Thyroïde et fertilité Quand la thyroïde s’invite dans le désir d’enfant Emmanuelle Lecornet-Sokol, Paris Club thyroïde Ile de France 28 Juin 2014 Conflits d’intérêts: aucun Thyroïde et fertilité • Chez l’homme • Chez la femme Chez l’homme: hyperthyroïdie Chez l’homme: hyperthyroïdie Hyperestrogénie SHBG Testostérone biodisponible Testostérone libre Pulsatilité de GnRH LH Cellules de Leydig Testostérone totale Singh, 2011 Chez l’homme – Hyperthyroïdie Dosages hormonaux n=34 TSH (mU/l) T3l (pg/ml) T4l (ng/dl) testostérone (ng/ml) Avant traitement Après traitement <0.01 1.6 5.9 3 2.9 1.3 8 5.9 SHBG (nmol/l) 54.5 36.8 prolactine (ng/ml) 4.5 4.8 Carani JCEM 2005 Chez l’homme: Hyperthyroïdie Troubles sexuels Carani JCEM 2005 Chez l’homme: Hyperthyroïdie Effets sur le testicule • Diminution de la mobilité des spermatozoïdes • Densité abaissée • NB: 5 études de 5 à 23 patients… Chez la Souris: effets sur le testicule Auharek, 2011 Chez l’homme - Hypothyroïdie Troubles sexuels Chez l’homme - Hypothyroïdie Troubles sexuels Carani JCEM 2005 Chez l’homme – Hypothyroïdie Dosages hormonaux N=14 Avant traitement Après traitement TSH (mU/l) T3l (pg/ml) T4l (ng/dl) 18.6 1.4 0.5 2.4 3.1 1.2 testostérone (ng/ml) 3.2 4.7 SHBG (nmol/l) 24.3 28 prolactine (ng/ml) 10.5 6.1 Carani JCEM 2005 Hypothyroïdie Pulsatilité GnRH TRH Baisse de LH FSH Hyper prolactinémie Chez l’homme: Hypothyroïdie Effets sur le testicule • Existence de récepteurs aux hormones thyroïdiennes sur les cellules de Sertoli – Effet inhibiteur de la prolifération – Stimule différenciation et maturation • Anomalies corrélées aux taux de T4l – Diminution de la concentration en spermatozoïdes – Diminution de mobilité • Pas de corrélation avec la présence d’Ac anti TPO Jannini, JCEM 2000 Chez le garçon: Hypothyroïdie Effets sur le testicule • In utero – Micropénis – cryptorchidie • En période pré-pubertaire: macro-orchidie, retard pubertaire – Fibrose – Prolifération fibroblastique – Diminution du diamètre des tubes séminifères – Diminution du nombre de cellules de Leydig Wajner 2008, Mendis-Handagama, 2007 Modèle de rat avec cryptorchidie (INSL-/-) traité par placebo (A) ou T3 (B) Cas des patients traités par iode 131 Cas des patients traités par iode 131 • Élévation transitoire de FSH – Normalisation en 9 mois • Azoospermie: rare (multi-traitements) N=122, suivi médian = 21 ans Paternité: N= 59; 106 enfants (malformations = 0) N=14: 4GBq N=19: 14GBq N=28: 44GBq Hyer, Cl End, 2002 Garsi , 2009 Thyroïde et fertilité • Chez l’homme • Chez la femme Chez la femme: hyperthyroïdie Hyperestrogénie Testostérone biodisponible SHBG Testostérone libre Pulsatilité de GnRH LH Absence de pic de LH DYSOVULATION Testostérone totale Singh, 2011 Chez la femme: Hyperthyroïdie Chez la femme: Hyperthyroïdie Prévalence en infertilité • 3/53 (5.8%) patientes en hyperthyroïdie ayant une infertilité Joshi, 1993 • Prévalence de l’hyperthyroïdie chez les femmes ayant une infertilité: 2.1% (9/438 couples), comparable a une population contrôle (3%) Poppe, 2002 Chez la femme: hyperthyroïdie • Maladie de Basedow • Prise en charge spécifique en raison des risques obstétricaux – Risques fetaux du Basedow – Risques maternels – Impact des anti-thyroïdiens de synthèse • Induction d’hypothyroïdie fetale • Malformations Chez la femelle: Modèles animaux • Hyperthyroïdie: peu d’études • Hypothyroïdie (études anciennes): – Rat (PTU): petits ovaires, anomalies de développement du vagin et de l’utérus; fertilité conservée