La désinhibition dans la maladie d`Alzheimer

4• La Revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juin 2002
L’impulsivité est un aspect impor- tant des problèmes de santé men-
tale, y compris de la maladie d’Alzhei-
mer (MA) et des démences qui y sont
apparentées1,2. Dans la MA, les com-
portements impulsifs causent d’impor-
tants problèmes d’organisation aux
personnes soignantes et peuvent en-
gendrer des risques de blessures, tant
pour les patients que pour le personnel
soignant. On s’entend pour dire que les
comportements impulsifs reposent fort
probablement sur plus d’un facteur,
mais l’un de leurs principaux est sans
contredit la dysfonction du système
d’inhibition cérébral.
La désinhibition s’observe en
présence de lésions touchant le sys-
tème limbique, le noyau lenticulaire
antérieur et le cortex fronto-orbitaire1.
Ces structures forment un système qui
se trouve, en partie du moins, sous le
contrôle du neurotransmetteur appelé
« sérotonine »3. On a pu établir
d’ailleurs une corrélation entre, d’une
part, les taux faibles de sérotonine et,
d’autre part, l’agressivité impulsive et
l’irritation3chez les animaux et chez
plusieurs groupes diagnostiques4.
La présence d’un dérèglement du
système de la sérotonine a été confir-
mée dans la MA5. Du point de vue du
comportement, cette perturbation peut
entraîner de l’impulsivité. Du point de
vue affectif, elle peut s’accompagner
d’une humeur changeante, d’irritabi-
lité et, du point de vue cognitif, elle
engendrera des réactions rapides et
mal planifiées. Cet article fait donc le
point sur l’évaluation, la prévalence et
le traitement pharmacologique de la
désinhibition dans la MA.
Phénoménologie et
évaluation
De tout temps, l’évaluation de la dé-
sinhibition s’est principalement limitée
au domaine comportemental à l’aide
d’instruments comme le Buss-Durkee
Hostility Inventory (BDHI)6et la
Barratt Impulsivity Scale-10th Revision
(BIS-10)7. Plus récemment, le Neuro-
psychiatric Inventory (NPI)8a été
fréquemment utilisé dans la recherche
sur les démences. Cet instrument
permet d’évaluer 12 aspects affectifs et
comportementaux souvent perturbés
dans les populations neuropsychia-
triques. La désinhibition est principale-
ment évaluée par le NPI grâce aux
sous-échelles de la « désinhibition » et
de l’« irritabilité-labilité »8.
Les questions sur lesquelles
reposent ces sous-échelles permettent
une définition clinique raisonnable de
la désinhibition et offrent aux clini-
ciens un outil de mesure rapide qui
offre un bon taux de fiabilité et de
validité8. Ces questions sont, notam-
ment : « Le patient semble-t-il agir
impulsivement, sans réfléchir? »,
« Dit-il ou fait-il des choses qui ne se
Le Drvan Reekum est psychiatre et
chercheur adjoint à la Kunin-
Lunenfeld Applied Research Unit du
Baycrest Centre for Geriatric Care. Il
est également professeur adjoint à la
division de psychiatrie gériatrique du
département de psychiatrie de
l’Université de Toronto.
La désinhibition dans la maladie
d’Alzheimer : évaluation, prévalence
et traitement
par Robert van Reekum, M.D., FRCPC

font ou qui ne se disent généralement
pas en public? », « Fait-il des choses
qui vous embarrassent ou peuvent
embarrasser autrui? ».
Par ailleurs, les questions du NPI
dans le cas de l’irritabilité et de la
labilité sont, entre autres : « Le patient
se fâche-t-il ou est-il facilement per-
turbé? », « Son humeur est-elle très
changeante? », « Est-il excessivement
impatient? ». Ces questions ne font
pas référence à la frustration associée
aux pertes de mémoire ou à l’incapa-
cité d’effectuer les tâches habituelles.
