La désinhibition dans la maladie d’Alzheimer : évaluation, prévalence et traitement par Robert van Reekum, M.D., FRCPC L Le Dr van Reekum est psychiatre et chercheur adjoint à la KuninLunenfeld Applied Research Unit du Baycrest Centre for Geriatric Care. Il est également professeur adjoint à la division de psychiatrie gériatrique du département de psychiatrie de l’Université de Toronto. ’impulsivité est un aspect important des problèmes de santé mentale, y compris de la maladie d’Alzheimer (MA) et des démences qui y sont apparentées1,2. Dans la MA, les comportements impulsifs causent d’importants problèmes d’organisation aux personnes soignantes et peuvent engendrer des risques de blessures, tant pour les patients que pour le personnel soignant. On s’entend pour dire que les comportements impulsifs reposent fort probablement sur plus d’un facteur, mais l’un de leurs principaux est sans contredit la dysfonction du système d’inhibition cérébral. La désinhibition s’observe en présence de lésions touchant le système limbique, le noyau lenticulaire antérieur et le cortex fronto-orbitaire1. Ces structures forment un système qui se trouve, en partie du moins, sous le contrôle du neurotransmetteur appelé « sérotonine »3. On a pu établir d’ailleurs une corrélation entre, d’une part, les taux faibles de sérotonine et, d’autre part, l’agressivité impulsive et l’irritation3 chez les animaux et chez plusieurs groupes diagnostiques4. La présence d’un dérèglement du système de la sérotonine a été confirmée dans la MA5. Du point de vue du comportement, cette perturbation peut entraîner de l’impulsivité. Du point de vue affectif, elle peut s’accompagner d’une humeur changeante, d’irritabi- 4 • La Revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juin 2002 lité et, du point de vue cognitif, elle engendrera des réactions rapides et mal planifiées. Cet article fait donc le point sur l’évaluation, la prévalence et le traitement pharmacologique de la désinhibition dans la MA. Phénoménologie et évaluation De tout temps, l’évaluation de la désinhibition s’est principalement limitée au domaine comportemental à l’aide d’instruments comme le Buss-Durkee Hostility Inventory (BDHI)6 et la Barratt Impulsivity Scale-10th Revision (BIS-10)7. Plus récemment, le Neuropsychiatric Inventory (NPI)8 a été fréquemment utilisé dans la recherche sur les démences. Cet instrument permet d’évaluer 12 aspects affectifs et comportementaux souvent perturbés dans les populations neuropsychiatriques. La désinhibition est principalement évaluée par le NPI grâce aux sous-échelles de la « désinhibition » et de l’« irritabilité-labilité »8. Les questions sur lesquelles reposent ces sous-échelles permettent une définition clinique raisonnable de la désinhibition et offrent aux cliniciens un outil de mesure rapide qui offre un bon taux de fiabilité et de validité8. Ces questions sont, notamment : « Le patient semble-t-il agir impulsivement, sans réfléchir? », « Dit-il ou fait-il des choses qui ne se font ou qui ne se disent généralement pas en public? », « Fait-il des choses qui vous embarrassent ou peuvent embarrasser autrui? ». Par ailleurs, les questions du NPI dans le cas de l’irritabilité et de la labilité sont, entre autres : « Le patient se fâche-t-il ou est-il facilement perturbé? », « Son humeur est-elle très changeante? », « Est-il excessivement impatient? ». Ces questions ne font pas référence à la frustration associée aux pertes de mémoire ou à l’incapacité d’effectuer les tâches habituelles. Elles permettent plutôt de vérifier si le patient est anormalement irritable, impatient ou si son humeur est plus labile qu’à l’habitude. Le NPI renferme également des questions sur le comportement reliées à ces aspects : « Le patient prend-il des libertés ou touche-t-il autrui d’une façon qui lui est inhabituelle? », « Le patient fait-il des colères subites? ». Le NPI permet aussi de mesurer la fréquence et l’intensité de ces comportements et d’évaluer leurs répercussions sur les personnes soignantes. Ces facteurs parmi d’autres (par exemple la sécurité) seront utilisés pour déterminer si une intervention se révèle nécessaire. En outre, ils doivent entrer en ligne de compte lorsqu’on évalue la réponse aux interventions tentées. Étant donné que les changements de comportement chez les patients atteints de MA peuvent avoir une origine plurifactorielle, l’évaluation de