Pharmacologie S4

Pharmacologie S4
Différentes phases de développement d’un médicament
I. Phases Préclinique et clinique
Avant d’arriver à une molécule active, il faut découvrir une molécule, soit par découverte
empirique, soit par screening (sélection) de molécules, par des techniques de modélisation
chimique.
Lorsqu’une molécule est découverte et qu’un brevet est déposé, le brevet protège pour 20 ans.
On dépose un brevet pour une molécule en décrivant son action. En effet, si l’on ne décrit pas
un effet, ce brevet ne le protège pas. Dans la vie d’une molécule, le développement dure 9 à
12 ans, et les dossiers administratifs prennent 1 à 3 ans. Il reste donc en moyenne 8 ans de
protection.
Exemple : Synthèse parallèle : 104 molécules
A débit intelligent : 100 molécules
Structure activée
Sélection biopharmacie pré
Modèles
10 atteignent le stade de test
Modélisation :
On veut bloquer un récepteur, se fixer dessus. On en connaît la conformation
stéréologique. On peut alors modéliser in silico (dans l’ordinateur), et on forme alors une série
de molécules à tester.
L’expérimentation se fait sur des cellules in vitro (exemple : cellules osseuses, myocardiques,
nerveuses…). Puis on retient les molécules qui n’ont pas d’effet secondaire.
La société a développé un logiciel : Selnergy. Ce logiciel permet de tester les molécules. Ils
ont une chimiothèque et une ciblothèque très développées. Ils essaient de faire concorder les
deux selon une base de données relationnelle plantes-molécules. Ils ont de plus une base de
données cristallographique. Cela permet de développer des molécules sur l’ordinateur, en
entrant différentes caractéristiques que l’on veut pour notre molécule.
Exemple de la viniférine : ils ont modifié l’e-viniférine pour en faire la z-viniférine, utilisable
dans la cosmétique. La z-viniférine devient spécifique d’un seul système biologique : la PDE-
4. A. Rapport bénéfice-risque
C’est un souci présent à toutes les étapes du développement. Il faut savoir si le procédé n’est
pas toxique. Il faut que le produit apporte quelque chose, sans avoir de propriété toxique, dès
le début du développement. Il faut aussi penser au rapport coût-bénéfice clinique. En effet,
personne ne veut investir dans le développement d’un médicament qui ne pourra être utile
qu’à peu de personnes. Le rapport cout-bénéfice financier est aussi important, peu de
personnes veulent investir à pertes.
Après l’expérimentation in vitro, il faut passer in vivo, sur de petits animaux (rat, souris,
cobayes, parfois lapins). Cependant, certains développements engagent de gros animaux avant
de passer à l’expérimentation humaine. Chez les petits animaux, on travaille sur quelques
dizaines d’animaux, chez les gros, on travaille sur un nombre plus limité : 2 à 5 individus.
Souvent, on commence les expérimentations sur de petits groupes avant de passer sur de plus
gros.
On étudie d’abord la toxicité. Ensuite, on se penche sur la fonction de reproduction. Ensuite,
on regarde les propriétés mutagènes, les malformations… Ensuite, on regarde le potentiel
cancérogène de la molécule (leucémie, cancer…). Ensuite, on étudie la Pharmacodynamique
(chemin du médicament, sorties, répartition du produit, pharmacocinétique,
pharmacodynamique…). Enfin, on regarde les interactions médicamenteuses, il ne faut pas

que le médicament empêche de prendre les autres médicaments associés à la même
pathologie, ou d’autres courantes.
B. Les phases
Tout le développement animal est appelé Préclinique. On y étudie la toxicité à court terme, et
la toxicité à long terme. Elle dure en moyenne 3 ans. Ensuite, on en arrive à la phase clinique :
 Phase 1 : volontaire sain, tolérance
 Phase 2 : choix de dose
 Phase 3 : étude pivot (efficacité, tolérance)
 Phase 4 : études complémentaires.
1. Phase 1
Volontaire sain : jeunes, souvent étudiants en médecine, consentement éclairé, financement.