Elles permettent plutôt de vérifier si le
patient est anormalement irritable,
impatient ou si son humeur est plus
labile qu’à l’habitude. Le NPI ren-
ferme également des questions sur le
comportement reliées à ces aspects :
« Le patient prend-il des libertés ou
touche-t-il autrui d’une façon qui lui
est inhabituelle? », « Le patient fait-il
des colères subites? ».
Le NPI permet aussi de mesurer la
fréquence et l’intensité de ces com-
portements et d’évaluer leurs répercus-
sions sur les personnes soignantes. Ces
facteurs parmi d’autres (par exemple la
sécurité) seront utilisés pour détermi-
ner si une intervention se révèle néces-
saire. En outre, ils doivent entrer en
ligne de compte lorsqu’on évalue la
réponse aux interventions tentées.
Étant donné que les changements
de comportement chez les patients
atteints de MA peuvent avoir une ori-
gine plurifactorielle, l’évaluation de la
désinhibition doit se faire après un exa-
men approfondi des autres causes
potentielles traitables. Cet examen se
fera par une anamnèse médicale et des
tests métaboliques (infection, consom-
mation de substances, douleur et
troubles du sommeil), une recherche
des antécédents de problèmes liés à
l’impulsivité, une évaluation des
troubles de l’humeur (des épisodes tant
de dépression majeure que de trouble
panique associés à la désinhibition),
une évaluation des troubles psycho-
tiques (des comportements qui, par leur
nature, seraient associés à la désinhibi-
tion représentent peut-être davantage
une réponse à un stimulus psychotique)
et une évaluation du milieu, y compris
des antécédents de réaction impulsive,
du degré de structure qu’il reste au
patient et des modes de réponse des
personnes soignantes.
Prévalence
Selon les évaluations obtenues grâce au
NPI, la prévalence de la désinhibition
dans la MA se situerait entre 9,1 %
(dans un échantillon de la commu-
nauté)9et 36 % (dans un échantillon de
clinique externe)10. Un autre échantil-
lon de patients externes atteints de MA
a permis d’établir à plus de 20 % la pré-
valence de la désinhibition11, ce qui se
compare à un taux supérieur à 70 %
chez les patients atteints d’une
démence frontotemporale (DFT).
Dans la communauté, les person-
nes âgées ne souffrant pas de démence
ont un taux de désinhibition de 0,9 %
seulement, selon les résultats toujours
du NPI9.
En ce qui a trait à la prévalence de
l’irritabilité et de la labilité dans la MA,
les taux obtenus avec le NPI varient de
20,4 % (dans un échantillon de la com-
munauté)9à plus de 40 % (dans un
échantillon de clinique externe)10,11.
Des taux encore plus élevés de dé-
sinhibition ont été signalés lors d’éva-
luations non structurées. De fait,
Haupt12 a noté que 74 % des patients
atteints de MA légère ou modérée
manifestaient une certaine labilité de
l’humeur, alors que 41 % avaient un
comportement « perturbateur ».
Avec ses répercussions sur l’impul-
sivité, la labilité affective et l’irritabi-
lité, la désinhibition est sans contredit
un trouble fréquent dans la MA et
d’autres maladies associées à la
démence.
Traitement pharmacologique
À l’heure actuelle, la plupart des
patients atteints de MA sont des candi-
dats potentiels pour l’essai des inhi-
biteurs de la cholinestérase comme le
donépézil ou la galantamine. Leur
indication principale en ce moment est
le traitement des symptômes d’atteinte
cognitive dans la MA légère ou mo-
dérée. Or, des changements de com-
portement sont de plus en plus si-
gnalés avec ces agents, ce qui donne à
penser qu’ils peuvent également être
envisagés pour le traitement de cer-
taines anomalies du comportement
observées avec la MA.