mais anomalies implantation, RCIU – Souris en hypothyroïdie infertiles: • Anomalies de la maturation folliculaire • Hyperplasie endométriale Krassas, 2010 Hypothyroïdie Hypothyroïdie Pulsatilité GnRH TRH Baisse de LH FSH Hyper prolactinémie Chez la femme: Hypothyroïdie Modifications hormonales Krassas, 2000 Chez la femme: hypothyroïdie Retentissement sur les cycles • Anomalies des cycles – Irréguliers: 23 à 68% (selon ancienneté des études) • Méno-métrorragies – Baisse des facteurs de coagulation • Impact sur la fonction ovarienne – Cycles anovulatoires – Anomalies du corps jaune Krassas, 2000 Chez la femme: Hypothyroïdie Prévalence en cas d’infertilité Hypothyroïdie infra-clinique (TSH entre 4 et 10mU/l): 1 à 40% Hypothyroïdie franche (TSH >10mU/l): 1 à 3% Arojoki, 2000 Thyroïdite auto-immune et infertilité féminine Poppe, 2003 Auto-immunité et infertilité féminine • Poppe, 2002 – 438 couples infertiles (comparés à 100 contrôles): – TSH = 1,30 vs 1mU/l – TAI chez la femme: RR = 2,5 • Si endométriose: RR = 3,57 • Janssen, 2004 n Ac anti TPO + Echographie: parenchyme hypoéchgène TSHus élevée SOPK 170 27% contrôles 168 8% p<0,001 42% 6% p<0,001 11% 2% p<0,001 Effets de la thyroïdite auto-immune Pronostic en FIV • Méta-analyse – 4 études prospectives, 1098 patientes traitées pour infertilité Risque de FCS: RR = 1,9 Survenue de grossesse: NS Toulis , Eur J Endocr 2010 Mécanismes • Auto-immunité: – Association avec d’autres maladies auto-immunes? – Action directe des Ac anti TPO et TG sur le placenta? • Altération de la production hormonale: Inadéquation de la production hormonale et de l’augmentation de la demande • Age plus élevé des femmes ayant une TAI? • Proposition par certaines équipes d’un screening systématique (Poppe, 2008) – Fréquence – Traitement facile disponible – Mais petites études Une TSH entre 2.5 et 5mU/l, TPO négatifs, augmente le risque de FCS du 1er trimestre • 4123 patientes, Ac anti TPOTSH<2.5mU/l (n=3481) FCS (n=127) pas de FCS 3.6% (n=3354) 96.4% age (ans) 31.7 28.5 patientes ayant déja un enfant 88 (69.3%) 2359 (70.3%) tabac (%) 1 (0.8%) 184 (5.5%) date de FCS (semaine) 11.7 TSH au 1er T (mU/l) 0.72 0.82 T4l au 1er T (pmol/l) 12.4 12.2 ATCD familial (%) 10.20% 12.80% goitre (%) 0% 1% ATCD de FCS/prématurité (%) 3 (2.4%) 47 (1.4%) Negro, JCEM 2010 2.5<THS<5mU/l (n=642) FCS (n=39) pas de FCS (n=603) 6.1% 93.9% 31.3 29 28 (71.8%) 430 (71.3%) 0 (0%) 38 (6.3%) 11.8 3.29 3.14 9.9 10.6 17.90% 9.40% 0% 1% 0 (0%) 9 (1.5%) Effets du traitement substitutif • Normalisation du taux de prolactine • Diminution des cycles perturbés • Normalisation de la réponse de la LH au test a la LHRH • Augmentation de la fertilité spontanée • Intérêt en PMA – FIV :Corrélation du taux de TSH avec le taux de grossesse par FIV (Cramer, 2003) Impact du traitement par iode 131 • 496 patientes de moins de 40 ans – 322 : 1 dose de 3 GBq – 172: dose cumulee de 8.5 -59GBq • Aménorrhée transitoire de 10 mois chez 8% – Cycles irréguliers: 12% – 19 patientes enceintes, dont 1 FCS précoce • Insuffisance ovarienne transitoire – Elévation de la FSH et de la LH • 427 naissances – – – – Aucun échec de conception 4 prématurés 14 FCS Aucune malformation foetale Vini, 2002 Conclusion • Chez l’homme: dysfonctions thyroïdiennes – Troubles sexuels – Anomalies de spermatogenèse • Chez la femme: – Dysovulation – Impact sur la fécondation: mécanismes mal compris – Impact sur la qualité embryonnaire et l’implantation • Iode 131: effet transitoire