Première expérimentation humaine : précautions maximum en milieu hospitalier, peu de
centres (autorisation ministérielle du ministère de la santé, présence de gens qualifiés,
d’équipes de réanimation…), peu de sujets (environ 5 à 20). Ces études de phase 1 sont très
encadrées. On y évalue la tolérance, mais aussi la pharmacodynamique, et la
pharmacocinétique. Dans les phases 1, on donne parfois 1 seule dose, ou alors 2 doses et on
fait un cross over (changement de doses en croisement entre les groupes). On peut alors
commencer le dose-ranging, pour connaître les doses à donner. Pour certains médicaments, la
phase 1 est sautée, comme par exemple en cancérologie (chimiothérapie).
2. Phase 2
La phase 2 est la phase du choix de la dose. L’administration se fait en versus placebo (sans
produit placebo = sans activité). Il faut des sujets malades, en grand nombre. La durée est
variable. Elle a un rôle capital pour définir la dose minimale efficace.
Placebo : produit inactif. Il est important de tester l’effet placebo. Tout médicament a un effet
placebo. Les gens, à partir du moment où ils avalent quelque chose, notent une amélioration.
Il y a aussi un effet nocebo, dès que les gens absorbent quelque chose, ils notent des effets
indésirables. 3. Phase 3
Etudes pivots. Elles sont toujours développées contre placebo (est considéré comme non
étique le fait de soigner un malade avec un placebo alors qu’un médicament est démontré
actif), et/ou contre produit de référence. Une seule dose, parfois 2. Nombre suffisant de
malades (La méthode contre produit de référence nécessite beaucoup plus de malade que la
méthode placebo. Il faut préciser l’évolution attendue, pour déterminer le risque β, et le
nombre de malades). Echantillonnage clair permettant de répondre à la question (type de
malades, sexe, type de maladie, spécificité de ciblage). Critères idem.
Généralement multicentriques : ± internationales, durée variable, études très encadrées.
Question principale : efficacité-tolérance
4. Phase 4
Questions complémentaires. Par exemple : sujet âgé, insuffisance rénale modérée,
enfant/adolescent, effets complémentaires du produit, impact épidémiologique.
Nombre variable, durée variable. Plus proche de la « vraie vie ».
Tout ça est différent des phases 4 à l’ancienne : ces phases 4 étaient plus des phases
marketing, commerciales.
II. Les Phases à partir de la mise sur le marché
A. La mise sur le marché
1. L’autorisation de mise sur le marché
En France, l’agence qui s’appelait Agence du médicament, s’appelle aujourd’hui AFSSAPS.
Elle regroupe médicaments, mais aussi aliments et produits de santé en général. Il existe une
agence européenne, mais aussi une agence Américaine : la FDA (food and drug
administration). En France, il y a une soumission européenne, ou Française, mais il existe un
inter soumission. Un médicament accepté en France sera facilement accepté en Europe. Pour
les autres pays, il faut passer par l’agence nationale.

2. La durée globale
La mise sur le marché de la molécule dure 15 ans. Il faut ensuite 10 ans pour que la molécule
passe sur le marché du générique. Les couts déterminés par la firme de développement
tiennent compte de la durée de mise sur le marché.
3. Cout des différentes phases de développement
Phase 1 (quelques mois) : 1 à 4 millions d’euros pour 20 à 100 volontaires
Phase 2 (jusqu’à 2 ans) : 7 à 21 millions d’euros pour 100 à 1000 participants
Phase 3 (quelques années – 3 à 5 ans) : 50 à 100 millions d’euros pour 1000 à 5000 patients
Phase 4 (après l’AMM) : cout très variable non évaluable
4. Enregistrement
 Autorisation de Mise sur le Marché : les experts de l’agence regardent tout le dossier,
en particulier la phase 3, et disent oui ou non, le médicament peut passer sur le marché
 Phase de Transparence : amélioration du service médical rendu. Juge de l’intérêt
apporté au marché et au service médical. Notion d’ASMR 1, 2, 3, 4. ASMR 1 :
médicament qui révolutionne le moyen de soigner une pathologie. ASMR 4 :
médicament x qui soigne la même pathologie sans rien changer.
