7.HR 20-03-14 corrige

HORMONOLOGIE – REPRODUCTION - Anomalies Moléculaires et pathologie endocrines
« les maladies de la transduction du signal »
20-03-2014
AUPHAN Magali L3
Hormonologie - Reproduction
Pr Barlier
14 pages
CR12
Anomalies moléculaires et pathologies endocrines
« les maladies de la transduction du signal »
Le cœur de l'endocrinologie est une régulation hormonale extrêmement fine qui va s'adapter tout au
long de la vie de l'individu à la physiologie (exemple : pic d'hormone de croissance à la puberté et la nuit)
Cette régulation est multifactorielle (ex : pour la thyroïde la régulation fait intervenir la TSH, mais aussi
d'autres contrôles). Les rétrocontrôles négatifs sont très importants. Dans cette régulation, s'il y a des
perturbations.
Un facteur de cette régulation sont les récepteurs, les anomalies peuvent être au niveau des récepteurs ou en
aval, dans la voie de signalisation.
A. Les récepteurs et leurs anomalies
les deux plus importants dans les pathologies endocriniennes :
•les RCPG, récepteurs à 7 domaines transmembranaires
•les récepteurs nucléaires : récepteurs des hormones thyroïdiennes, des androgènes
Dans ces anomalies de récepteurs, on peut trouver des mutations entraînant :
•des anomalies de liaisons entre le ligand et le récepteur
•des anomalies de transduction : le signal ne passe pas
•des anomalies de trafic intracellulaire du récepteur : le récepteur n'est pas acheminé correctement
au niveau membranaire
•des activations constitutives (le récepteur est activé sans la présence du ligand)
•des anomalies quantitatives (nombre insuffisant ou expression illégitime des récepteurs)
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Plan
A. Les récepteurs et leurs anomalies
B. Les RCPG
I. Les mutations activatrices
II. Les néoplasies endocriniennes multiples de type 2 : NEM2
III. Les mutations inhibitrices
C. Les récepteurs tyrosine-kinase
I. Le récepteur RET
D. Les récepteurs nucléaires
E. Les protéines G
F. Les protéines intracellulaires

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« les maladies de la transduction du signal »
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Ex d'anomalie du site de liaison au ligand: : R TSH
Ex d'anomalie de transduction du signal : R TSH
Ex d'anomalie du trafic intracellulaire : R LDL
Activation constitutive du R:ex du R TSH, RET , R LH
Ex de R illégitime au niveau de la surrénale:quand le patient mange , il active sa surrénale !
Une mutation inhibitrice concerne toutes les pathologies impliquant la résistance hormonale (ex : dans
le diabète). Il peut y avoir tous les degrés de résistance entre sensibilité parfaite et résistance complète.
L'organisme met en place un système pour compenser cette résistance hormonale, donc l'individu peut-être
asymptomatique et ainsi, le diagnostique portera seulement sur un bilan biologique.
Une mutation activatrice donne un processus tumoral, puisque souvent l'hypersécrétion est associée à
une prolifération cellulaire accrue.
Finalement, il y a de nombreuses mutations de récepteurs. Les mutations d'hormones sont beaucoup plus
rares.
Rappel :
Les pertes de fonctions sont les mutations inactivatrices :
•elles peuvent être situées n'importe où sur le gène
•elles sont plutôt autosomiques récessives
Les gains de fonctions sont les mutations activatrices, ou activation constitutive :
•elles sont situées sur un endroit précis sur le gène
•elles sont autosomiques dominantes
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B. Les RCPG
On prendra pour exemple le récepteur de la TSH.
Quelques grandes caractéristiques des RCPG :
•c'est une classe énorme, elle représente 1% du génome
•beaucoup de ligands différents: toutes petites molécules, voire particules (lumière, odeur), grosses
protéines (TSH, LH, FSH)
•beaucoup de médicaments viennent s'y fixer → 60 % des médicaments ont pour cible un RCPG
I. Les mutations activatrices
–au niveau somatique : une mutation somatique du récepteur de la TSH aboutit à une hyperthyroïdie et
à une tumeur puisque impliquée dans la prolifération cellulaire.
Attention, cette mutation ne donne pas un goitre, puisque qu'un seul contingent de cellules est anormal,
elle donnera un adénome hyperthyroïdien, voir un adénome toxique.
On dit adénome toxique, car il y a quelques siècles, ces sujets étaient en hyperthyroïdie ( très énervés,
tachycardies, palpitations, sueurs, insomnies, amaigrissement) et on pensait qu'ils étaient sous un
toxique.