Dans un essai rétrospectif portant
sur 30 patients atteints de MA et traités
au moyen de donépézil, une réponse
positive au médicament a pu être
pressentie en raison de la présence
d’irritabilité et de désinhibition avant le
traitement, mesurée au moyen du
NPI13. Cet essai a aussi évalué de façon
préliminaire la réaction de ces patients
au donépézil sur le plan de la désinhibi-
tion et de l’irritabilité-labilité. On a pu
établir un lien entre certaines améliora-
tions et le traitement. Il ne s’agissait
toutefois pas d’un essai clinique à
répartition aléatoire. Par contre, avec
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Étant donné que les changements de comportement chez
les patients atteints de MA peuvent avoir une origine
plurifactorielle, l’évaluation de la désinhibition doit se
faire après un examen approfondi des autres causes
potentielles traitables.

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les preuves croissantes tirées d’essais
cliniques à répartition aléatoire sur les
inhibiteurs de la cholinestérase dans
lesquels les changements de comporte-
ment constituaient un critère d’évalua-
tion (par exemple Feldman et ses colla-
borateurs14), il est probable que ces
agents puissent exercer un effet bienfai-
sant sur la désinhibition et l’irritabilité-
labilité dans la MA. Par conséquent, si
on envisage l’essai d’un traitement
chez un patient atteint de MA et pré-
sentant une atteinte cognitive, il sem-
blerait raisonnable d’opter pour un
inhibiteur de la cholinestérase en pré-
sence de désinhibition et d’irritabilité-
labilité.
Cependant, certains patients ne
tolèrent pas les inhibiteurs de la
cholinestérase ou sont de mauvais can-
didats pour un traitement avec ces
agents. Chez d’autres, les problèmes de
désinhibition persistent malgré le
recours à un inhibiteur de la cholinesté-
rase. Pour ces patients, d’autres straté-
gies pharmacothérapeutiques devront
être envisagées.
Pour l’instant, les antipsychotiques
sont les médicaments les plus souvent
utilisés pour les troubles du comporte-
ment associés à la MA, pourtant leur
efficacité est relativement faible par
rapport au taux de réponse au place-
bo15,16. On note également d’impor-
tants risques potentiels reliés à ces
agents. En outre, en prenant le com-
portement « général » comme cible des
interventions pharmacologiques, sans
en spécifier davantage la nature (ni par
conséquent les mécanismes sous-
jacents), on arrive mal à choisir de
façon spécifique les médicaments selon
les comportements à corriger. Un
ciblage plus précis du comportement
permettra au traitement d’être plus effi-
cace et plus sécuritaire lors de la prise
en charge des comportements généraux
dans la MA et lors du traitement en par-
ticulier de la désinhibition.
Les inhibiteurs sélectifs du recap-
tage de la sérotonine (ISRS) ont été
envisagés comme traitement potentiel
des comportements et des affects dé-
sinhibés dans la MA. On les considère
en général plus sécuritaires que les
antipsychotiques pour les patients
atteints de démence. Par exemple, la
sertraline, un ISRS utilisé couramment,
aurait réduit l’irritabilité et l’agressivité
chez deux patients atteints de chorée de
Huntington17. Et lors d’un essai cli-
nique à répartition aléatoire sur le
citalopram, les patients atteints de MA
ont vu leur état s’améliorer, en ce sens
qu’ils ont manifesté moins d’irritabilité
que les sujets recevant un placebo18.
Cette amélioration n’a pas été observée
chez les patients atteints de démence
vasculaire.
Dans un essai clinique à répartition
aléatoire sur la fluvoxamine, on a
observé une tendance à l’amélioration
de l’irritabilité dans un groupe de
patients atteints de MA et de démence
vasculaire19.
Enfin, dans un essai ouvert sur la
fluoxétine, la sertraline et la paroxé-
tine englobant 11 sujets atteints de dé-
mence frontotemporale, plus de la
moitié ont manifesté une baisse de
leur désinhibition au cours d’une
période de traitement de trois mois20.
