gadolinium
peuvent être négatives [84].
Le signal spontané du macroadénome est variable, mais généralement
plus élevé en spin écho T1 que celui du microadénome. Un aspect hétérogène
est fréquent, particulièrement net en Turbo T2 avec des plages disséminées
d’hypersignal en rapport avec des zones kystiques ou nécrotiques. En incidence
coronale T1 après injection de Gadolinium, une lame de tissu hypophysaire sain
est retrouvée de façon unilatérale entre l’adénome et les éléments du sinus
caverneux ; données d’une importance notable pour le neurochirurgien.
L’extension extrasellaire du macroadénome se fait le plus souvent vers le haut,
dans la citerne optochiasmatique, ou plus haut, comprimant alors le chiasma
optique, le troisième ventricule et parfois les trous de Monro ; ou vers le bas
dans le sinus sphénoïdal, ou encore latéralement vers le sinus caverneux.
 Les aspects selon la sécrétion hormonale : les adénomes corticotropes de
la maladie de Cushing, en général très petits, sont plutôt localisés à proximité de
la ligne médiane. Toutefois, du fait de la gravité de la maladie et des possibilités
121
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
chirurgicales, il ne faut pas hésiter à multiplier les séquences et à renouveler
l’examen pour parvenir au diagnostic.
Selon une étude [87] intéressant 14 cas de maladie de Cushing, les
résultats obtenus varieraient selon plusieurs paramètres qui sont :
 Le signal : les lésions retenues en IRM présentaient un hyposignal T1
dans 100% des cas.
 La détection : sans injection, une lésion était visualisée dans 36 à 57% des
cas selon le lecteur. L’injection de Gadolinium a permis de déceler une lésion
dans 43 à 64% des cas et en a masqué une dans 7 à 14% des cas. De façon
globale, l’ensemble des séquences (injectées et non injectées) assurait une
sensibilité en détection de 84 à 92% selon le lecteur, en tenant compte de la
concordance topographique IRM/chirurgie.
 La caractérisation : chez un patient, une lésion hypophysaire décrite en
position médiosellaire ne fut retrouvée ni chirurgicalement (exérèse des 2/3
inférieurs), ni histologiquement. Les autres cas de faux positifs étaient des
images anormales dont la localisation IRM ne correspondait pas à celle décrite
en peropératoire.
 La localisation : la localisation adénomateuse la plus fréquemment
retrouvée en IRM (86 à 93%) et confirmée chirurgicalement (92%) était
latérosellaire (50% à droite, 50% à gauche).
 La taille : l’ensemble des lésions était en IRM comme en peropératoire
infracentimétrique (3 à 8 mm de grand diamètre), la taille variait le plus souvent,
de 1 à 2 mm entre les séquences sans et avec injection de gadolinium. La
confrontation aux comptes-rendus peropératoires a montré que les dimensions
122
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
mesurées sur les séquences injectées étaient les plus proches des données
chirurgicales.
L’IRM a nettement amélioré les possibilités de visualisation des
adénomes corticotropes par rapport à la TDM, puisque sa sensibilité est estimée
à 77% avec des extrêmes de 19% à 92%, contre 50% pour la TDM [1,5,82,87].
Les adénomes sont francs quand leur taille dépasse 5 mm.
L’IRM avec injection de Gadolinium semble nettement supérieure à la
TDM dans la détermination de l’envahissement des sinus caverneux [1,7,27,37,88].
Dans notre série, L’IRM avait une sensibilité et une spécificité absolues,
elle a dépassé les performances de la TDM (dans 2 cas /5) puisqu’elle a visualisé
un microadénome hypophysaire de 6 mm (avec une composante kystique) chez
la première patiente alors que la TDM était normale, et a confirmé l’existence
d’un microadénome postérieur chez la seconde (la TDM était non concluante).
D’autre part, l’IRM a révélé une selle turcique vide partielle chez une
seule patiente suspecte de maladie de Cushing (soit 20%), alors que dans les
séries consultées, l’association maladie de Cushing et selle turcique vide était
rare. En effet, GALLARDO [91,92] l’a trouvée dans 2,63% et KADIRI [5,6] a
noté une prévalence plus importante ; 3 cas sur 42 (7,14%). La selle turcique
vide serait secondaire à la nécrose d’un adénome hypophysaire [91], entrainant la
disparition du tissu tumoral avec hernie de la citerne suprasellaire à travers le
diaphragme [173].
Selon la littérature, la fréquence d’imagerie normale dans un contexte
d’hypercorticisme ACTH- dépendant varie de 52 à 75% [5,89,90].
123
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Dans une étude menée par KADIRI et collaborateurs [5,6], la prévalence
de l’imagerie normale était de 47,6%. Les appareillages, les techniques utilisées
étaient pour l’essentiel responsables de ces discordances.
Aucun cas de maladie de Cushing à imagerie normale n’a été noté dans
notre série.
Un travail réalisé par TABARIN [89] dans le but d’évaluer l’IRM
dynamique, a révélé que cette dernière aurait une sensibilité meilleure de 0,67
versus 0,52 pour l’IRM conventionnelle, mais la spécificité est plus faible ; 0,80
versus 1,00. Les deux techniques ayant un pouvoir diagnostique équivalent [5,89].
Il faut retenir que [1] :
- La négativité de l’imagerie hypophysaire n’exclue pas le diagnostic de
maladie de Cushing (plus de 40% des adénomes corticotropes ne sont pas
visibles à l’IRM) [8].
- La positivité de l’imagerie n’affirme pas la maladie de Cushing en
l’absence de signes cliniques évocateurs.
- La possibilité de faux positifs (10 à 20%) est d’autant plus élevée que la
taille de l’adénome décroit.
b- Le syndrome de Cushing d’origine surrénalienne :
Le plus souvent, l’exploration radiologique dans le syndrome de Cushing
d’origine surrénalienne ne pose pas de problème diagnostique. Cela sous-entend,
évidemment, une intégration parfaite des données cliniques et hormonales.
* Echographie abdominale : [93]
L’échographie abdominale arrive à découvrir un grand nombre de masses
surrénaliennes asymptomatiques en raison de son utilisation de plus en plus
fréquente comme examen de débrouillage en pathologie abdominale. Toutefois,
124
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
sa place est réduite en tant qu’examen de référence dans le syndrome de
Cushing, elle est peu utilisée dans l’exploration radiologique des tumeurs
surrénaliennes, elle n’est sensible que pour la détection des lésions de grand
volume, plus de 2 à 3 cm (avec un taux de détection plus élevé à droite en raison
de la fenêtre acoustique réalisée par le foie) [21].
A l’échographie, l’adénome se présente le plus fréquemment comme une
masse ronde, homogène et bien limitée, de taille généralement < à 3cm ; le
corticosurrénalome, sous forme d’une masse volumineuse pouvant dépasser 10
cm de diamètre, d’échostructure le plus souvent hétérogène (par remaniements
nécrotiques ou hémorragiques), avec extension tumorale fréquente vers la veine
rénale et la veine cave inférieure, d’où l’intérêt de la pratique d’un examen
doppler.
Selon la littérature [5,17,94], sa sensibilité est de 50 à 70%. Dans la série
de CHALENDAR [5,13], 60% de faux négatifs ont été rapportés. Dans notre
contexte, l’échographie abdominale a montré, dans le premier cas de
corticosurrénalome, une masse tissulaire surrénalienne droite bien limitée de 9
cm de grand axe. Dans le second, elle s’est révélée normale.
* La TDM abdominale : [93,95]
Elle représente l’examen clé dans l’exploration morphologique des
surrénales.
L’examen des loges surrénaliennes s’effectue en coupes axiales dans un
espace compris entre le diaphragme et le pôle supérieur des reins. Les coupes
seront jointives de 10 mm d’épaisseur avant injection de produit de contraste,
puis de 4 à 5 mm d’épaisseur après bolus ; plus les coupes sont fines en vue
d’éviter les phénomènes de volume partiel, plus la fiabilité de la mesure des
125
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
densités sera optimale. L’ingestion et l’injection intraveineuse d’un produit iodé
sont largement utilisées pour faciliter la différenciation en densité et reconnaître
certaines images pièges d’origine vasculaire ou digestive. Il faudra signaler
l’importance de la cinétique du rehaussement et du lavage (« Wash-out ») qui
permet de différencier les adénomes des autres lésions tumorales. D’autre part,
la réalisation de séquences tardives permettra d’éviter le problème posé par les
adénomes pauvres en graisse (29% des cas selon la méta-analyse de BOLAND
[96]).
Typiquement, la richesse du contenu lipidique des adénomes se traduit par
des densités spontanées relativement basses, qualifiées de pseudo-liquidiennes
car proches de 0 UH (0 à 10 Unités Hounsfield). En effet, l’adénome se présente
sous forme d’une masse unique, arrondie ou ovalaire bien limitée, homogène de
taille généralement < 5cm [1,7], avec atrophie de la glande controlatérale dans
50% des cas [21]. Rarement, il peut apparaître hétérogène par remaniements
nécrotico-hémorragiques ou hyalins. La prise de contraste iodée est faible ou
absente.
La technique du « wash-out » conserve sa place pour les adénomes
pauvres en graisse dont les densités chutent plus rapidement une fois atteint leur
maximum après opacification, comparativement aux tumeurs malignes qui
gardent une densité plus élevée. La mesure des densités, une heure après
l’injection, permet de distinguer les tumeurs bénignes des malignes avec une
sensibilité de 95% et une spécificité de 100%, le critère diagnostique d’adénome
étant une densité à une heure inférieure à 30 UH [97].
126
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Une étude rétrospective récente [98,99], portant sur 37 cas de syndrome de
Cushing ACTH- indépendant, a noté que la taille de l’adénome surrénalien était
supérieure à 2 cm mais reste inférieure à 7 cm.
La TDM a une sensibilité presque absolue de 98% et une spécificité de
100% [5,94,95], CHALENDAR [5,13] a retrouvé un adénome surrénalien dans
tous les cas ayant bénéficié d’une TDM. Aucun cas d’adénome surrénalien n’a
été noté dans notre série.
En matière de corticosurrénalome, la TDM révèle une masse volumineuse,
de taille > 6cm dans près de 90% des cas (pouvant dépasser les 10 cm),
encapsulée et arrondie à contours irréguliers, avec des calcifications dans 20 à
30%, d’aspect hétérogène avec des plages hypodenses de nécrose pour les plus
volumineuses [7,41,100]. Néanmoins, de véritables carcinomes surrénaliens de
petite taille (3 à 6cm) ont été décrits [1,101]. L’injection de produit de contraste
accentue le caractère inhomogène de la tumeur, la prise de contraste est plus
importante en périphérie sous forme d’une fine couronne. Lors du diagnostic,
l’extension locorégionale à la veine rénale, la veine cave inférieure et le foie est
fréquente, de même que les métastases ganglionnaires et pulmonaires (dans plus
de 50% des cas) [21,41,98,100].
Dans notre contexte, chez les deux patientes, la TDM a montré les mêmes
caractères morphologiques du corticosurrénalome, mais aucune métastase à
distance n’a été retrouvée.
* L’IRM : [93,95]
Réalisée en complément de la TDM, elle est plus précise en matière de
bilan d’extension locorégionale en cas de cancer invasif [1,7,21].
