La réponse au stress chez les téléostéens La réponse au stress chez les téléostéens I. Le stress : contours et définitions II. Le syndrome général d'adaptation III. Les réponses neuro-endocrines 1) L'axe catécholaminergique 2) L'axe corticotrope 3) L'axe thyroïdien 4) Conséquences physiologiques IV. Variations inter-interspécifiques et inter-individuelles V. Adaptation au stress et bien-être animal Le stress : contours et définitions • Qu’est ce que le stress ? Le stress : contours et définitions • Qu’est ce que le stress ? - Sens dans des disciplines diverses (biologie, psychologie) - Contours assez flous - Le stress peut englober deux composants : 1 - l’agent stresseur ou facteur de stress 2 - l’état dans lequel se trouve l’organisme qui réagit (ex : stress thermique, osmotique) Définition de Selye (1950) : inventeur du concept de stress • Un facteur de stress est une perturbation (1 - facteur) s'appliquant à l'organisme. • La réponse au stress est l'ensemble des réactions comportementales et physiologiques visant à maintenir l'homéostasie (ou l'allostasie) GAS = syndrome général d’adaptation (Selye, 1950). Définition de Lacoste (2001) : • Le stress est l'état (2 - état) de déséquilibre physiologique provoqué par des facteurs de stress et déclenchant des réponses au stress. Le stress : contours et définitions • Quels facteurs de stress dans les milieux aquatiques ? stresseurs chimiques : - exposition à des contaminants - changement de salinité - hypoxie - acidification du milieu stresseurs physiques : - température - manipulations (capture, confinement , transport) stresseurs biologiques : - présence de prédateur - présence de pathogène - pression sociale (densité des élevages aquacoles) réponses spécifiques : - thermorégulation - osmorégulation - réponse immunitaire - détoxication réponses non spécifiques : - réponse neuro-endocrine Le stress : contours et définitions • Les caractéristiques de la réponse générale au stress (GAS, Selye, 1936) : = réponse NON SPÉCIFIQUE de l’organisme (ou de la cellule) à toute contrainte/perturbation qui lui est faite des changements biochimiques identiques (quelque soit le facteur de stress) ! : Le caractère stéréotypé de la réponse au stress n’exclue pas des variations inter-individuelles : - Variabilité génétique / Capacités individuelles - État antérieur (état nutritionnel, maladies) - Conditionnement • Concept d’allostasie (McEwen, « The end of stress as we know it ») = capacité de maintenir un état intérieur stable face à un environnement changeant Les médiateurs de l’allostasie sont souvent des hormones (glucocorticoïdes, cortisol) La réponse au stress chez les téléostéens I. Le stress : contours et définitions II. Le syndrome général d'adaptation III. Les réponses neuro-endocrines 1) L'axe catécholaminergique 2) L'axe corticotrope 3) L'axe thyroïdien 4) Conséquences physiologiques IV. Variations inter-interspécifiques et inter-individuelles V. Adaptation au stress et bien-être animal Le syndrome général d’adaptation • Théorie du syndrome général d’adaptation (Selye, 1936) : = ensemble de symptômes non spécifiques qui apparaissent quelle que soit la nature du stimulus Ce modèle distingue trois phases que l'on compare à un niveau de résistance normal : 1) Phase d'alarme : perception du stress, mobilisation des ressources pour faire face au stress stimulus Courbe de stress et les différentes phases du GAS Niveau de résistance normal Le syndrome général d’adaptation • Théorie du syndrome général d’adaptation (Selye, 1936) : = ensemble de symptômes non spécifiques qui apparaissent quelle que soit la nature du stimulus Ce modèle distingue trois phases que l'on compare à un niveau de résistance normal : 1) Phase d'alarme : perception du stress, mobilisation des ressources pour faire face au stress 2) Phase de résistance : utilisation des ressources stimulus Courbe de stress et les différentes phases du GAS Niveau de résistance normal Le syndrome général d’adaptation • Théorie du syndrome général d’adaptation (Selye, 1936) : = ensemble de symptômes non spécifiques qui apparaissent quelle que soit la nature du stimulus Ce modèle