 Prix : négociation en fonction de l’ASMR. ASMR 1 : prix élevé. ASMR 4 : prix bas.
L’agence peut faire varier les prix en fonction du nombre de vente et de la durée de
commercialisation.
B. La pharmaco-vigilance
Elle recense les évènements indésirables une fois que le médicament est en circulation. Ils
peuvent apparaître même s’il n’est pas apparu en essai clinique. Elle a un rôle très important.
Elle recense surtout les accidents rares. Parfois, elle demande des études complémentaires.
C. Les génériques
Au bout de 10 ans, un médicament passe dans le domaine du générique, après l’AMM. Il
prend un nouveau nom dit « générique ». Ce nom vient en général du principe actif. Par
exemple, le générique pour le doliprane ou le dafalgan est le paracétamol. Pour se défendre
contre les génériques, les laboratoires peuvent proposer d’autres modes de présentation, des
associations de produits, fabriquer eux-mêmes les génériques, ce qui permet d’éviter les
fabrications de génériques dans l’immédiat. Cependant, cela nécessite un repassage de
l’AMM.
D. Déremboursement ou moindre remboursement
Les médicaments sont classés en 3 groupes :
 A : efficaces
 B : moins efficaces
 C : peu efficaces
Avec un pourcentage de remboursement en fonction du groupe. Par exemple : les
veinotoniques.
E. Les essais
Les essais sont tous contrôlés. Ils sont différents des essais observationnels. En effet, on ne se
contente plus de noter les effets qui apparaissent. C’est différent des essais épidémio-
pharmacologiques, et des séries historiques. Ils sont caractérisés par le processus de
randomisation (tirage au sort). Ceci pour diminuer les biais, le plus tard possible à l’inclusion,
de façon simple, en bloc et en stratification.
Il existe 3 types de biais :
 Simple aveugle : seul le malade ne sait pas ce qu’il reçoit.
 Double aveugle : le malade et l’investigateur ne savent pas.
 Triple aveugle : ni le malade, ni l’investigateur, ni l’interprétateur ne savent.
Il existe aussi des essais ouverts, qui ont moins de valeur, puisque tout le monde sait ce qu’il
a.

La Randomisation vient du vieux français Randon, qui est le mouvement que fait le cerf
pendant qu’il est chassé à cour. Ce mouvement aléatoire a été transformé en Random par les
anglais, puis en randomize, et randomization. Enfin, le mot est revenu en France sous le terme
de randomisation.
Les effets mesurés dépendent des effets thérapeutiques, des effets du hasard, des effets des
biais. La randomisation a pour but de supprimer ou de diviser les biais. La randomisation se
fait par tirage au sort. On peut encore supprimer les biais par Stratification, après la
randomisation. Par exemple, il y a la stratification par centre, par sexe, par âge + sexe, par
niveau de tension artérielle. En général, on n’utilise pas plus de 2 strates. La levée d’aveugle
se fait uniquement en cas de nécessité. Les codes de randomisation sont possédés par les
investigateurs, les coordinateurs, les centres antipoison et les promoteurs.
Les effets indésirables graves sont :
 Le décès
 Les évènements indésirables avec mise en jeu du pronostic vital
 L’hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation
 L’invalidité ou l’incapacité
Tout évènement indésirable grave doit être déclaré dans les 24 heures au centre de vigilance et
au promoteur.
F. Pharmacovigilance après AMM
Elle se fait soit en études de phase 4, soit dans la pratique courante. Son rôle est la détection,
l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments. Avant l’AMM, on
signale tous les effets indésirables même si le rapport avec le médicament est douteux. On les
classe en rapport certain, probable, douteux ou improbable.