127
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
L’examen est pratiqué en coupes axiales de 5 à 10 mm de diamètre avec
un intervalle variable de 0 à 2 mm. La séquence spin écho T1 permet une étude
morphologique satisfaisante des surrénales dont le signal est intermédiaire,
comparable à celui du foie, au sein de la graisse rétropéritonéale elle-même en
hypersignal. Sur les séquences spin écho T2, le signal de la glande s’affaiblit sur
les échos successifs, comme celui du foie. L’injection de gadolinium est très
utile dans l’appréciation de l’extension à la veine cave inférieure.
En IRM, l’adénome présente des caractéristiques semblables au tissu
surrénalien normal ; il est hypo ou iso-intense au parenchyme hépatique en
séquence T1, hyper ou iso-intense en séquence T2.
Le corticosurrénalome, comparé au signal hépatique, est typiquement isointense en séquence pondérée T1 et hyperintense en T2 (témoin d’hémorragie et
de nécrose) [102]. La séquence T1 avec injection de Gadolinium permet de
mieux apprécier l’extension à la veine cave inférieure, et l’étude multi-plans est
particulièrement intéressante pour le bilan d’extension aux organes de voisinage
[1,21,41,98]. Une étude réalisée par ICARD [102,103] (intéressant 253 cas de
corticosurrénalome, a noté un diamètre tumoral moyen de 12,0 ± 6,0 cm chez
223 patients.
La place de l’IRM vis-à-vis de la TDM n’est pas formellement établie.
En effet, l’intérêt de l’IRM dans la distinction entre bénignité et malignité a été
relancé par la mise au point des séquences de déplacement chimique permettant
une estimation du contenu lipidique. Toutefois, les lésions pour lesquelles la
mesure des densités spontanées (en TDM) n’est pas concluante restent
indéterminées en IRM de déplacement chimique, car les deux techniques
évaluent le même paramètre, à savoir la richesse en graisse [97].
128
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Selon la littérature, la sensibilité varie de 81 à 89%, avec une spécificité
entre 92 et 99% (dans la différenciation entre les masses bénignes et malignes)
[102,104-107].
Dans notre série, aucune patiente n’a bénéficié d’une IRM abdominale.
* PET scan : [1]
La tomodensitométrie par émission de positons (TEP), utilisant
essentiellement du fluorodéoxyglucose (FDG), est d’apparition plus récente. Ses
indications et ses performances sont encore mal établies dans le cadre du
syndrome de Cushing.
c- Le syndrome de Cushing paranéoplasique :
Le diagnostic positif puis topographique de syndrome de Cushing
ectopique est particulièrement difficile. Habituellement, l’existence de signes
orientateurs cliniques (HTA, œdèmes), biologiques (alcalose hypokaliémique,
intolérance aux hydrates de carbone), ainsi qu’une élévation importante du taux
d’ACTH (non freinable par la dexaméthasone), avec en plus, des signes d’appel
en rapport avec la tumeur en cause, permet généralement d’éliminer une maladie
de Cushing.
La sécrétion ectopique d’ACTH ou de son précurseur ; la pro-ACTH, a
été décrite dans un grand nombre de tumeurs [16] ; les plus fréquentes (80%)
sont représentées par les tumeurs pulmonaires : le cancer pulmonaire non à
petites cellules [108], le carcinome à petites cellules, les tumeurs carcinoïdes
broncho-pulmonaires et thymiques ainsi que le cancer du pancréas. D’autres
tumeurs ont été décrites (20%) : le cancer médullaire de la thyroïde [109], le
phéochromocytome, ainsi que d’autres tumeurs rapportées dans la littérature
129
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
tel que le paragangliome [110], le carcinoïde de la prostate [111], le cancer du
sein [112], le sarcome à cellules claires du rein [113], l’adénocarcinome gastrique
[114], le cancer de l’ovaire [115], le mélanome [116], le cancer du colon [117], la
leucémie aigüe [118] et les cancers ano-rectaux [119].
En effet, presque 90% des tumeurs responsables de sécrétion ectopique
d’ACTH sont neuroendocrines issues du système APUD (« amines precursor
uptake decarboxylation ») et donc porteuses de récepteurs à la somatostatine,
expliquant l’hyperfixation à la scintigraphie à l’octréotide [2,8,120]. Leur
localisation est bronchique, thymique ou pancréatique dans 60% des cas [11,20].
Le temps de latence entre le diagnostic positif de sécrétion ectopique
d’ACTH et la localisation de la tumeur varie de 1 mois à 20 ans selon les cas (3
ans en moyenne) [11,120]. Les patients subissent habituellement une
surrénalectomie bilatérale (42% des cas), et/ou une hypophysectomie (10,5%
des cas) avant que le diagnostic de sécrétion ectopique d’ACTH ne soit porté
[16] ; O’RIORDAN [16,122] rapporte le cas d’un patient qui a subi une
surrénalectomie partielle à 4 reprises avant que le diagnostic de tumeur
pulmonaire ne soit posé.
L’imagerie de base permettant la localisation des tumeurs à l’origine de
sécrétion ectopique d’ACTH est représentée par la TDM et l’IRM ; cervicale,
thoracique et abdominale [2,24]. En général, les tumeurs de haut grade de
malignité sont aisément identifiables. Néanmoins, dans environ 30% des cas, la
source de sécrétion d’ACTH est occulte ; il s’agit alors d’un carcinoïde
bronchique qui requière un scanner spiralé et un radiologue averti [1,20,38,51,123].
Si cette approche est négative, la scintigraphie à l’octréotide (analogue de
la somatostatine) marqué à l’indium 111 est proposée [2,7]. Disponible depuis
130
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Janvier 1995 (en France), elle permet un diagnostic topographique rapide et a
aussi une valeur pronostique. Selon la littérature [11,124], sa sensibilité est de 80
à 100% pour le diagnostic des tumeurs carcinoïdes primitives et de 60 à 100%
pour leurs métastases. Néanmoins, cette méthode permet de visualiser
uniquement les tumeurs exprimant les sous-types 2 (3 et 5) des récepteurs de la
somatostatine [2].
La Tomographie par émission de positrons (PET scan) au fluorodésoxyglucose (FDG) commence à gagner du terrain dans l’identification des tumeurs
neuroendocrines sources de sécrétion ectopique d’ACTH [2]. Dans le cas
particulier des tumeurs pulmonaires solitaires, elle offre des taux de sensibilité et
de spécificité relativement élevés [16,128]. Toutefois, l’étude récente réalisée par
PACAK [1,129] dans le but d’évaluer l’indication de cette technique dans le
syndrome de Cushing paranéoplasique a révélé des résultats nettement inférieurs
à ceux du couple scanner/octréoscan. Cela peut être expliqué par la faible
activité métabolique des tumeurs sources de sécrétion ectopique d’ACTH [8].
HERNANDEZ [15] a rapporté une prévalence de localisation de la source
ectopique d’ACTH grâce à l’imagerie de 62,5% ; la proportion des tumeurs
occultes était de 37,5%. Des résultats similaires à ceux rapportés par TORPY
[15,125] et par TABARIN [15,126] ; mais moins importants comparativement aux
résultats de la série récente du NIH [15,127].
Dans notre contexte, chez notre patiente suspecte de syndrome de
Cushing paranéoplasique, l’IRM a confirmé l’existence d’une tumeur maligne
extensive de la diaphyse tibiale droite et la scintigraphie osseuse a révélé des
foyers supplémentaires en rapport avec des localisations secondaires (massifs
trochantériens, D4 et grill costal). Cependant, nous signalons que nous n’avons
131
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
pas trouvé de travaux publiés décrivant l’ostéosarcome comme étant source de
sécrétion ectopique d’ACTH.
Tableau 19 : Les sources de sécrétion ectopique d’ACTH
selon la littérature [1].
Auteurs
Newell-Price [38]
Doppman [157]
Tabarin [1]
Nombre de cas
32
28
22
Formes occultes lors du diagnostic
?
46%
41%
Etiologies (en % des formes identifiées)
TNE bronchique peu différenciée
19%
0%
15%
TNE bronchique différenciée *
41%
58%
40%
TNE thymique
3%
11%
15%
13%
16%
10%
Cancer médullaire thyroïde
9%
0%
5%
Phéochromocytome
3%
16%
0%
12%
0%
15%
TNE pancréatique
Autres
TNE : tumeur neuroendocrine.
* : carcinoïde bronchique.
V- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :
A- LES HYPERCORTICISMES IATROGENES : [1,44,130-137]
Ils surviennent à la suite de corticothérapies prolongées, à doses supraphysiologiques, responsables d’un freinage de l’axe corticotrope avec
effondrement des taux d’ACTH et de cortisol plasmatiques ainsi que le CLU des
24 heures.
132
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Ceci pose un problème pronostique non négligeable. En effet, la survenue
d’un stress métabolique important, stimulant l’axe hypothalamo-hypophysocorticosurrénalien posera le point d’interrogation sur les réserves hormonales
des corticosurrénales.
Afin d’évaluer ces réserves, le test au Synacthène immédiat est
indispensable ; la réactivité physiologique est estimée intacte si la cortisolémie
est supérieure à 200 ng/ml, 60 minutes après injection de 250 mg en
intraveineux (ou en IM).
La corticothérapie est généralement prise par voie générale, parentérale,
inhalée (pour le traitement de l’asthme), mais aussi intranasale, oculaire ou
auriculaire. Le problème diagnostique se pose dans le cas d’administrations
« occultes » telles que les crèmes dermatologiques.
ACH [134] a rapporté deux cas de syndrome de Cushing factice
secondaires à une prise clandestine (en dehors de toute indication médicale) et
prolongée de corticoïdes en l’occurrence la dexaméthasone, la béta-méthasone
et l’hémisuccinate d’hydrocortisone. Cette cause factice est estimée à 0,9% des
syndromes de Cushing, intéressant classiquement un terrain psychiatrique.
SATISH [138] a rapporté le cas d’un syndrome de Cushing chez un nourrisson
de 3 mois ayant reçu de la béta-méthasone dès J15 de vie pour infection
respiratoire haute (un cas de prescription médicale irrationnelle).
B- OBESITE : [1,2,7]
Pendant longtemps, l’obésité a constitué un véritable problème
diagnostique, outre le morphotype parfois évocateur, elle peut s’accompagner
d’HTA, de troubles
menstruels, de
vergetures, de troubles
glucidiques,
133
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
cependant l’absence de signes « cataboliques » cutanés et musculaires permet de
récuser le diagnostic.
L’obésité par elle-même induit une accélération du métabolisme du
cortisol, d’où l’élévation de la production de cortisol et de ses métabolites
urinaires. Ainsi, tant que seul le dosage des 17OH-stéroïdes urinaires était
effectué, la difficulté diagnostique était grande.
Aujourd’hui, ce problème se pose moins, puisque les principaux
paramètres du statut cortisolique (cortisol plasmatique, salivaire, CLU des 24h)
sont normaux, ainsi que le test de freinage fort.
C- PSEUDOSYNDROME DE CUSHING :
Dans certaines circonstances physiologiques ou pathologiques, il existe
des stigmates biochimiques, voire cliniques d’hypercorticisme endogène. Ceuxci sont secondaires à une hypersécrétion d’ACTH hypophysaire par un
mécanisme adaptatif, ou par commande du système nerveux central. Le plus
souvent, cet hypercortisolisme est modéré et transitoire, régressant après la
disparation du facteur causal [7].
* La dépression : [1,2,7,43]
Les patients présentant une dépression sévère ont souvent des signes
biologiques d’hypercortisolisme, notamment l’augmentation du cortisol
plasmatique et du CLU avec une réponse anormale au test de freination à dose
faible.