distingue trois phases que l'on compare à un niveau de résistance normal : 1) Phase d'alarme : perception du stress, mobilisation des ressources pour faire face au stress 2) Phase de résistance : utilisation des ressources 3) Phase d'épuisement : apparition de différents troubles somatiques stimulus Courbe de stress et les différentes phases du GAS Niveau de résistance normal La réponse au stress chez les téléostéens I. Le stress : contours et définitions II. Le syndrome général d'adaptation III. Les réponses neuro-endocrines 1) L'axe catécholaminergique 2) L'axe corticotrope 3) L'axe thyroïdien 4) Conséquences physiologiques IV. Variations inter-interspécifiques et inter-individuelles V. Adaptation au stress et bien-être animal Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine Localisation tissulaire POA : Pre-optic area H : Hypothalamus H H Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine 1 - L'axe catécholaminergique déclenché par SN sympathique + hypothalamus réponse rapide (voie nerveuse, qq sec) : phase d'alarme HK : Head kidney PK : Posterior kidney POA : Pre-optic area H : Hypothalamus Ach : Acetylcholine (neurotransmetteur) Ach H Vers les cellules chromaffines du rein antérieur HK PK Ach H Catécholamines - neurotransmetteurs (synapse) ou neurohormones (sang) - Adrénaline (Epinéphrine) ou Noradrénaline (Norépinéphrine) Catecholamines (sang) Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine 1 - L'axe catécholaminergique • Cibles moléculaires des catécholamines : les récepteurs adrénergiques récepteurs adrénergiques (α, β): très ubiquistes couplés à des protéines G (transduction) cibles moléculaires des catécholamines Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine 1 - L'axe catécholaminergique • Cibles moléculaires des catécholamines : les récepteurs adrénergiques liaison catécholamines + récepteurs adrénergiques → stimulation du SN sympathique → responsable de la réponse " fight-orflight " (sursautement) - mobilisation rapide de l’énergie - contractions musculaires - accélération du rythme cardiaque Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine 2 - L’axe corticotrope déclenché par l’axe hypothalamo-hypophysaire réponse plus lente (circulation sanguine) : résistance HK : Head kidney PK : Posterior kidney POA : Pre-optic area H : Hypothalamus CRH : Corticotropin-releasing hormone CRH H HK H CRH PK Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine 2 - L’axe corticotrope déclenché par l’axe hypothalamo-hypophysaire réponse plus lente (circulation sanguine) : résistance HK : Head kidney PK : Posterior kidney POA : Pre-optic area H : Hypothalamus CRH : Corticotropin-releasing hormone ACTH : Adreno-cortico-tropic hormone ACTH Corticoïdes (ou corticostéroïdes) - hormone (sang) - glucocorticoïdes (cortisol) ou minéralocorticoïdes HK PK ACTH Corticoïdes (sang) ACTH Vers les cellules interrénales du rein antérieur Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine 2 - L’axe corticotrope Régulation de l’axe corticotrope par rétroaction négative Hypothalamus Pitiutary Head kidney (interrenal cells) Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine 2 - L’axe corticotrope Mécanismes d’action des corticoïdes (modifié d’après Alsop & Vijayan, 2009) stimulus CRH : Corticotropin-releasing hormone ACTH : Adreno-cortico-tropic hormone Hypophyse Rein antérieur • Activation transcriptionnelle des gènes impliqués dans l’adaptation spécifique au stress mécanismes génomiques • Cibles moléculaires des hormones corticoïdes : - récepteurs GR (glucocorticoid receptor) - récepteurs MR (mineralocorticoid receptor) liaison au GRE (Glucocorticoid Responsive Element) Glucocorticoid Responsive Element Les réponses neuro-endocrines • Les 2 axes principaux de la réponse neuro-endocrine 2 - L’axe corticotrope Les implications multiples des glucocorticoïdes (cortisol) - métabolisme énergétique - Métabolisme glucidique : hormone hyperglycémiante (activation de la néoglucogenèse) - Métabolisme protéique : augmentation du catabolisme protéique - Métabolisme lipidique : activation de la lipolyse : hyper-cholestérolémiant, hyper-triglycéridémiant - système immunitaire - action anti-inflammatoire - action immuno-suppressive - osmorégulation - apoptose - système cardiovasculaire : rôle régulateur de la pression artérielle Les implications multiples des minéralocorticoïdes (aldostérone) - système cardiovasculaire : rôle régulateur de la pression artérielle - régulation du métabolisme du sodium et du potassium Les réponses neuro-endocrines - médullosurrénale : catécholamines - corticosurrénale : corticoïdes Les réponses neuro-endocrines Les réponses neuro-endocrines • Chez les téléostéens, un 3ème axe : rôle des hormones thyroïdiennes Les réponses neuro-endocrines • Chez les téléostéens, un 3ème axe : rôle des hormones thyroïdiennes 3- L'axe thyroïdien déclenché par l’axe hypothalamo-hypophysaire réponse plus lente (circulation sanguine) : résistance interactions possibles avec l’axe corticotrope Les réponses neuro-endocrines • Chez les téléostéens, un 3ème axe : rôle des hormones thyroïdiennes 3- L'axe thyroïdien déclenché par l’axe hypothalamo-hypophysaire réponse plus lente (circulation sanguine) : résistance interactions possibles avec l’axe corticotrope HK : Head kidney PK : Posterior kidney POA : Pre-optic area H : Hypothalamus TRH H TRH : Thyrotropin-releasing hormone HK H TRH Thyroid PK Les réponses neuro-endocrines • Chez les téléostéens, un 3ème axe : rôle des hormones thyroïdiennes 3- L'axe thyroïdien déclenché par l’axe hypothalamo-hypophysaire réponse plus lente (circulation sanguine) : résistance interactions possibles avec l’axe corticotrope HK : Head kidney PK : Posterior kidney POA : Pre-optic area H : Hypothalamus TSH TRH : Thyrotropin-releasing hormone TSH : Thyroid-stimulating hormone T3 : Tri-iodothyronine T4 : Thyroxine HK PK TSH T3,T4 (sang) Thyroid TSH Vers la glande thyroïde Les réponses neuro-endocrines • Chez les téléostéens, un 3ème axe : rôle des hormones thyroïdiennes 3- L'axe thyroïdien déclenché par l’axe hypothalamo-hypophysaire réponse plus lente (circulation sanguine) : résistance interactions possibles avec l’axe corticotrope Les implications des hormones thyroïdiennes TRH : Thyrotropin-releasing hormone TSH : Thyroid-stimulating hormone T3 : Tri-iodothyronine T4 : Thyroxine métabolisme énergétique ↑ sang ↓ T3 régulation osmotique Les réponses neuro-endocrines • Les 3 axes de la réponse neuro-endocrine au stress chez les téléostéens BSC : brain-sympathetic-chromaffin cell axis HPT : hypothalamic-pituitary-thyroid axis HPI : hypothalamic-pituitary-interrenal axis Réponse non spécifique indépendante du type de stimulus Neuroendocrine stress response Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines Ces hormones produisent une variété de réponses physiologiques : Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines Ces hormones produisent une variété de réponses physiologiques : Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines • Effet des hormones de stress sur la glycémie Source : Iwama et al., 2004 (Aquanet Workshop on Fish Welfare) Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines • Effet des catécholamines sur la glycémie La réaction de « Fight or Flight » Stress → augmentation de la demande métabolique → mobilisation rapide des réserves énergétiques pour pouvoir adapter la réaction (combat ou fuite, par exemple) Néoglucogenèse : synthèse du glucose à partir de précurseurs non-glucidiques (pyruvate, lactate) Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines • Effet des catécholamines sur la glycémie La réaction de « Fight or Flight » Stress → augmentation de la demande métabolique → mobilisation rapide des réserves énergétiques pour pouvoir adapter la réaction (combat ou fuite, par exemple) Néoglucogenèse : synthèse du glucose à partir de précurseurs non-glucidiques (pyruvate, lactate) Glycogénolyse : synthèse du glucose à partir de la phosphorolyse du glycogène Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines • Effet du cortisol sur la glycémie Stress Neoglucogenesis Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines Ces hormones produisent une variété de réponses physiologiques : Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines • Relation entre le stress et l’affaiblissement du système immunitaire • Présence de récepteurs adrénergiques et de récepteurs à glucocorticoïdes à la surface des cellules immunitaires Immunolocalisation de récepteurs β-adrénergiques sur des leucocytes • Baisse du nombre de leucocytes circulants • Altération des capacités fonctionnelles des cellules immunitaires circulantes effets anti-inflammatoires effets immunosuppresseurs Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines • Relation entre le stress et l’affaiblissement du système immunitaire Conséquences physiologiques des réponses neuro-endocrines • Relation entre le stress et l’affaiblissement du système immunitaire Relation stress ↔ maladies infectieuses : de plus en plus étudiée en pisciculture La réponse au stress chez les poissons • Vue générale de la réponse au stress chez les poissons (Barton, 2002) Les réponses neuro-endocrines "Le stress est indispensable à la vie, l’absence totale de stress induit la mort " Pause La réponse au stress chez les téléostéens I. Le stress : contours et définitions II. Le syndrome général d'adaptation III. Les réponses neuro-endocrines 1) L'axe catécholaminergique 2) L'axe corticotrope 3) L'axe thyroïdien 4) Conséquences physiologiques IV. Variations inter-interspécifiques et inter-individuelles V. Adaptation au stress et bien-être animal Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress SGA (Selye) : la réponse ne dépend pas du stresseur réponse stéréotypée Mais… La réponse au stress est complexe mise en jeu de composantes d’ordre physiologique, psychologique, cognitif et comportemental Quelles variations inter-individuelles ? Âge, sexe, personnalité ? Stratégie(s) d'adaptation au stress ? Caractère héritable ? Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress Comment évaluer la réponse au stress ? In teleosts, cortisol is the main glucocorticoid released during stress and plasma cortisol concentrations can be used as an index of the stress response (Barton 2002). Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress Truite fardée Effet d’un stress thermique 1h after heat shock Effet d’une manipulation de 45 sec (épuisette) Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Variabilité inter-spécifique de la synthèse de cortisol suite à un stress Loup Denti Cortisol release rate (mean ± SEM, n = 5) after acute stress (5 min chasing and 1–1.5 min air exposure) during a 24-h time course after the application. (d’après Fenouraki et al., 2011) Mérou • Mise en évidence de variations inter-spécifiques Intensité du pic Timing (début de synthèse, durée de stimulation) Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Variabilité de la teneur en cortisol au cours du développement Variation inter-individuelles dans la teneur en cortisol en fonction du stade de développement (sans stress expérimental) (Pavlidis et al., aquaculture, 2011) Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Variabilité de la teneur en cortisol au cours du développement unstressed stressed (épuisette) Variation inter-individuelles dans la magnitude de la synthèse de cortisol suite à un stress expérimental en fonction du stade de développement (Pavlidis et al., aquaculture, 2011) Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Variabilité de l’expression de GR au cours du développement GR : glucocorticoid receptor cortisol (Pavlidis et al., aquaculture, 2011) Variation inter-individuelles de l’expression de GR-1 en fonction du stade de développement (sans stress expérimental) Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • High responding vs. Low responding (Leblanc et al., 2012) Deux phénotypes de réponse au stress = reflet d'un "trait de caractère" ? Plasma cortisol levels of high-responding (HR; n=6) and low-responding (LR; n=9) rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Blood samples were collected prior to heat shock (HS; control), when the water temperature first reached 25°C (HS) after the water had been at 25°C for 1 h and then 8 and 24 h (after the start of HS) into the recovery period at 13°C. Values are means±SE. *Significant difference between HR and LR fish at a particular time point. Upper case letters indicate differences over time in HR fish, and lower case letters indicate significant differences over time in LR fish [2-way repeated-measures ANOVA followed by 1-way ANOVA on the recoded data because of a significant interaction (P=0.003) and planned comparisons; αcritical = 0.002; in LR fish, P=0.000 and P=0.001 between control and HS and 1 h, respectively]. Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Comment interpréter ces variations inter-individuelles ? - Variations inter-individuelles au cours du développement : susceptibilité accrue de certains stades ? Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Comment interpréter ces variations inter-individuelles ? - Variations inter-individuelles au cours du développement : susceptibilité accrue de certains stades ? - Quelles sources de variations inter-individuelles ? Patrimoine génétique État antérieur (maladie, …) Conditionnement (Korte et al., 2007) Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Comment interpréter ces variations inter-individuelles ? - Variations inter-individuelles au cours du développement : susceptibilité accrue de certains stades ? - Quelles sources de variations inter-individuelles ? Patrimoine génétique État antérieur (maladie, …) Conditionnement (Korte et al., 2007) • Comment interpréter ces variations inter-spécifiques ? - Quelles sont les espèces les mieux adaptées au stress ? les + réactives (Loup) les – réactives (Denti, Mérou) Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Comment interpréter ces variations inter-individuelles ? - Variations inter-individuelles au cours du développement : susceptibilité accrue de certains stades ? - Quelles sources de variations inter-individuelles ? Patrimoine génétique État antérieur (maladie, …) Conditionnement (Korte et al., 2007) • Comment interpréter ces variations inter-spécifiques ? - Quelles sont les espèces les mieux adaptées au stress ? les + réactives (Loup) les – réactives (Denti, Mérou) d’après Cockrem et al. (2009) : les – réactives sont adaptées aux environnements dont les variations sont moindres les + réactives sont adaptées aux environnements dont les variations sont + importantes Variations inter-spécifiques et inter-individuelles de la réponse au stress • Comment interpréter ces variations inter-individuelles ? - Variations inter-individuelles au cours du développement : susceptibilité accrue de certains stades ? - Quelles sources de variations inter-individuelles ? Patrimoine génétique État antérieur (maladie, …) Conditionnement (Korte et al., 2007) • Comment interpréter ces variations inter-spécifiques ? - Quelles sont les espèces les mieux adaptées au stress ? les + réactives (Loup) les – réactives (Denti, Mérou) d’après Cockrem et al. (2009) : les – réactives sont adaptées aux environnements dont les variations sont moindres les + réactives sont adaptées aux environnements dont les variations sont + importantes • Quid du milieu naturel ? - Résultats des études sur les effets du stress en conditions expérimentales sont difficilement transposables au milieu naturel (nombreux biais : échantillonnage, captivité) - Intérêts pour l’élevage aquacole La réponse au stress chez les téléostéens I. Le stress : contours et définitions II. Le syndrome général d'adaptation III. Les réponses neuro-endocrines 1) L'axe catécholaminergique 2) L'axe corticotrope 3) L'axe thyroïdien 4) Conséquences physiologiques IV. Variations inter-interspécifiques et inter-individuelles V. Adaptation au stress et bien-être animal Stress et bien-être animal Bien-être animal (Animal Welfare) définition complexe et controversée Définition basée sur l'état L'animal doit être en bonne santé, avec un système biologique qui fonctionne correctement et un comportement proche de celui dans son milieu naturel (par ex : nage en banc) Définition basée sur le ressenti L'animal doit se "sentir bien" : pas de sensation négatives (douleur, peur) et accès à des sensations positives (interactions sociales) suppose des capacités cognitives : • nociception • peur • conscience (controversé) Besoin d'indicateurs ! Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? Growth Disease resistance Swimming capacity Behaviour (social, feeding, risk taking) Reproduction Concept de "coping style" : Ensemble de stratégies d’adaptation, de mécanismes de défense et d’accommodation mis en place pour faire face (to cope with) à un stress trait héritable (bases génétiques) adaptations cellulaires, physiologiques et comportementales Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? • Intérêt en aquaculture - Evaluer comment les pratiques aquacoles (densité, manipulations, nourrissage) influencent la réponse au stress (habituation, personnalité) ? - Déterminer des seuils de stress à partir desquels le stress positif (eustress) et non délétère pour le bien être animal se transforme en distress (stress négatif) qui peut avoir des conséquences néfastes sur le développement de l’animal Effets sur la croissance (poids, longueur), la santé : la productivité Stress et bien-être animal • Sélection des truites en fonction du taux de cortisol sanguin suite à un stress de confinement de 3h high responsiveness (HR) low responsiveness (LR) Mean plasma cortisol levels in fish identified as dominant or subordinate during the paired contests (mean ± SEM, n = 46). The number of HR and LR fish identified as either dominant or subordinate during the paired contests P < 0.001, Χ2 test. Stress et bien-être animal Plasma cortisol levels following a 3-h period of confinement in the progeny of low-responding (LR), unselected (US), and highresponding (HR) parents. Each bar is the mean±SEM of 36 fish, comprising 6 fish from each of six families. The HR and LR families were the most divergent in responsiveness, based on five episodes of confinement over a 12-month period. *** Denotes significant differences from the other groups (P<0.001). Caractère héritable Plasma cortisol levels in the progeny of high-responding (HR) and low-responding (LR) parents during a 4-h period of confinement. Each point is the mean±SEM, n=36 (6 fish from each of the six most divergent families). Significant differences between HR and LR fish are denoted by ***P<0.001. Intérêt en pisciculture Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? Growth Disease resistance Swimming capacity Behaviour (social, feeding, risk taking) Reproduction Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? • Différences de pigmentation HR vs. LR Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? • Tests comportementaux, tests de personnalité Individual-based tests d'après Castanheira, 2013 Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? • Tests comportementaux, tests de personnalité Individual-based tests Group-based tests d'après Castanheira, 2013 Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? • Tests comportementaux Mesquita, 2011 Proactive Reactive Risk taker Risk avoider High level of aggression Avoid aggressive conflict Behavioural routines Flexible Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? • Tests comportementaux Schematic diagram of self feeding systems • Répétition des tests : mise en évidence d'adaptations comportementales sous-entend des capacités cognitives comme l’apprentissage Stress et bien-être animal Comment évaluer la réponse au stress ? Comment évaluer le bien-être ? • Coping style : Ensemble de stratégies d’adaptation, de mécanismes de défense et d’accommodation mis en place pour faire face (to cope with) à un stress Réponses cellulaires, physiologiques et comportementales LR HR Stress et bien-être animal • Effets trans-générationnels du stress ? Effets trans-générationnels du stress ? Effets trans-générationnels du stress ? Effets trans-générationnels du stress ? Stress et bien-être animal Notions de stress et de bien-être animal (welfare) : - questions actuelles (particulièrement en pisciculture) - questions avec une dimension éthique et scientifique - finalité économique : meilleur rendement de production, limitation des problèmes de pathologies Gert Flik, lundi 7 décembre Allostasie Perception Variations génétiques Variations au cours du développement EU-project (2011-2015)