G. Le consentement éclairé
Il faut que le consentement éclairé soit écrit, le médecin doit lui expliquer ce qu’il va avoir
comme médicament, une fiche d’information doit être donnée longtemps à l’avance, le
médecin doit laisser un délai de réflexion au cobaye, et le cobaye peut retirer son
consentement à tout instant, sans avoir besoin de justification. Avoir des gens qui
abandonnent l’essai, c’est quelque chose de très négatif, ça veut dire qu’ils ne sont pas
satisfaits du médicament.
H. CCPPRB
Comité consultatif de protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale.
Anciennement, on les nommait comités d’éthique. Il y en a un par région. Ils veillent au
respect du secret médical et de la confidentialité. Il est généralement composé de 4 personnes
de la recherche biomédicale (dont 3 médecins), un médecin généraliste, 2 pharmaciens, un
« éthicien » (religieux, mère de famille), un sociologue, un juriste, un psychologue, un
infirmier(e). Ils ont pour mission de donner leurs avis sur l’information des personnes
incluses ou à inclure, le consentement écrit, les indemnités versées (que les salaires ne soient
pas démesurés), la pertinence scientifique du projet, l’adéquation entre les moyens et les buts
du travail, l’existence d’une assurance, l’absence de dangerosité inacceptable.
1. Notion de Bénéfice Individuel Direct
Les études sont toujours classées avec ou sans BID (Bénéfice individuel direct). Une étude
avec BID est une étude qui peut apporter un bienfait à un malade. Les comités d’éthique sont
plus sévères et pointilleux dans le cas d’études sans BID.
2. Recommandation de groupes de travail internationaux
Il existe des groupes de travail qui produisent des recommandations concernant la conduite
des études dans un domaine donné. Par exemple, pour l’ostéoporose, ces recommandations
concernent la durée, le nombre de malades, les points de comparaison…

3. Soumission
Une fois que l’on a soumis les études aux CCPPRB, il peut éventuellement y avoir des allers-
retours, puis au final, on peut avoir une approbation du CCPPRB, si l’on a bien suivi leurs
conseils et recommandations. Un CCPPRB vaut dans toutes les régions.
4. Protocole thérapeutique
Tout ce qu’on fait doit être écrit, tout ce qu’on écrit doit être fait. Il faut que l’étude soit
rationnelle, qu’elle réponde à la question pourquoi. Il faut fixer un objectif principal, des
objectifs secondaires. Si l’objectif principal n’est pas atteint, et même si les objectifs
secondaires sont atteints, on doit conclure à un échec. Il faut fixer des critères de jugement, en
définissant chaque terme. Le recrutement, ce sont les critères de sélection, divisés en 2
groupes : les critères d’inclusion et les critères d’exclusion. Les critères d’inclusion
regroupent les personnes qui peuvent être intégrées à l’étude. Les critères d’exclusion fixent
les limites de l’inclusion, en excluant suivant différents critères les caractères qui pourraient
représenter un danger. Tout doit être précis, clair, et tout doit être écrit. A la fin, on obtient
une population très sélectionnée. On met ces critères pour supprimer les biais. Un calendrier
doit établir toutes les cations.
5. Objectifs
Il faut que les objectifs principaux soient étudiés par les CCPPRB. Il faut que tout soit bien
défini dans le protocole. On n’a pas le droit de changer les objectifs. On n’enregistre que
l’objectif principal. Les analyses non citées aux objectifs sont considérées comme travail post-
hoc, et n’ont que peu ou pas de valeur.
I. Les essais en phase III en groupes parallèles
Il y a 3 conditions fortes :
- La randomisation à double insu
- Des groupes comparables au départ
- Respect du double insu
J. Les schémas plus complexes
Par exemple, on peut faire des cross over entre les groupes, c'est-à-dire que l’on change de
produit entre les groupes, soit immédiatement, soit avec des périodes de wash out. Ca peut
être plus complexe dans le cas de 3 groupes.
K. Notion de marqueur intermédiaire (surrogate endpoint)
Par exemple, dans le cas de la cholestérolémie, on compte le nombre d’accidents coronariens,
et la mortalité, il ne suffit pas de baisser la cholestérolémie. Dans le cas de la densitométrie
osseuse, on compte les fractures ostéoporotiques et non la densité osseuse.