L’origine
en
est
probablement
hypothalamique,
voire
supra-
hypothalamique. Seuls les cas occasionnels où la dépression sévère coexiste
avec des symptômes d’hypercortisolisme (obésité, HTA, intolérance aux
hydrates de carbone) peuvent être confondus avec un véritable syndrome de
Cushing associé à une dépression secondaire.
134
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Pour les différencier, un certain nombre d’arguments doivent être réunis :
- Une réponse normale du cortisol à l’hypoglycémie insulino-induite est
présente chez les sujets dépressifs, alors qu’elle est absente chez les sujets
atteints de maladie de Cushing.
- La réponse atténuée de l’ACTH au test de stimulation au CRH.
- Toutes ces anomalies biologiques régressent après correction de la
dépression.
* L’alcoolisme : [1,2,7,43]
De rares cas de pseudo-syndrome de Cushing secondaires à l’éthylisme
chronique ont été décrits, où l’excès d’alcool a produit un tableau clinique
(faciès lunaire érythrosique, obésité tronculaire avec extrémités grêles) identique
à celui rencontré chez les patients présentant un syndrome de Cushing. Cela est
probablement dû à l’activation
de l’axe hypothalamo-hypophyso-cortico-
surrénalien par le biais de la stimulation de production de CRH.
Sur le plan biologique, il existe une élévation du cortisol plasmatique
et de l’excrétion urinaire des stéroïdes, une résistance relative au freinage par la
dexaméthasone avec un rythme nycthéméral généralement conservé. Ces
différentes anomalies s’accompagnent d’altérations importantes de la fonction
hépatique, ce qui aide à faire la distinction.
Le sevrage en alcool permet, en quelques jours, une normalisation des
signes cliniques et hormonaux ainsi que la disparition des anomalies hépatiques.
* Les états de stress : [7]
Toutes les situations de stress (chirurgie, maladies aigües ou chroniques,
brûlures) s’accompagnent d’un hypercortisolisme sans signes cliniques, par
135
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
adaptation normale de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien à l’agression.
D’où la règle d’explorer cet axe à distance de toute situation de stress.
* L’anorexie mentale : [1,7]
L’anorexie mentale est associée à de multiples modifications neuroendocrines dont l’hypercortisolisme.
Classiquement, on retrouve une élévation du CLU des 24 heures et une
absence de réponse au test de freination à faible dose, sans signe clinique
d’hypercortisolisme. La concentration d’ACTH suit les mêmes fluctuations du
cortisol et la réponse de l’ACTH et du cortisol au CRH est similaire à celle
retrouvée dans la dépression.
Avec la prise de poids, on voit disparaitre les signes biologiques de
l’hypercortisolisme. Comme dans la dépression, un mécanisme hypothalamique
ou supra-hypothalamique à été suggéré.
En pratique, le diagnostic différentiel avec un syndrome de Cushing
débutant et/ou d’intensité modérée peut être délicat, plus particulièrement chez
les patients dépressifs, lorsqu’ils sont également obèses (et donc plus volontiers
hypertendus et diabétiques), ou chez les éthyliques qui sont également dépressifs
et peuvent présenter des anomalies morphologiques compatibles avec un
hypercorticisme [1].
D- SYNDROME DE RESISTANCE GENERALISEE
AU CORTISOL : [1,139]
Ce syndrome rare est secondaire à une mutation du gène du récepteur aux
glucocorticoïdes qui, le plus souvent, entraine une diminution de l’affinité du
récepteur pour son ligand. Typiquement, du fait de la résistance hypophysaire au
cortisol, l’activité de l’axe corticotrope est désinhibée, ce qui entraine un
136
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
hypercorticisme biologique franc avec des concentrations plasmatiques d’ACTH
normales ou élevées, et qui contraste avec l’absence de signes cliniques
d’hypercortisolisme. La stimulation surrénalienne chronique par l’ACTH est à
l’origine d’une hyperandrogénie clinique par sécrétion excessive de DHEA
associée
à
une
hypertension
artérielle
par
sécrétion
excessive
de
désoxycorticostérone. L’enquête familiale et l’analyse génomique permettent le
diagnostic.
VI- TRAITEMENT :
La prise en charge du syndrome de Cushing nécessite une équipe
médicale
multidisciplinaire
neurochirurgien,
chirurgien
incluant
viscéraliste
endocrinologue,
et
radiothérapeute.
radiologue,
Les
buts
thérapeutiques sont triples :
-
La
restauration
de
la
fonction
hypophyso-surrénalienne par
normalisation de la cortisolémie.
- La diminution du volume tumoral et des signes compressifs associés.
- La préservation et/ou la restauration de la fonction antéhypophysaire.
Ces buts ne sont pas toujours tous atteints, et si l’on arrive pratiquement
toujours à contrôler l’hypercortisolisme, la cause n’est pas toujours facile à
éradiquer.
A- MALADIE DE CUSHING :
Les moyens thérapeutiques utilisés seuls ou en association peuvent être
chirurgicaux, pharmacologiques ou radiothérapiques, au niveau hypophysaire ou
surrénalien.
137
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Compte tenu de l’étiologie de la maladie de Cushing, il semble logique de
proposer des traitements à visée hypophysaire en premier.
1- Moyens thérapeutiques :
1-1 : Traitement chirurgical :
a- Chirurgie hypophysaire :
a1 : Chirurgie par voie transsphénoïdale :
La mise au point de la voie d’abord transsphénoïdale de l’hypophyse a
permis un large développement de la chirurgie hypophysaire. Ce développement
a été favorisé par l’introduction de l’amplificateur de brillance permettant le
repérage peropératoire, et du microscope opératoire permettant d’améliorer
considérablement la vision du contenu sellaire.
La chirurgie hypophysaire par voie transsphénoïdale constitue l’approche
thérapeutique principale de la maladie de Cushing [3,26,140-142]. Cette approche
est basée essentiellement sur deux études menées à la fin des années 1970 qui
ont montré la grande fréquence des microadénomes corticotropes retrouvés chez
des patients atteints de maladie de Cushing opérés systématiquement, même en
l’absence d’anomalie radiologique de la selle turcique, et la régression de
l’hypercortisolisme après leur exérèse [5].
Avant la chirurgie, la préparation du patient peut s’avérer nécessaire pour
contrôler l’hypertension artérielle, le diabète ou pour éradiquer les foyers
infectieux. En fonction de l’importance de l’hypercortisolisme, une préparation
médicale par anticortisoliques est proposée pendant quelques mois avant l’acte
chirurgical.
L’intervention sera encadrée par une couverture glucocorticoïde pour
éviter toute décompensation aigüe de l’insuffisance corticotrope [7].
138
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Le taux de succès de la chirurgie hypophysaire est excellent lorsqu’on
s’adresse à la période postopératoire immédiate. L’eucortisolisme ou
l’insuffisance corticotrope sont atteints dans 60 à 88%, selon les séries, dans les
trois mois suivant l’exérèse d’un adénome [3,7,8,24,27,143,144]. Ces résultats
prometteurs ne peuvent être obtenus que si l’intervention est effectuée par un
chirurgien expérimenté.
Tableau 20 : Résultat chirurgical immédiat et à long terme de 14
séries de patients présentant une maladie de Cushing
traitée par chirurgie transsphénoïdale [145].
Auteurs
ATKINSON [145]
Nombre de
patients
opérés
Echecs
immédiats
(%)
Suivi
moyen
(mois)
Rechutes
(%)
Nombre
total
d’échec
63
28,6
115
22,2
28
668
24
46
13
223
61
21,3
88
14,6
20
DEROME [148]
394
25
72
9
133
INVITTI [4]
236
31
115
17
48
KADIRI [6]
25
60
84
56
14
216
20,8
46
5,3
57
POST [150]
34
38
42
15
18
RAM [151]
17
12,7
34
20
12
REES [152]
53
23
72
5
14
VAN AKEN [153]
29
41,4
35
17,6
15
VIGANTI [154]
36
17
30
17
12
YAP [155]
89
31,5
92
11,5
35
SLAOUI [5]
6
25
32
75
4
Notre série
4
0
43,5
50
2
BOCHICCHIO [146]
CHEE [147]
MAMPALAM [149]
139
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Dans notre série, nous avons constaté également que la chirurgie a permis,
dans le postopératoire immédiat, la guérison clinique (perte pondérale,
atténuation ou disparition de l’érythrose faciale, régression des vergetures
pourpres, diminution voire normalisation des chiffres tensionnels…), biologique
(normalisation de la cortisolémie de 8h et 16h) et une normalisation de
l’imagerie de contrôle. Par contre, une rechute a été notée chez deux patientes ;
la première, après 1 an, avec reprise de la symptomatologie clinique initiale, un
CLU des 24h et une cortisolémie de 16h élevés. La seconde a rechuté 7 ans
après l’intervention, elle a bénéficié d’un traitement par anticortisolique
(Nizoral*), avec l’indication d’une radiothérapie hypophysaire (après sa
deuxième rechute).
Les causes d’échecs immédiats, en dehors de l’inexpérience du chirurgien,
ne sont pas toujours faciles à déterminer ; tout le volume de la selle turcique
n’est pas visible directement par le chirurgien et le tissu adénomateux peut ne
pas être vu, ou l’adénome n’est pas retrouvé, ou, plus rarement, il peut s’agir
d’une hyperplasie des cellules corticotropes sans adénome individualisé. Aucun
paramètre clinique ou biologique ne permet de prévoir le résultat postopératoire.
En revanche, l’absence de mise en évidence d’adénome corticotrope à
l’examen histologique de la pièce opératoire constitue un facteur de pronostic
immédiat moins favorable.
Un geste chirurgical réussi s’accompagne le plus souvent d’une
insuffisance corticotrope, qui nécessite la mise en place d’un traitement
glucocorticoïde substitutif pendant plusieurs mois.
Toutefois, chez la majorité des patients opérés, la récupération d’une
fonction hypophyso-surrénalienne normale survient par la suite.
140
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Ces résultats favorables doivent être tempérés lorsque l’on s’adresse au
macroadénome, où le taux de succès immédiat chute à 50% [7,24,156].
* Les complications de la chirurgie transsphénoïdale :
Les complications de la chirurgie hypophysaire par voie transsphénoïdale
sont rares, surtout si les précautions de préparation des patients et de couverture
en glucocorticoïdes en préopératoire sont prises. Elles sont à type de :
- Rhinorrhée avec fuite du liquide céphalo-rachidien : qui concerne les cas
où la brèche n’avait pas été décelée ou les cas où le comblement préventif était
imparfait. Elle survient dans environ 3% des cas [1]. Dans notre série, une
rhinorrhée a été notée chez une seule patiente.
- Les complications infectieuses : sont représentées par la méningite
devenue rare grâce à l’antibiothérapie péri-opératoire et se voit dans 0,4 à 2%
d’après ROCCHICCIOLI [5,158]. Elle est précédée le plus souvent par une fuite
du liquide céphalo-rachidien. Dans notre série, une méningite bactérienne est
survenue chez une seule patiente au cinquième jour du post- opératoire (25%).
Les sinusites sont rarement observées et se voient dans 1% des cas, elles sont
favorisées par les rinorrhées, l’ouverture des sinus et la présence des mèches
[5,158].
- Insuffisance anté-hypophysaire : son incidence est très variable ; les
déficits gonadotrope et somatotrope seraient les plus fréquents. Elle est plus
fréquente après traitement d’un macroadénome [1,5,158].