–au niveau germinal : toutes les cellules de l'organisme portent cette mutation. Il y a également une
hyperthyroïdie, du fait de l'activation constitutive de ce récepteur. De plus, il y a un goitre, puisque c'est
l'ensemble des cellules qui se met à proliférer de façon excessive.
a) La FNAH : Familial NonAutoimmun Hyperthrodism
Il est précisé non autoimmune, car il y a absence d'anticorps anti-recepteurs de la TSH (TRAb), pour la
différencier de la maladie de Basedow ( laquelle est l'hyperthyroidie la plus fréquente).
b) De Novo germline mutation (SNAH : sporadic non autoimmune hyperthyroidism) : ce sont des
mutations hyperactivatrices. L'enfant, à la naissance, est dans un tel tableau d’hyperthyroïdie qu'on lui
enlève en urgence la thyroïde sous peine de défaillance cardiaque.
Le tableau clinique de cette mutation :
•prématurité :
•petit poids de naissance
•craniosynostose
•retard mental
•hyperthyroïdie persistante après 3 mois
Il y a donc différents niveaux d'actions du récepteur selon où se trouve la mutation, certaines sont
hyperactivatrices, d'autres un peu moins activatrices. On remarque aussi que les mutations que l'on trouve dans
les tableaux sévères sporadiques congénitaux sont les mêmes mutations que l'on retrouve dans les adénomes
toxiques. Alors que dans les autres tableaux familiaux, ce sont des mutations moins activatrices.
➢Mutations germinales :
On peut avoir des mutations relativement peu sévères, où il y a juste une petite diminution de la TSH mais avec
des hormones thyroïdiennes encore normales.
Il existe des mutations plus sévères, avec diminution des taux de TSH et augmentation des hormones
thyroïdiennes que l'on rencontre dans les formes familiales transmissibles.
Enfin, on décrit des mutations encore plus sévères : c'est l’hyperthyroïdie congenitale avec intervention
chirurgicale en urgence, voir même un avortement car la mutation est trop sévère.
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➢Mutations somatiques, ou post-natal :
Elles donneront un adénome sans aucune anomalie, ou une hyperthyroïdie avec un adénome toxique.
Le récepteur à la TSH :
la TSH partage avec la FSH et la LH une sous unité alpha commune et une sous unité bêta spécifique.
Ces récepteurs ont un grand domaine extracellulaire pour faire la liaison avec la grande hormone.
Une autre maladie implique le récepteur de la TSH :
La femme enceinte, lors des premiers mois de grossesse a un taux tres élevé de betaHCG. Du fait de la
similitude entre la TSH et l'HCG, il y a une petite activation du récepteur de la TSH. Donc la femme enceinte a
un bilan thyroïdien dans la normale mais avec une petite diminution de la TSH, et une augmentation des
hormones thyroïdiennes. C'est probablement une des causes impliquées dans les vomissements de la femme
enceinte.
Dans une famille, à chaque fois qu'une femme était enceinte, elle déclenchait un tableau
d’hyperthyroïdie extrêmement sévère, comme sa mère, ce qui avait abouti à un certain nombre d'avortements,
avec en particulier des vomissements importants dans les premiers mois de grossesses. Cette dame avait hérité
de sa mère une mutation sur la partie extra membranaire du récepteur de la TSH qui avait acquis une sensibilité
trop importante pour l'HCG.
II. Les mutations inhibitrices
On rentre dans le cadre de la résistance à la TSH. Dans un certains nombre de cas, ce ne seront que des
anomalies biologiques, c'est-à-dire une augmentation de la TSH et des hormones thyroïdiennes normales.
Elles sont dues à un phénomène d'haploinsuffisance.
Haploinsuffisance : théoriquement, il suffit qu'un seul allèle soit présent pour fonctionner normalement. Dans
certain gènes, il faut avoir la présence des deux allèles pour un fonctionnement normal, donc si l'un des deux est
inactivé, il y a une petite déficience.
La cause la plus fréquente d’hypothyroïdie est la thyroïdite d'Hashimoto. Le diagnostic différentiel se fait sur
les anticorps anti-TPO et les anti-TG.
Il peut y avoir des mutations inactivatrices plus sévères avec une TSH plus élevée, une T4 basse et une
thyroidie hypoplasique.
Ce sont des mutations bialléliques à transmission récessive.
C. Les récepteurs tyrosine-kinase
Le récepteur à tyrosine-kinase RET est impliqué dans le cancer médullaire de la thyroïde. Il concerne les
cellules C qui sécrètent la calcitonine.
Il n'y a quasiment pas de signes cliniques d'une hypersécrétion de calcitonine. Le patient reste longtemps
asymptomatique.
Pour des taux très élevés de calcitonine, les signes cliniques sont des flush de type malaise avec rougeur, sueur,
palpitation, et diarrhées.
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