Ces résultats sont des conclusions
préliminaires prometteuses qui justi-
fient la poursuite d’essais en ce sens.
De plus, on peut trouver d’autres
appuis en faveur des ISRS dans des
essais auprès de populations non
atteintes de démence qui portaient sur
la réponse au traitement de la désinhi-
bition. Par exemple, la fluoxétine
aurait amené une baisse de l’agressi-
vité impulsive chez deux patients
souffrant d’un trouble de personnalité
antisociale et chez un patient pré-
sentant un trouble de personnalité
limite21. De même, une diminution
des comportements d’irritabilité et
d’agressivité manifestes a été signalée
dans le cadre d’un essai ouvert re-
groupant des patients présentant des
troubles de la personnalité (dont
81 souffraient d’un trouble de la per-
sonnalité limite) traités au moyen de
la sertraline22.
Lors d’un essai clinique à réparti-
tion aléatoire sur le traitement par un
ISRS (sertraline ou citalopram) de la
dépression majeure, le taux de troubles
de la personnalité limite coexistants est
passé de 20 % au départ à 10 % avec le
traitement23.
De son côté, un essai clinique à
répartition aléatoire24 sur la paroxétine
a fait état d’une réduction de la colère et
des tentatives de suicide chez des sujets
ayant déjà fait des tentatives et qui ne
souffraient pas d’un trouble de l’axe I
(la plupart avaient un diagnostic de
troubles de la personnalité). La paroxé-
tine a aussi réduit l’hostilité et les
affects négatifs chez des volontaires en
bonne santé25.
Pour sa part, le citalopram a réduit
le taux d’agressivité chez les patients
chroniquement violents atteints de
schizophrénie26.
En dernier lieu, certaines données
cliniques laissent croire que les ISRS
seraient efficaces dans le traitement
des troubles liés aux toxicomanies27.
Pour l’instant, les antipsychotiques sont les
médicaments les plus souvent utilisés pour les troubles
du comportement associés à la MA. Par contre,
l’efficacité de ces antipsychotiques est relativement
faible par rapport au taux de réponse au placebo.15,16

Bien que ces essais ne soient pas
des preuves directes, ils constituent des
indices accessoires appuyant la possi-
bilité que les ISRS soient utiles pour
soigner la désinhibition associée à la
MA et aux autres démences apparen-
tées.
Sommaire
La désinhibition est causée en partie
par une dysfonction du système sous-
cortical fronto-orbitaire, lequel se
trouve en partie sous l’influence du
neurotransmetteur sérotonine. Une
dysfonction de ce système peut
accompagner les démences et, par con-
séquent, expliquer certains comporte-
ments impulsifs et les signes de labilité
affective-irritabilité qui s’observent
souvent. S’il est indiqué lors de mani-
festations fréquentes, graves et pertur-
batrices ou dangereuses de la désin-
hibition, le traitement pharmaco-
logique peut comprendre l’essai d’un
inhibiteur de la cholinestérase si cet
agent est par ailleurs envisagé (ty-
piquement pour un traitement des
symptômes).
Si l’on n’envisage pas de recourir à
un inhibiteur de la cholinestérase ou si
un tel traitement est déjà en cours,
mais ne produit pas les effets escomp-
tés sur le plan de la désinhibition, on
peut opter pour un ISRS. Cependant,
les preuves à l’appui de cette recom-
mandation sont préliminaires. Une
surveillance étroite de la réponse et
des effets secondaires (développement
de manies, insomnie, etc.) s’impose
donc. Selon l’expérience clinique, des
doses plus fortes d’ISRS sont parfois
nécessaires, mais ce type d’observa-
tion ne saurait remplacer les résultats
de recherches systématiques. En soi,
un traitement par un ISRS devrait
commencer avec une dose faible aug-
mentée graduellement au besoin et
seulement si le traitement est bien
toléré. Les données disponibles
aujourd’hui sur le sujet imposent une
poursuite des recherches.
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