- Le diabète insipide : il est définitif dans <3% des cas d’adénomectomie
sélective [1]. Il se manifeste par une polyurie hypotonique qui survient dans les
12 ou 24h du postopératoire. Selon ROCCHICCIOLI [5,158], il est rarement
permanent (2%) et nécessite l’hormonothérapie substitutive à vie. Il est
141
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
également rarement triphasique (apparaissant le premier jour, dure 5 jours puis
disparait pendant 2 à 9 jours pour réapparaitre définitivement le 14° jour). Dans
notre série, un diabète insipide est survenu chez une seule patiente, ayant
nécessité un traitement par l’ADH (Minirin*). La patiente est décédée (3mois
après l’intervention) après un séjour en réanimation après avoir présenté des
troubles de conscience.
* Les complications vasculaires : à type de phlébites ou de thromboses
vasculaires. Elles sont rares, le plus souvent responsable du décès du patient et
se voient dans la chirurgie des adénomes invasifs [1,158].
* L’aggravation des troubles visuels préexistants : est exceptionnelle, se
voit surtout dans la chirurgie des tumeurs énormes avec atrophie optique et dans
la chirurgie des récidives tumorales [1].
* La mortalité : est devenue rare, estimée entre 0 à 2%. Elle survient à la
suite d’hémorragie, d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire ou d’une
méningite [1]. Dans notre série, une seule patiente ayant présenté une méningite
à germe multirésistant à J5 du postopératoire, est décédée après un séjour en
réanimation (3 mois après l’intervention).
Tableau 21 : Résultats de la morbidité postopératoire.
Série
Méningite
(%)
-
Diabète insipide
(%)
23
-
4,6
3 à 10
SLAOUI [5]
20
20
-
Notre série
25
25
25
VALETTE [5,12]
BOCCHICCHIO [146]
Rhinorrhée
(%)
1,8
142
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
a2 : Chirurgie par voie haute intracrânienne : [27]
Elle est utilisée dans moins de 1% des cas, elle nécessite un volet crânien
fronto-ptérional permettant l’accès à la tumeur dans sa portion suprasellaire
après avoir soulevé le lobe frontal. Le risque de décès reste supérieur par rapport
à la voie transsphénoïdale avec 20% des complications globales.
Dans notre série, la voie haute n’a été réalisée chez aucune patiente, toutes
nos patientes ont été opérées par voie transsphénoïdale.
b- La chirurgie surrénalienne dans la maladie de Cushing :
La surrénalectomie bilatérale totale est le moyen le plus sûr pour
supprimer l’hypercortisolisme.
La voie d’abord est abdominale ou par double lombotomie. La
laparoscopie ou cœlioscopie (abord trans- ou rétropéritonéal) est très
intéressante dans la mesure où elle permet une récupération plus rapide, une
réduction des douleurs et de l’iléus reflexe postopératoire avec possibilité de
conversion en laparotomie en cas de difficulté opératoire [1].
L’insuffisance surrénalienne complète et définitive qui résulte de ce geste
nécessite un traitement (glucocorticoïde et minéralocorticoïde) substitutif à vie.
Toutefois, le contrôle de l’hypercortisolisme est constant et immédiat [2,7,8].
Les complications de cette chirurgie sont liées au syndrome de Cushing ;
l’obésité, la fragilité tissulaire, l’hémorragie, la fragilité de la glande, les
problèmes de cicatrisation, l’infection pulmonaire, les septicémies [5,7,17].
En fait, une bonne préparation du patient, en particulier par un traitement
par anticortisolique de plusieurs mois et un encadrement par les protocoles
périopératoires de traitement substitutif en stéroïdes, permettent d’éviter les
accidents d’insuffisance surrénale aigüe, et ont nettement diminué la fréquence
143
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
des complications postopératoires. La mortalité aujourd’hui est quasi-nulle, à
condition de s’adresser à une équipe chirurgicale expérimentée.
Rarement, des patients vont voir réapparaitre une sécrétion endogène de
cortisol qui peut les amener à une récidive de l’hypercortisolisme. Cette
sécrétion est secondaire à la présence de reliquats surrénaliens dans la loge
surrénale ou à du tissu surrénalien ectopique, qui sont développés sous l’effet
stimulateur d’une forte concentration chronique d’ACTH. Ce phénomène n’est
pas toujours exceptionnel, certains auteurs l’ayant chiffré jusqu’à 10%.
Toutefois, la complication la plus redoutée est la survenue du syndrome
de Nelson (mélanodermie, ACTH très élevée, macroadénome hypophysaire
corticotrope), le plus souvent dans les 3 ans suivant la chirurgie (10 à 20% des
cas). La radiothérapie hypophysaire permettrait d’en prévenir la survenue.
La
cœlioscopie
permettrait
une
diminution
significative
des
complications ; CHAPUIS [159,160] rapporte, dans sa série de 24 patients, un
taux de 21% contre 42% (en chirurgie ouverte).
Ainsi, la grande efficacité de la surrénalectomie bilatérale reste
contrebalancée par certains désavantages qui font que son indication reste
réservée aux cas d’échec ou de contre-indication à la chirurgie hypophysaire.
Dans notre série, l’indication d’une surrénalectomie bilatérale a été posée
chez une seule patiente présentant une arachnoïdocèle partielle, ceci à cause de
son intolérance au nizoral* pris pendant 14 mois.
1-2 : Traitement médical :
a- Traitements médicaux dirigés contre l’axe corticotrope :
Différents traitements médicaux visant à diminuer la sécrétion
hypophysaire d’ACTH ont été proposés. Leur point d’impact est soit
144
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
hypophysaire, soit hypothalamique. Malgré certains bons résultats initiaux,
aucun de ces traitements n’a fait ses preuves à long terme. En effet, à leur tête, la
bromocriptine a le plus haut taux de réponse qui reste < 25% [142].
Dans notre contexte, ces médicaments ne sont pas souvent utilisés vu la
non commercialisation de certains produits au Maroc et leur coût qui demeure
très souvent inaccessible aux patients.
* La bromocriptine (Parlodel®) :
Agent dopaminergique, qui pourrait inhiber en aigu la sécrétion d’ACTH.
Elle se présente sous forme de comprimés dosés à 2,5 mg, les gélules à 10 mg
sont réservées au traitement de la maladie de Parkinson. Des effets indésirables
à type de troubles digestifs (nausées, vomissements) ainsi qu’une hypotension
orthostatique peuvent survenir en tout début de traitement et régressent en
général spontanément. Des troubles psychiques (confusion, excitation
psychomotrice, hallucinations) peuvent être observés plus particulièrement aux
fortes posologies, ils nécessitent la réduction de la posologie voire l’arrêt du
traitement. La baisse de la vigilance, les dyskinésies et la xérostomie sont plus
rares. Quelques cas de rémissions de la maladie de Cushing ont été décrits à
long terme avec la bromocriptine [5,17].Certains auteurs suggèrent que ces
patients avaient un adénome corticotrope développé aux dépens du lobe
intermédiaire de l’hypophyse. Une étude récente contrôlée contre placebo n’a
pas mis en évidence une efficacité de la bromocriptine dans la maladie de
Cushing [5,17].
Aucun critère prédictif de résultat thérapeutique ne peut être donné ; en
effet, la bromocriptine a été rapportée comme ayant une efficacité occasionnelle
[2], avec un taux de réponse ne dépassant pas les 25% [142].
145
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
* La cyproheptadine (Périactine®) :
Par son action antisérotoninergique, elle permettrait une réduction de la
sécrétion hypophysaire d’ACTH. De plus, des études in vitro ont montré un effet
direct sur la libération d’ACTH par la cellule corticotrope [1].
A la dose de 24 mg/j, une amélioration clinique et biologique est notée en
2 à 3 mois. L’évolution est très variable d’un sujet à l’autre ; certains restant en
rémission, d’autres récidivant dès l’arrêt, voire sous traitement. L’administration
de cyproheptadine s’accompagne toujours d’effets indésirables à type
d’hyperphagie avec prise de poids, de somnolence [5,17].
* Le valproate de sodium (Dépakine®) :
Son
action
gabaergique
lui
permettrait
d’inhiber
la
sécrétion
hypothalamique de CRH. Son efficacité à court terme dans la maladie de
Cushing et dans le syndrome de Nelson n’a pas été confirmée lors des essais
prolongés [2,5,17].
b- Traitement médical à visée surrénalienne :
* L’OP’DDD (Mitotane®): [1, 2,142,161-163]
L’orthopara’-dichloro-diphényl-dichloréthane est l’isomère du DDD,
dérivé de l’insecticide DDT. Il agit comme un inhibiteur enzymatique de la
stéroïdogenèse au niveau de la 11 β-hydroxylase, la 18 hydroxylase, l’hydroxystéroïde-déshydrogénase et de coupure de la chaine latérale du cortisol. Il est
responsable, par son action cytotoxique, d’une cytolyse du cortex surrénalien ;
c’est le principal mécanisme par lequel survient une réduction de la production
du cortisol, aboutissant à l’insuffisance surrénalienne.
146
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
La dose d’attaque utilisée est de 10 à 12 g/j en 3 prises pendant 3 mois,
suivie d’un palier à 8 g/j pendant plusieurs semaines, puis d’une décroissance
progressive en fonction de la réponse clinique, biologique et de tolérance. Un
traitement substitutif gluco- et minéralocorticoïde y est toujours associé.
L’OP’DDD
seul, à 8 mois de traitement, permet le contrôle de
l’hypercortisolisme dans 83% des cas [142,163]. Son délai d’action est de
plusieurs semaines (2 à 9 en général) pour surveiller l’efficacité du traitement.
En plus des critères cliniques, les paramètres biologiques les plus performants
sont le CLU des 24 heures et le cortisol salivaire. Le cortisol plasmatique est un
mauvais marqueur, puisque la synthèse hépatique de la transcortine (CBG) est
augmentée sous l’effet de l’OP’DDD. A long terme, malgré ses effets
adrénolytiques, et en dehors de toute thérapeutique associée, 60% des patients
rechutent après l’arrêt du traitement [1,142,161-163].
Les effets secondaires sont dose-dépendants, les plus fréquents sont
d’ordre digestif (nausées, vomissements, diarrhée) ou neurologique (somnolence,
asthénie générale, vertiges). Les troubles de l’équilibre et les rashs cutanés sont
plus rares.
Des symptômes similaires peuvent être mis sur le compte de
l’insuffisance surrénale secondaire à l’OP’DDD, d’autant plus que le traitement
substitutif en hydrocortisone doit être majoré, par rapport aux doses habituelles,
puisque
l’OP’DDD
entraine
une
accélération
du
métabolisme
des
glucocorticoïdes exogènes par induction des enzymes hépatiques.
En effet, l’OP’DDD est responsable aussi d’une série de perturbations
biochimiques [7]. C’est un puissant inducteur enzymatique hépatique aboutissant
à une élévation importante des taux plasmatiques de phosphatases alcalines et de
147
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
la gamma-glutamyl-transférase (GGT). L’hypouricémie est très fréquente, ainsi
que l’hypercholestérolémie (aux dépens du LDL) qui peut être majeure. Ces
modifications ne sont pas un motif d’interruption du traitement, elles sont
constantes et réversibles à l’arrêt de celui-ci. L’effet inducteur enzymatique peut
nécessiter l’ajustement des doses de certains médicaments à métabolisme
hépatique (antivitamine K, contraceptifs oraux).
Une gynécomastie est rencontrée chez environ le tiers des hommes traités ;
cela est peut être dû à l’effet « œstrogène-like » possible de l’OP’DDD ou de
l’un de ses métabolites, pouvant expliquer aussi l’élévation des protéines
porteuses.
Enfin, la prescription de l’OP’DDD est contre-indiquée au cours de la
grossesse, un délai de 2 ans est demandé, après arrêt du traitement ; une
contraception efficace doit être prescrite à la femme.
Dans notre série, L’OP’DDD n’a été prescrit à aucune patiente présentant
une maladie de Cushing (non disponible au Maroc).
* Les dérivés imidazolés : Kétoconazole (Nizoral®), Etomidate : [1,2,142,164,165]
Le kétoconazole (antifongique) inhibe la stéroïdogenèse surrénalienne et
testiculaire à plusieurs niveaux. Son action est rapide (effet obtenu en quelques
heures) et immédiatement réversible après son arrêt. Il a été proposé comme
traitement de l’hypercortisolisme, et donc de la maladie de Cushing surtout chez
la femme, compte tenu de son action sur la stéroïdogenèse testiculaire et son
respect de la stéroïdogenèse ovarienne. En effet, il permettrait le contrôle de
l’hypercortisolisme dans plus de 80% des cas de maladie de Cushing. La dose
utilisée est comprise entre 600 et 1200 mg/j répartie en 3 prises. Les auteurs de
148
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
l’étude la plus large (34 patients) avec le plus long suivi (> 3 ans) rapportent une
normalisation des taux de cortisol dans 76% des cas pour des doses quotidiennes
de 400 à 800 mg/j [142-165]. L’effet secondaire le plus redouté est l’hépatite
toxique (cytolytique) qui nécessite une surveillance rapprochée de la fonction
hépatique. Une gynécomastie est rencontrée chez 10% des hommes traités. Le
risque de survenue d’une insuffisance surrénale aigüe est présent, en particulier
à l’occasion d’un épisode infectieux.
Le kétoconazole a été administré chez une patiente de notre série,
présentant une selle turcique vide partielle, pris pendant 14 mois, il a été arrêté
suite à la perturbation du bilan hépatique (cytolyse sévère). Il a été utilisé en
préparation médicale avant la chirurgie transsphénoïdale chez 3 patientes.
L’étomidate est un anesthésique, qui inhibe aussi la synthèse du cortisol.
Son utilisation par voie intraveineuse, à des doses sédatives mais non
hypnotiques (0,3 mg/kg/j), permet une réduction rapide (10 à 12h) de la
sécrétion de cortisol. Il peut être proposé dans les hypercortisolismes très
sévères (sepsis, états psychiatriques aigus) où un contrôle rapide est nécessaire.
* Le métyrapone (Métopirone®) : [1,142,162,163,166]
La métopirone* bloque la synthèse du cortisol en inhibant la 11 βhydroxylase, qui permet la conversion du 11 désoxycortisol en cortisol.
L’effet
anticortisolique
est
rapide,
permettant
le
contrôle
de
l’hypercorticisme chez 75% des patients, à des posologies allant de 750 mg à 6
g/j, administrées en 3 prises quotidiennes par voie orale.
L’effet indésirable le plus fréquent est l’hirsutisme, lié à la déviation de la
synthèse des précurseurs du cortisol vers la voie des androgènes. En effet, la
diminution relative du cortisol stimule la sécrétion d’ACTH, stimulant la
149
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
production d’androgènes et de minéralocorticoïdes responsable, à côté de
l’hirsutisme, d’une HTA, moins rencontrés en cas d’association à l’OP’DDD.
Outre le risque d’insuffisance surrénale, des effets secondaires digestifs et
neurologiques surviennent chez 10 à 15% des patients, limitant son utilisation en
monothérapie, et à long terme.
Aucune patiente de notre série n’a bénéficié de ce traitement.
* L’aminoglutéthimide (Doridène®) :
Il s’agit d’un anticonvulsivant, qui inhibe la transformation du cholestérol
en pregnénolone, étape initiale de la stéroïdogenèse surrénalienne, en inhibant
les enzymes de clivage de la chaîne latérale du cholestérol et la desmolase.
Il est souvent utilisé à la dose de 250 mg×2 à 3/j per os. Une étude portant
sur 33 patients présentant une maladie de Cushing, traités à la dose de 750 mg/j,
a révélé un taux de rémission clinique et hormonale de 42% [142,167]. Son
efficacité est cependant inconstante, surtout dans la maladie de Cushing, avec
risque d’échappement au traitement [7].
De plus, les effets secondaires sont nombreux à type de somnolence, rash
cutané,
prurit
généralisé
(sensible
aux
antihistaminiques),
vertiges.
L’hypothyroïdie, la cholestase et l’insuffisance médullaire sont plus rares [142].
Ce traitement n’a été utilisé chez aucune patiente de notre série.
* La mifépristone (RU 486®) : [1]
La mifépristone est un anti-glucocorticoïde périphérique présentant une
forte affinité pour les récepteurs de la progestérone et des glucocorticoïdes. Cet
effet antagoniste du cortisol se manifeste au niveau périphérique, mais aussi au
niveau hypophysaire, aboutissant à une defreination de l’axe corticotrope et un
accroissement considérable de la concentration d’ACTH et du CLU. La
150
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
résultante entre l’effet périphérique du RU486* et l’élévation du cortisol
endogène est difficile à évaluer faute de marqueurs suffisamment sensibles.
Aucune patiente de notre série n’a bénéficié de ce traitement.
1-3 : La radiothérapie hypophysaire :
La radiothérapie hypophysaire est utilisée dans le traitement de la maladie
de Cushing soit en première intention, soit en complément de l’acte chirurgical.
Plusieurs méthodes sont utilisées ;
* Radiothérapie conventionnelle à haut voltage :
Harvey CUSHING, dans sa publication princeps, observait déjà l’effet de
la radiothérapie dans la maladie qui porte son nom. Actuellement, la
radiothérapie conventionnelle est la méthode d’irradiation la plus utilisée ; 45 à
50 Grays sont délivrés en 6 semaines environ, sur l’ensemble de la selle turcique.
La réponse à la radiothérapie est lente. Pour constater une efficacité sur
l’hypercorticisme, un délai de plusieurs mois, voire plusieurs années est
nécessaire. L’effet maximal semble se situer vers la deuxième année après
irradiation [2]. Son efficacité semble très bonne chez l’enfant (longtemps utilisée
en première intention), avec un taux de rémission de l’ordre de 85 à 92%
[24,88]. Chez l’adulte, les résultats sont moins bons avec un taux de guérison
autour de 50% [7].
La radiothérapie conventionnelle est le traitement de choix des
microadénomes corticotropes, là où la chirurgie est moins efficace et souvent
incomplète. Elle semble aussi avoir une action préventive dans l’installation du
syndrome de Nelson après surrénalectomie bilatérale.
Quelques études suggèrent que la radiothérapie serait plus efficace
lorsqu’elle est réalisée en deuxième intention après échec de la chirurgie [1,168] ;
151
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
une des rares études de référence fait état d’un pourcentage de rémission de 79%,
après un délai de 3 ans [1,169].
L’inconvénient majeur de cette thérapeutique est la survenue, de manière
progressive, d’un hypopituitarisme chez 60 à 100% des patients [1]. Les autres
complications sont aujourd’hui plus rares grâce à la réduction et au
fractionnement des doses délivrées, ainsi qu’au respect des contre-indications
(sujet âgé, athéromateux). Il s’agit essentiellement de la nécrose du nerf optique,
de la nécrose radique cérébrale et de l’artérite des petits vaisseaux, à l’origine
d’accidents centraux [7]. Enfin, le risque de tumeur cérébrale radio-induite, dans
le volume d’irradiation, est inférieur à 2% [1].
Compte tenu de ses limites, la radiothérapie conventionnelle a souvent été
associée à d’autres thérapeutiques, en particulier pharmacologiques permettant
de contrôler l’hypercorticisme le temps que l’irradiation fasse son effet.
Dans notre série, une seule patiente a bénéficié d’une radiothérapie, elle
est toujours en cours d’évaluation.
* Implantation intrasellaire d’isotopes radioactifs :
L’yttrium 90, l’or 198 et l’iridium 192 ont été utilisés, dans certains
centres uniquement, puisqu’une approche stéréotaxique est nécessaire pour
l’implantation. Les résultats semblent meilleurs qu’avec la radiothérapie
conventionnelle, puisque 77% des patients sont contrôlés à un an. Aucune
récidive n’a été décrite, par contre 50% des sujets ont développé une
insuffisance antéhypophysaire [5,17].
152
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
* Radiothérapie multifaisceaux à rayons gamma :
Il s’agit d’une nouvelle technique qui permet d’irradier, en une seule
séance, des zones de quelques millimètres à 4 cm. Elle est encore réservée à
quelques centres spécialisés [5,17].
Dans notre contexte, nous ne disposons que de la radiothérapie
conventionnelle. Cette dernière n’a jamais été utilisée en première intention, elle
a été indiquée, après l’acte chirurgical, chez une seule patiente ayant présenté
une rechute (à 2 reprises) de sa maladie de Cushing.
2- Indications thérapeutiques :
2-1 : En cas de microadénome hypophysaire :
L’adénomectomie
hypophysaire
de première
intention
par
voie
transsphénoïdale est actuellement le traitement de choix des microadénomes [13,7,8,24,37,170]. Elle constitue le seul traitement offrant une possibilité de retour à
l’intégrité de l’axe hypophyso-surrénalien. Les résultats à court et long terme
montrent un bon contrôle dans la majorité des cas.
A chaque fois que l’imagerie hypophysaire, en particulier l’IRM, et/ou
éventuellement le cathétérisme des sinus pétreux inférieurs, sont en faveur de
l’existence d’un microadénome corticotrope visible, accessible et extirpable en
totalité, l’intervention hypophysaire par voie transsphénoïdale est indiquée.
Si un microadénome est retrouvé lors de l’intervention, le neurochirurgien
procédera à une exérèse sélective.
Parfois, il est nécessaire d’effectuer une préparation médicale avant
l’intervention hypophysaire, l’hypercorticisme étant important.
153
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
2-2 : En cas de macroadénome :
Le traitement est évidemment plus difficile, WOO [8,171] rapporte lors de
la première intervention une rémission de moins de 15% des cas, contre 60 à
80% de rémission de microadénomes. Des résultats plus favorables ont été notés
par REITMEYER [26] ; 55% de rémission contre 91% des cas de microadénome.
Toutefois, une étude récente [172] a objectivé un taux de rémission meilleur
(90%) en cas de macroadénome qu’en cas de microadénome (69%).
Si le macroadénome apparait d’emblée inextirpable par la chirurgie, du
fait de son volume, d’une extension au sinus caverneux, ou par sa situation
ectopique. Il semble que ces tumeurs seront au mieux traitées par l’association
de la cobaltothérapie hypophysaire et de l’OP’DDD. Une chirurgie
hypophysaire de réduction de volume tumoral peut être effectuée, en particulier
pour décomprimer les voies optiques. L’acte chirurgical consistera en une
exérèse élargie au tissu périadénomateux [7].
2-3 : En cas de selle turcique vide : [91,173]
La microchirurgie hypophysaire est la thérapeutique la plus recommandée
en cas d’association de selle turcique vide et maladie de Cushing. L’autre
alternative est le traitement par le kétoconazole, il est réservé aux cas de contreindications à la chirurgie ou en cas de non visualisation de l’adénome, c’est le
cas de notre patiente, qui présentait une selle turcique partiellement vide sans
adénome individualisable.
Dans une étude menée par CHANG [173] ; sur 15 cas d’adénomes
hypophysaires (6 acromégalies, 5 maladies de Cushing, 3 prolactinomes et un
cas d’adénome non fonctionnel), 14 ont bénéficié d’une microchirurgie
transsphénoïdale, avec un taux de rémission de 100%.
154
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
2-4 : En cas de maladie de Cushing à imagerie normale : [1]
Le plus souvent, une hémi-hypophysectomie est réalisée, permettant
parfois de retrouver un microadénome à l’examen anatomo-pathologique, et de
conserver au mieux l’intégrité des fonctions hypophysaires.
Certains proposent d’emblée une hypophysectomie subtotale [174], mais
alors le risque d’une insuffisance antéhypophysaire est plus important.
Quelques groupes préfèrent surseoir à l’intervention dans un premier
temps et optent pour un traitement anticortisolique, tout en surveillant
l’hypophyse par l’imagerie, afin d’intervenir dès qu’un adénome devient
clairement visible.
155
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
3- Stratégie thérapeutique :
Maladie de Cushing
Chirurgie transsphénoïdale
70-90% traités
10-30% non traités
Irradiation hypophysaire
79% traités
21% non traités
Surrénalectomie
totale bilatérale
100% traités
Fig. 25 : Approche thérapeutique de la maladie de Cushing selon
la littérature [1].
156
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
4- Evolution et surveillance :
Tous les auteurs insistent sur la nécessité de surveiller régulièrement et à
long terme l’évolution post-thérapeutique des adénomes hypophysaires.
4-1 : Echec immédiat de la chirurgie hypophysaire :
Dans la série de VALETTE [5,12], l’examen anatomopathologique a
permis l’identification de l’adénome corticotrope dans 95% des cas,
probablement grâce à la réalisation systématique de coupes sériées chaque fois
que la première analyse histologique était négative.
Dans certains cas, l’examen anatomopathologique peut mettre en
évidence un adénome hypophysaire, alors que la chirurgie s’est soldée par un
échec. Le plus probable, alors, est que l’exérèse de l’adénome a été incomplète.
L’attitude thérapeutique sera la réalisation d’une deuxième intervention, sauf s’il
existe un envahissement du sinus caverneux où une deuxième chirurgie
hypophysaire n’est pas indiquée, puisque l’exérèse complète n’est jamais
possible. Une radiothérapie hypophysaire peut alors être proposée.
En effet, même si certains auteurs [5,146,175] ont montré que
l’identification anatomopathologique d’un adénome corticotrope était prédictive
de guérison, des études [5,12,149] ont trouvé l’absence de corrélation
significative entre l’identification de l’adénome et le résultat chirurgical. Dans la
série de VALETTE [5,12], l’analyse histologique du tissu hypophysaire juxtatumoral a montré la présence d’îlots tumoraux dans 40% des cas, paramètre
systématiquement corrélé au risque de récidive de la maladie de Cushing.
Les cellules de Crooke ont été observées dans 33 cas/55 dans la série de
VALETTE [5,12] ; il s’agit d’un phénomène d’hyalinisation avec accumulation
de microfilaments dans les cellules corticotropes non adénomateuses,
157
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
témoignant de l’hypercorticisme. D’autre part, l’hyperplasie cellulaire serait
quasi-inexistante, selon la littérature [5,12,149].
L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire peut ne pas mettre
en évidence du tissu adénomateux. Dans ce cas, il faudrait rediscuter le
diagnostic étiologique et réévaluer les patients, en particulier à la recherche
d’une source ectopique de sécrétion d’ACTH. Un traitement à visée
surrénalienne, tel que l’OP’DDD, peut être proposé pour contrôler
l’hypercortisolisme. Une deuxième chirurgie hypophysaire peut être envisagée
lorsque le diagnostic de maladie de Cushing est posé avec certitude, et que
l’imagerie hypophysaire ou le cathétérisme des sinus pétreux inférieurs confirme
l’existence d’un microadénome. Le taux de succès des deuxièmes interventions
hypophysaires est estimé autour de 70% [5,130,172].
4-2 : Rechute de l’hypercortisolisme après succès initial :
Le taux de récidive à long terme est loin d’être négligeable. Il est difficile
à estimer d’après la littérature compte tenu du manque d’uniformité des données.
Le pourcentage de récidive après succès immédiat varie entre 4 et 65%
[3,4,7,8,146,150,152,154,176,177]. Les rechutes surviennent en général dans les 3
ans suivant l’adénomectomie hypophysaire, mais peuvent être observées même
12 ans après l’intervention [176].
Pour ces raisons, un suivi des patients à long terme doit être institué.
Selon les auteurs d’une étude unicentrique récente [8,152], le taux de rémission à
10 ans est de 60% (avec une insuffisance antéhypophysaire dans plus de 50%
des cas), d’autant plus probable que la cortisolémie mesurée en postopératoire
est basse (<20 ng/ml). Une simple « normalisation » de la cortisolémie et/ou du
CLU des 24 heures en postopératoire immédiat, témoigne souvent de la
158
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
persistance d’un contingent de cellules tumorales, qui donnera lieu à une
récidive de la maladie de Cushing en quelques mois ou années dans 70% des cas
opérés [1,146].
Dans notre série, on a noté une rechute à long terme chez deux patientes,
la première après une rémission de 1 an et la seconde après une rémission de 7
ans.
Le mécanisme des rechutes n’est pas toujours clair. Il est simple lorsque
l’exérèse du tissu adénomateux n’a pas été complète, par exemple en cas
d’envahissement d’un sinus caverneux. Lorsque l’exérèse semble complète
selon les données histologiques, la persistance d’une anomalie hypothalamique,
responsable de la genèse de l’adénome, pourrait expliquer la rechute.
La stratégie thérapeutique est alors la même qu’initialement.
La chirurgie hypophysaire peut encore être discutée si l’imagerie montre à
nouveau, une image évocatrice d’adénome. En effet, le taux de succès à court
terme d’une telle intervention est de 95% (99% à 2 ans), lorsque le chirurgien
peut réaliser une exérèse sélective du microadénome, alors qu’il n’est que de
38% si aucun adénome n’est retrouvé [3,4,149,178]. Dans ces cas, la localisation
de l’adénome par l’imagerie avant de proposer une nouvelle intervention
hypophysaire est primordiale. Lorsque l’adénome n’est pas retrouvé ni en
préopératoire, ni par le neurochirurgien, une hypophysectomie subtotale [1,174]
est indiquée afin d’accroître au maximum les chances de succès, en augmentant
toutefois les risques d’insuffisance antéhypophysaire.
Les examens anatomopathologiques, lorsque l’adénome est retrouvé lors
de la deuxième intervention, sont presque toujours compatibles avec une
récidive à partir d’un tissu résiduel persistant après la première exérèse. Les
159
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
résultats immunohistochimiques confirment ce fait, l’immunomarquage étant
identique dans les deux cas. Dans de rares cas, aucun adénome n’est mis en
évidence, même sur les pièces d’hypophysectomie subtotale. Il peut exister,
alors, des cellules de Crooke [5].
A l’instar de la chirurgie hypophysaire initiale, la présence d’un
macroadénome hypophysaire réduit nettement le taux de succès d’une nouvelle
intervention.
Après échec de la chirurgie (de première ou deuxième intention), le
contrôle de l’hypercortisolurie devra être obtenu par des thérapeutiques à visée
surrénalienne ; l’OP’DDD a la plus grande efficacité.
En cas d’adénome inopérable et/ou évolutif, l’OP’DDD sera associé à une
radiothérapie hypophysaire. Lorsque celle-ci sera efficace, l’OP’DDD pourra
être arrêté [7].
Enfin, dans les rares cas d’échec de ce traitement, une surrénalectomie
bilatérale peut être nécessaire. Celle-ci peut se compliquer de l’apparition d’un
syndrome de Nelson. La radiothérapie hypophysaire pourrait jouer un rôle
préventif dans ce cas.
Dans notre contexte, une rechute sur le plan clinique et hormonal a été
notée chez deux patientes ; la première ayant un microadénome de 5 mm
latéralisé à droite, l’IRM a confirmé la récidive latérosellaire droite du
microadénome, la patiente est suivie sur le plan clinique, biologique et
morphologique. Chez la seconde patiente ayant un microadénome postérieur à
petite composante kystique, l’IRM a révélé un processus expansif hétérogène du
sinus sphénoïdal évoquant une greffe osseuse. La patiente a été mise sous
Nizoral* 200 mg ×2/j, avec une évolution favorable pendant 1 an.
160
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
La survenue d’une deuxième rechute, une année après le début du traitement
médical, a motivé l’indication d’une radiothérapie hypophysaire.
B- TUMEURS SURRENALIENNES :
1- Adénome de la corticosurrénale : [1,2,7,8,179]
a- Moyens thérapeutiques :
Le traitement de l’adénome est chirurgical ; une surrénalectomie totale
unilatérale est réalisée par voie postérieure lombaire, ou, plus préférentiellement,
par cœlioscopie, devenue la technique de référence en cas de masse tumorale
bénigne.
Les complications sont rares (5,8%), mais justifient la préparation
médicale du patient si l’hypercortisolisme est sévère. Cette préparation se fait le
plus souvent par l’OP’DDD pendant plusieurs mois avant la chirurgie. Toutefois,
le kétoconazole peut être indiqué, dans ce cas, il aurait l’avantage de préserver la
fonction de la glande surrénale controlatérale.
Ces patients ont le plus souvent une suppression de l’axe hypothalamohypophyso-surrénalien, nécessitant une couverture péri-opératoire pour prévenir
toute décompensation aigüe de l’insuffisance corticotrope. Par la suite, un
traitement substitutif par glucocorticoïdes sera prescrit. Cette insuffisance
corticotrope est le plus souvent transitoire, mais elle peut durer des années, voire
être définitive.
b- Pronostic :
La guérison est obtenue à 100% après cure chirurgicale de l’adénome [2,7].
Dans notre contexte, aucun cas d’adénome surrénalien n’a été noté.
161
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
2- Corticosurrénalome : [1,2,7,41,102]
a- Moyens thérapeutiques :
Le traitement du corticosurrénalome est avant tout chirurgical. En dehors
de l’existence de métastases, il est logique de proposer une surrénalectomie « à
ciel ouvert » élargie à l’environnement cellulo-graisseux de la surrénale, avec
dissection du pédicule rénal, et si besoin, exérèse du rein. La voie d’abord sera
antérieure si la tumeur est volumineuse, permettant l’exploration du foie, du
pancréas et de la rate. Les mêmes précautions périopératoires que pour
l’adénome surrénalien sont prises pour éviter toute décompensation aigüe de
l’insuffisance corticotrope. Parfois, une courte préparation médicale par
l’OP’DDD peut être effectuée pour réduire un hypercortisolisme intense.
La chirurgie garde sa place aux stades III (extension régionale) et IV
(diffusion métastatique) afin de réduire le volume tumoral.
L’effondrement des stéroïdes en postopératoire prouve que l’exérèse était
complète, toutefois, l’existence quasi-constante de micrométastases hépatiques,
pulmonaires ou autres, fait que la récidive est précoce et fréquente. Cela justifie
la mise en route d’un traitement antimitotique en postopératoire immédiat, si
cela n’a pas déjà été fait en préopératoire.
L’OP’DDD, du fait de son action cytotoxique et de son effet
anticortisolique, est largement utilisé dans le traitement du corticosurrénalome.
Il est prescrit à la dose maximale tolérée par le patient, en association avec un
traitement substitutif gluco- et minéralocorticoïde, le plus longtemps possible.
Le taux de réponse est de l’ordre de 30% (lié à la concentration plasmatique de
l’OP’DDD qui doit être >14 mg sans dépasser les 20 mg/l au-delà duquel les
effets indésirables sévères sont quasi-constants) [102].
162
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
Compte tenu du pronostic du corticosurrénalome, il semble licite de
proposer ce traitement à tous les patients opérés. Selon la littérature [7,163],
l’OP’DDD ne semble pas allonger la durée de survie des patients (20% à 5 ans),
mais il existe toutefois une amélioration de la qualité de survie par contrôle de
l’hypercortisolisme, notée aussi dans deux cas de régression spectaculaire des
métastases pulmonaires et hépatiques. Une surveillance régulière par exploration
hormonale et imagerie, à la recherche de récidive locale ou à distance, est
nécessaire.
Lorsque la tumeur n’est pas extirpable d’emblée, ou lorsqu’elle récidive,
l’OP’DDD sera proposé, toujours à la dose maximale tolérée par le patient.
Il permet le contrôle de l’hypersécrétion hormonale dans 75% des cas, et
la régression tumorale, le plus souvent transitoire, dans 30% des cas [1,21,102].
Le contrôle de l’hypersécrétion hormonale se solde en général par une
insuffisance surrénale qui nécessite la mise en route d’un traitement substitutif.
Des phénomènes d’échappement peuvent se produire, souvent du fait de
l’augmentation du rapport masse tumorale-concentration d’OP’DDD. D’autres
anticortisoliques de synthèse peuvent, alors, être proposés (kétoconazole,
métopirone, aminoglutéthimide) seuls ou en association, qui en général
n’améliorent pas le pronostic.
La radiothérapie postopératoire, au niveau du lit tumoral, permettrait
d’améliorer les résultats à long terme des stades II avancé et III (diamètre
tumoral > 12cm, index mitotique élevé, capsule rompue…), justifiant son rôle en
tant que traitement adjuvant postopératoire chez les patients présentant un risque
de récidive locale élevé [102].
163
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
b- Pronostic :
Le pronostic du corticosurrénalome reste très défavorable, malgré un
retard diagnostique relativement court. D’autre part, la distinction entre
corticosurrénalome bénin et corticosurrénalome malin est souvent très difficile à
établir en dehors des cas d’invasion locale patente (capsulaire, veineuse) et
métastatique à distance, ainsi qu’en cas de récidive tumorale qui suggèrent
fortement la malignité [21]. Après traitement chirurgical, le taux de récidive est
de 35 à 85% (résection complète) et la durée moyenne de survie est de 18 mois.
Le stade tumoral reste un facteur pronostique significatif ; en effet, la survie à 5
ans varie de 30 à 45% pour le stade I, de 12,5 à 57% pour le stade II, 5% pour le
stade III et 0% pour le stade IV [21,180].
Dans notre série, en ce qui concerne la patiente qui présentait un
corticosurrénalome récidivant, ayant nécessité une surrénalectomie unilatérale à
quatre reprises, l’évolution a été marquée par la persistance des signes cliniques
(prise pondérale, vergetures, pilosité faciale, acné), et l’existence à la TDM
abdominale d’une volumineuse masse tissulaire surrénalienne droite bien limitée
englobant la VCI et la veine rénale droite. Quant à la patiente présentant un
corticosurrénalome bénin, il y a eu une régression des signes cliniques
d’hypercorticisme mais le CLU des 24 heures est resté élevé (562 μg/24h), la
TDM abdomino-pelvienne est sans particularité.
C- SECRETION ECTOPIQUE D’ACTH : [1,2,7,11,15,16,20]
1- Moyens thérapeutiques :
Le traitement de choix des sécrétions ectopiques d’ACTH est, lorsqu’elle
possible, l’ablation chirurgicale de la source d’ACTH, ce qui permet de
contrôler l’hypercortisolisme. Cependant, le plus souvent, la tumeur n’est pas
164
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
curable chirurgicalement du fait de son extension locale, régionale ou à distance
(métastases), sauf en cas de carcinoïde bronchique dont le petit volume et la
faible évolutivité permettent toujours une exérèse complète. En effet, devant une
tumeur évidente mais non extirpable, le traitement palliatif fera appel, selon la
nature de celle-ci, à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie.
Lorsque le traitement étiologique n’est pas possible (tumeur occulte), un
traitement symptomatique de l’hypercortisolisme doit être institué. Le plus
souvent, par l’association d’anticortisoliques tels que le kétoconazole
et l’OP’DDD ou la métopirone*, qui, en cas d’inefficacité et/ou d’intolérance,
céderont la place à la surrénalectomie bilatérale.
Les patients seront, alors, régulièrement suivis sur le plan morphologique
(par la TDM ou l’IRM), parfois plusieurs années avant de pouvoir localiser et
traiter la tumeur en cause.
L’octréotide (Sandostatine®), analogue de la somatostatine, permettrait
dans certains cas, une réduction rapide de la sécrétion ectopique d’ACTH (sans
attendre un effet de réduction tumorale).
Dans notre série, la seule patiente présentant un ostéosarcome, a reçu
quatre cures de chimiothérapie avant qu’elle ne soit adressée à la chirurgie pour
résection tumorale avec greffe osseuse. Malheureusement, elle a été perdue de
vue.
2- Pronostic :
Le pronostic est corrélé au type de tumeur ; il est meilleur pour les
tumeurs occultes et les carcinoïdes bronchiques, mais reste péjoratif (2 ans en
moyenne) pour les autres variétés de tumeurs agressives.
165
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
D- TRAITEMENT ADJUVANT :
1- Hypertension artérielle :
L’HTA doit être placée dans le contexte des autres facteurs de risques
cardiovasculaires (diabète, dyslipidémie, obésité, âge avancé, insuffisance rénale,
tabagisme), nécessitant ainsi une prise en charge rigoureuse.
L’objectif du traitement est de faire baisser les chiffres tensionnels au
dessous de 140/90 mmHg. Toutefois, sachant que dans le syndrome de Cushing,
l’HTA est souvent associée à un diabète, les chiffres tensionnels attendus seront
inférieurs à 130/80 mmHg.
Les mesures hygiéno-diététiques seules (régime hyposodé, perte de poids,
arrêt de l’intoxication tabagique), indispensables et efficaces, sont parfois
incapables de normaliser la pression artérielle, nécessitant la mise en route d’un
traitement médicamenteux bien conduit.
Nous disposons de sept classes thérapeutiques d’antihypertenseurs : les
diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion, les alphabloquants, les antagonistes de l’angiotensine II
et les antihypertenseurs centraux. Initialement, une monothérapie à faible dose
en prise unique quotidienne est instaurée, tenant compte du profil du risque du
patient (maladie cardiovasculaire, diabète, insuffisance rénale), de la tolérance et
de l’efficacité de l’antihypertenseur choisi. Ainsi, devant une HTA associée à un
diabète, un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion ou par inhibiteur
calcique sera privilégié.
Dans notre série, 4 patientes ont reçu un traitement antihypertenseur ; un
inhibiteur calcique a été prescrit dans 2 cas, un IEC dans un seul cas et une
association des deux molécules dans un seul cas.
166
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
2- Diabète :
Les mesures hygiéno-diététiques sont toujours de mise, nécessitant
souvent l’intervention d’un diététicien averti.
Le traitement par antidiabétiques oraux est réservé aux diabétiques de
type II, on cite ;
- Les insulinosécréteurs : sulfamides hypoglycémiants (Glibenclamide :
Daonil® ; Gliclazide : Diamicron® ; Glipizide : Minidiab® ; Glimepiride :
Amarel® ; Gliquidone : Glurenor®) et glinides (Répaglinide : Novonorm®).
- Les insulinosensibilateurs : biguanides (Metformine : Glucophage®,
Stagid®) et glitazones (Rosiglitazone : Avandia®).
- Les inhibiteurs des alphaglucosidases : Acarbose : Glucor®.
- Les inhibiteurs de la dipeptyl peptidase-4 (DPP-4) : Sitagliptine :
Januvia®. Il s’agit d’une nouvelle classe thérapeutique.
L’insulinothérapie est aussi indiquée en cas de diabète devenu insulinonécessitant (seule ou associée à la metformine ou à un sulfamide
hypoglycémiant), pendant la grossesse et dans le traitement du diabète de type II
en cas d’infection ou d’acte chirurgical.
On distingue, selon le mode d’action :
- L’insuline d’action rapide : Umuline rapide* ; Actrapid*.
- L’insuline à durée intermédiaire : Umuline NPH* ; Insulatard HM* ;
mélanges d’insulines rapide et intermédiaire (Mixtard 30*).
- L’insuline lente : Glargine (Lantus*). C’est un analogue de l’insuline.
Dans notre série, une insulinothérapie a été instaurée chez 3 patientes,
parmi elles, une seule patiente ayant présenté un diabète insipide postopératoire.
Un antidiabétique oral (gliclazide) a été prescrit chez une seule patiente.
167
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Discussion
3- Ostéoporose :
L’objectif des traitements anti-ostéoporotiques est de prévenir la survenue
de fractures par fragilité osseuse (extrémité supérieure du fémur, poignet,
tassements vertébraux…).
La prise en charge de l’ostéoporose repose sur plusieurs types de
traitements selon la période de la maladie. L’hormonothérapie substitutive de la
ménopause serait le traitement de référence chez les femmes qui ont une masse
osseuse normale.
Les bisphosphonates sont indiquées chez les patientes avec ostéopénie ou
victimes d’une fracture ostéoporotique. Trois molécules de cette famille sont
actuellement disponibles : l’étidronate (Didronel*), l’alendronate (Fosamax*)
et le risédronate (Actonel*) qui sera associé à du calcium et de la vitamine D3.
Enfin, les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM)
représentés par le raloxifène (Evista*), sont indiqués dans les ostéoporoses
fracturaires et non fracturaires.
Dans notre contexte, un traitement par bisphosphonates (Fosamax 70*)
avec supplément calcique et vitaminique D3 (Cacit D3) a été prescrit chez une
seule patient ayant une ostéoporose confirmée à l’ostéodensitométrie.
168
CONCLUSION
169
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Conclusion
Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des symptômes
secondaires à un excès chronique de glucocorticoïdes. Cette pathologie est
considérée comme rare, elle reste l’apanage de l’adulte jeune de sexe féminin.
La maladie de Cushing représente la cause la plus fréquente du syndrome
de Cushing. Il s’agit le plus souvent d’un microadénome hypophysaire inférieur
à 10 mm.
Le diagnostic de syndrome de Cushing repose sur la mise en évidence
d’une sécrétion excessive de cortisol, la perte du rythme circadien de sécrétion
et la résistance relative de la production de cortisol au rétrocontrôle exercé par
des corticoïdes exogènes.
L’imagerie médicale à la recherche de l’étiologie du syndrome de
Cushing ne doit intervenir qu’après l’appréciation de l’ACTH-dépendance ou de
l’ACTH-indépendance de l’hypercorticisme.
Le bilan de retentissement du syndrome de Cushing (glycémie à jeun,
bilan lipidique, bilan ophtalmologique, ostéodensitométrie…) sera complété par
une évaluation des autres fonctions hypophysaires. Ceci en vue de rechercher
une insuffisance antéhypophysaire associée.
L’objectif principal du traitement est la restauration de la fonction
hypophyso-surrénalienne par normalisation de la cortisolémie.
La chirurgie hypophysaire a une place incontournable dans le traitement
de la maladie de Cushing. Lorsqu’elle ne permet pas de guérir l’hypersécrétion
cortisolique, un traitement médical et/ou une radiothérapie hypophysaire seront
proposés.
170
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Conclusion
Notons que la surrénalectomie bilatérale, à l’origine d’une insuffisance
surrénalienne, est le moyen le plus sûr pour obtenir une suppression de
l’hypercortisolisme.
Le traitement du corticosurrénalome est avant tout chirurgical.
L’association d’un traitement médical par l’OP’DDD est de mise compte tenu
du pronostic défavorable du corticosurrénalome. La radiothérapie postopératoire
a sa place en tant que traitement adjuvant en cas de risque de récidive tumorale
élevé.
Le traitement de choix des sécrétions ectopiques d’ACTH est l’ablation de
la source d’ACTH. Lorsque la tumeur en cause est non extirpable, un traitement
palliatif par chimiothérapie et/ou par radiothérapie sera proposé. En cas de
tumeur occulte, un traitement symptomatique de l’hypercortisolisme est indiqué.
Le diagnostic précoce, la prise en charge adéquate et le suivi des patients
à long terme sont indispensables pour améliorer le pronostic.
Durant notre travail qui s’est déroulé exclusivement à l’hôpital militaire
d’instruction Mohammed V de Rabat, nous avons été confrontés au problème
de la non disponibilité du dosage du CLU des 24 heures qui n’est pour l’instant,
pas réalisé à l’hôpital, et celui de l’ACTH, portant ainsi préjudice au diagnostic
précoce et au suivi régulier des patients.
Le but de notre étude a montré in fine combien il était important
d’améliorer le pronostic du syndrome de Cushing dans notre contexte en
déployant plus d’efforts tant:
- Au niveau du diagnostic : en effet, dès la suspicion clinique le diagnostic
doit être établi le plus précocement possible.
171
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Conclusion
- Qu’au niveau de la prise en charge adéquate des patients : nécessitant la
mise
en
place
d’une
équipe
multidisciplinaire
(endocrinologue,
neuroradiologue, neurochirurgien expérimenté, chirurgien viscéraliste,
anatomopathologiste et réanimateur).
- Que de l’organisation de staffs multidisciplinaires : où seront présentés les
dossiers des patients avant leur transfert au service de Chirurgie.
- Que de l’éducation des patients concernant l’intérêt de la bonne
observance thérapeutique et du suivi médical à long terme en vue de
prévenir les récidives.
Tout ceci dans le cadre d’une stratégie de prise en charge déjà
actuellement bien codifiée dans la littérature, qui reste à adapter à notre contexte
en tenant compte de plusieurs facteurs, notamment le choix individuel après
information de la pathologie au patient, du niveau socio-économique de celui ci,
de la disponibilité du traitement et de l’efficacité de chacune des méthodes
thérapeutiques et par conséquence, de diminuer la morbimortalité de cette
pathologie qui met encore malheureusement en jeu le pronostic vital et
fonctionnel de bien des patients.
172
RESUME
173
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Résumé
OBJECTIF : Le but de notre travail est de faire le point sur les données
actuelles concernant le syndrome de Cushing ainsi que les progrès réalisés sur le
plan de la prise en charge, et illustrer son profil dans notre contexte marocain.
MATERIEL ET METHODES : Nous avons effectué une étude
rétrospective concernant les patients présentant un syndrome de Cushing suivis
au service de médecine interne de l’hôpital militaire d’instruction Mohammed
V entre 1997 et 2007. Nous avons recensé 12 dossiers mais seulement 8 ont pu
être exploités.
Pour chaque patient nous avons recherché un ensemble d’items afin de
pouvoir établir une fiche d’exploitation complète correspondant à une prise en
charge optimale d’un patient présentant un syndrome de Cushing.
Les données recueillies ont été analysées et discutées pour ensuite être
comparées à la lumière des données de la littérature.
RESULTATS : notre série est composée de 8 patientes, l’âge moyen lors
du diagnostic est de 35 ans avec des extrêmes de 25 et 50 ans.
Les motifs de consultation sont dominés par la prise pondérale représentant
62,5% des circonstances de découverte.
Sur nos 8 patientes, 5 présentent une maladie de Cushing, cause la plus
fréquente du syndrome de Cushing, les autres pathologies sont respectivement
représentées par un corticosurrénalome chez 2 patientes et 1 cas de syndrome de
Cushing paranéoplasique.
Le syndrome de Cushing est retrouvé dans sa forme complète cliniquement
chez toutes les patientes avec quelques particularités fonction de l’étiologie tel le
syndrome tumoral qui était retrouvé dans 50% des cas de maladie de Cushing ;
les signes d’hyperandrogénie présents dans les deux cas de corticosurrénalome
174
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Résumé
ainsi que la douleur osseuse tibiale droite notée dans le cas du syndrome de
Cushing paranéoplasique.
Le diagnostic est basé sur le dosage du cortisol libre urinaire des 24 h dont
la valeur moyenne est de 775,2 µg/24h. En outre, le dosage de la cortisolémie de
16h a été réalisé chez 6 patientes, révélant une rupture du cycle circadien du
cortisol dans les 6 cas.
L’exploration radiologique (TDM et IRM hypophysaires dans la maladie
de Cushing, TDM abdominale dans le corticosurrénalome et l’IRM du membre
inférieur droit dans le syndrome de Cushing paranéoplasique sur ostéosarcome
du tibia) a montré 4 cas de microadénome hypophysaire, 1 seul cas de selle
turcique partiellement vide, 2 cas de corticosurrénalome et 1 cas de tumeur
osseuse maligne extensive.
Sur le plan thérapeutique, 4 cas de microadénome ont été opérés par voie
transsphénoïdale. Une surrénalectomie bilatérale a été réalisée chez une patiente
qui présentait une selle turcique partiellement vide et chez qui un traitement à
base de kétoconazole pris pendant 14 mois avait été très mal toléré.
Dans
les
deux
cas
de
corticosurrénalome,
une
surrénalectomie
unilatérale a été effectuée à 4 reprises chez une seule patiente présentant
un corticosurrénalome récidivant inextirpable.
Quant au cas de syndrome de Cushing paranéoplasique, une chimiothérapie
a été instaurée avant d’adresser la patiente à la chirurgie pour résection tumorale.
On a noté une rechute dans 2 cas de chirurgie hypophysaire, elle est
survenue l’année suivante dans le premier cas et 7 ans après dans le second.
Dans le seul cas de surrénalectomie bilatérale, l’évolution a été marquée par la
175
Le syndrome de Cushing : A propos de 8 cas
Résumé
survenue d’une insuffisance surrénalienne (1 an après la chirurgie), motivant la
mise en route d’un traitement substitutif à base d’hydrocortisone.
Après surrénalectomie, le premier cas de corticosurrénalome a bien
évolué sur le plan clinque mais le CLU des 24h est resté élevé en l’absence de
lésion évocatrice à la TDM abdominale. Dans le deuxième cas, l’évolution était
moins favorable et s’est soldée par le décès de la patiente.
Après l’avoir adressée en service de chirurgie, la seule patiente présentant
un syndrome de Cushing paranéoplasique a été perdue de vue.
Le
syndrome
de
Cushing
est
associé
à
une
morbi-mortalité
particulièrement élevée notamment d’origine cardiovasculaire, ce qui souligne
l’importance de sa reconnaissance et de sa prise en charge.
Le Taux élevé d’échec de la chirurgie hypophysaire, la non disponibilité
des anticortisoliques de synthèse et le bas niveau socio-économique de nos
patients qui porte parfois préjudice au suivi rigoureux de ces derniers, rendent
très difficile la gestion de cette affection reconnue délicate et complexe par les
grandes équipes internationales de référence.
176
177
178
-
179
Cushing syndrome: about 8 cases
Summary
SUMMARY
OBJECTIVE: The main goal of our work is to give a progress
report on the current data concerning Cushing syndrome as well as the
progress made on the plan of the management, and to illustrate its
profile in our Moroccan context.
PATIENTS AND METHODES: we carried out a retrospective study
concerning the patients with Cushing syndrome treated in the service of internal
medicine of the military hospital Mohammed Vth in the period between 1997
and 2007. We listed 12 files but only 8 have been able to be exploited.
For each patient we constituted a set of items in order to make a complete
operating form in order to allow an efficient study of our cases.
The data collected was analyzed and discussed for then being
compared in the context of the publications in this field.
RESULTS: Our series consisted of 8 women raging from 25 to 50 years;
the age average at the diagnosis was 35 years.
The motives for consultation were dominated by weight gain representing
62, 5 %.
On the 8 cases, 5 were concerning Cushing’s disease, which is the most
common cause of Cushing syndrome, the others cases were respectively 2
adrenocortical carcinomas and one case of ectopic ACTH secretion syndrome.
At the clinical level, Cushing syndrome was typical in all patients with
some distinctive features, such as the tumoral syndrome found in 50% of
Cushing’s disease cases, the androgen excess symptoms found in the 2
180
Cushing syndrome: about 8 cases
Summary
adrenocortical carcinomas cases, and the right shinbone pain in the ectopic
ACTH secretion syndrome.
The diagnosis was based on the measurement of urinary free cortisol which
the average is 775,2 µg/24h. Moreover, the measurement of 4 p.m plasma
cortisol was made in 6 patients, showing a loss of the normal circadian rhythm
of cortisol secretion in the 6 cases.
The imaging investigation (CT and MRI of the pituitary in Cushing’s
disease, CT of the abdomen in adrenocortical carcinomas and MRI of the right
leg in ectopic ACTH secretion syndrome), showed 4 cases of pituitary
microadenomas, one partial empty sella, 2 cases of adrenocortical carcinoma
and one case of malignant extensive bone tumour.
At the therapeutic level, 4 patients with pituitary microadenomas
underwent trans-sphenoidal surgery. A bilateral adrenalectomy was made in one
case with partial empty sella whom did not tolerate the treatment by
ketoconazole taken during 14 months.
In the 2 cases of adrenocortical carcinoma, we decided the unilateral
adrenalectomy, which have been made 4 times in one patient with a recurring
adrenocortical carcinoma.
As for the patient with ectopic ACTH secretion syndrome, she received
chemotherapy and was referred to the surgery service for the resection of the
bone tumour.
Relapse was noted in 2 cases of pituitary surgery, it occurred after one year
in the first case and after 7 years in the second one. In the only case of bilateral
adrenalectomy, an adrenal insufficiency was noted, which justified the start of
hydrocortisone-based replacement therapy.
181
Cushing syndrome: about 8 cases
Summary
After adrenalectomy, the first case of adrenocortical carcinoma
had a good evolution (at the clinical level) but the urinary free cortisol is
still elevated in the absence of an evocative lesion at the CT results. In
the second case, the evolution was not favourable; the patient died 6
months after the last surgery.
After being referred to surgery, the only patient with ectopic ACTH
secretion syndrome was lost of view.
Cushing syndrome is associated to high morbi-mortality, notably of
cardiovascular origin.
The high failure rate of trans-sphenoidal surgery, inhibitors of steroid
biosynthesis which are not available and the low socioeconomic level of our
patients which is making difficulties for rigorous follow-up, make very hard the
management of this affection recognized by the greatest international base
teams, as delicate and complicated.
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201
Serment
d'Hippocrate
Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je
m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité.

Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur
sont dus.

Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de mes
malades sera mon premier but.

Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.

Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les
nobles traditions de la profession médicale.

Les médecins seront mes frères.

Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune
considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir et
mon patient.

Je maintiendrai le respect de la vie humaine dés la conception.

Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances médicales
d'une façon contraire aux lois de l'humanité.

Je m'y engage librement et sur mon honneur.
202



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


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203
138
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2008
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