la désinhibition doit se faire après un examen approfondi des autres causes potentielles traitables. Cet examen se fera par une anamnèse médicale et des tests métaboliques (infection, consommation de substances, douleur et troubles du sommeil), une recherche des antécédents de problèmes liés à l’impulsivité, une évaluation des troubles de l’humeur (des épisodes tant de dépression majeure que de trouble panique associés à la désinhibition), une évaluation des troubles psychotiques (des comportements qui, par leur nature, seraient associés à la désinhibition représentent peut-être davantage une réponse à un stimulus psychotique) et une évaluation du milieu, y compris des antécédents de réaction impulsive, du degré de structure qu’il reste au patient et des modes de réponse des personnes soignantes. Prévalence Selon les évaluations obtenues grâce au NPI, la prévalence de la désinhibition dans la MA se situerait entre 9,1 % (dans un échantillon de la communauté)9 et 36 % (dans un échantillon de clinique externe)10. Un autre échantillon de patients externes atteints de MA a permis d’établir à plus de 20 % la pré- manifestaient une certaine labilité de l’humeur, alors que 41 % avaient un comportement « perturbateur ». Avec ses répercussions sur l’impulsivité, la labilité affective et l’irritabilité, la désinhibition est sans contredit un trouble fréquent dans la MA et d’autres maladies associées à la démence. Traitement pharmacologique À l’heure actuelle, la plupart des patients atteints de MA sont des candidats potentiels pour l’essai des inhibiteurs de la cholinestérase comme le donépézil ou la galantamine. Leur indication principale en ce moment est le traitement des symptômes d’atteinte cognitive dans la MA légère ou modérée. Or, des changements de comportement sont de plus en plus si- Étant donné que les changements de comportement chez les patients atteints de MA peuvent avoir une origine plurifactorielle, l’évaluation de la désinhibition doit se faire après un examen approfondi des autres causes potentielles traitables. valence de la désinhibition11, ce qui se compare à un taux supérieur à 70 % chez les patients atteints d’une démence frontotemporale (DFT). Dans la communauté, les personnes âgées ne souffrant pas de démence ont un taux de désinhibition de 0,9 % seulement, selon les résultats toujours du NPI9. En ce qui a trait à la prévalence de l’irritabilité et de la labilité dans la MA, les taux obtenus avec le NPI varient de 20,4 % (dans un échantillon de la communauté)9 à plus de 40 % (dans un échantillon de clinique externe)10,11. Des taux encore plus élevés de désinhibition ont été signalés lors d’évaluations non structurées. De fait, Haupt12 a noté que 74 % des patients atteints de MA légère ou modérée gnalés avec ces agents, ce qui donne à penser qu’ils peuvent également être envisagés pour le traitement de certaines anomalies du comportement observées avec la MA. Dans un essai rétrospectif portant sur 30 patients atteints de MA et traités au moyen de donépézil, une réponse positive au médicament a pu être pressentie en raison de la présence d’irritabilité et de désinhibition avant le traitement, mesurée au moyen du NPI13. Cet essai a aussi évalué de façon préliminaire la réaction de ces patients au donépézil sur le plan de la désinhibition et de l’irritabilité-labilité. On a pu établir un lien entre certaines améliorations et le traitement. Il ne s’agissait toutefois pas d’un essai clinique à répartition aléatoire. Par contre, avec La Revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juin 2002 • 5 les preuves croissantes tirées d’essais cliniques à répartition aléatoire sur les inhibiteurs de la cholinestérase dans lesquels les changements de comportement constituaient un critère d’évaluation (par exemple Feldman et ses collaborateurs14), il est probable que ces agents puissent exercer un effet bienfaisant sur la désinhibition et l’irritabilitélabilité dans la MA. Par conséquent, si on envisage l’essai d’un traitement chez un patient atteint de MA et présentant une atteinte cognitive, il semblerait raisonnable d’opter pour un inhibiteur de la cholinestérase en présence de désinhibition et d’irritabilitélabilité. Cependant, certains patients ne tolèrent pas les inhibiteurs de la cholinestérase ou sont de mauvais can- façon spécifique les médicaments selon les comportements à corriger. Un ciblage plus précis du comportement permettra au traitement d’être plus efficace et plus sécuritaire lors de la prise en charge des comportements généraux dans la MA et lors du traitement en particulier de la désinhibition. Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ont été envisagés comme traitement potentiel des comportements et des affects désinhibés dans la MA. On les considère en général plus sécuritaires que les antipsychotiques pour les patients atteints de démence. Par exemple, la sertraline, un ISRS utilisé couramment, aurait réduit l’irritabilité et l’agressivité chez deux patients atteints de chorée de Huntington17. Et lors d’un essai cli- Pour l’instant, les antipsychotiques sont les médicaments les plus souvent utilisés pour les troubles du comportement associés à la MA. Par contre, l’efficacité de ces antipsychotiques est relativement faible par rapport au taux de réponse au placebo.15,16 didats pour un traitement avec ces agents. Chez d’autres, les problèmes de désinhibition persistent malgré le recours à un inhibiteur de la cholinestérase. Pour ces patients, d’autres stratégies pharmacothérapeutiques devront être envisagées. Pour l’instant, les antipsychotiques sont les médicaments les plus souvent utilisés pour les troubles du comportement associés à la MA, pourtant leur efficacité est relativement faible par rapport au taux de réponse au placebo15,16. On note également d’importants risques potentiels reliés à ces agents. En outre, en prenant le comportement « général » comme cible des interventions pharmacologiques, sans en spécifier davantage la nature (ni par conséquent les mécanismes sousjacents), on arrive mal à choisir de nique à répartition aléatoire sur le citalopram, les patients atteints de MA ont vu leur état s’améliorer, en ce sens qu’ils ont manifesté moins d’irritabilité que les sujets recevant un placebo18. Cette amélioration n’a pas été observée chez les patients atteints de démence vasculaire. Dans un essai clinique à répartition aléatoire sur la fluvoxamine, on a observé une tendance à l’amélioration de l’irritabilité dans un groupe de patients atteints de MA et de démence vasculaire19. Enfin, dans un essai ouvert sur la fluoxétine, la sertraline et la paroxétine englobant 11 sujets atteints de démence frontotemporale, plus de la moitié ont manifesté une baisse de leur désinhibition au cours d’une période de traitement de trois mois20. 8 • La Revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juin 2002 Ces résultats sont des conclusions préliminaires prometteuses qui justifient la poursuite d’essais en ce sens. De plus, on peut trouver d’autres appuis en faveur des ISRS dans des essais auprès de populations non atteintes de démence qui portaient sur la réponse au traitement de la désinhibition. Par exemple, la fluoxétine aurait amené une baisse de l’agressivité impulsive chez deux patients souffrant d’un trouble de personnalité antisociale et chez un patient présentant un trouble de personnalité limite21. De même, une diminution des comportements d’irritabilité et d’agressivité manifestes a été signalée dans le cadre d’un essai ouvert regroupant des patients présentant des troubles de la personnalité (dont 81 souffraient d’un trouble de la personnalité limite) traités au moyen de la sertraline22. Lors d’un essai clinique à répartition aléatoire sur le traitement par un ISRS (sertraline ou citalopram) de la dépression majeure, le taux de troubles de la personnalité limite coexistants est passé de 20 % au départ à 10 % avec le traitement23. De son côté, un essai clinique à répartition aléatoire24 sur la paroxétine a fait état d’une réduction de la colère et des tentatives de suicide chez des sujets ayant déjà fait des tentatives et qui ne souffraient pas d’un trouble de l’axe I (la plupart avaient un diagnostic de troubles de la personnalité). La paroxétine a aussi réduit l’hostilité et les affects négatifs chez des volontaires en bonne santé25. Pour sa part, le citalopram a réduit le taux d’agressivité chez les patients chroniquement violents atteints de schizophrénie26. En dernier lieu, certaines données cliniques laissent croire que les ISRS seraient efficaces dans le traitement des troubles liés aux toxicomanies27. Bien que ces essais ne soient pas des preuves directes, ils constituent des indices accessoires appuyant la possibilité que les ISRS soient utiles pour soigner la désinhibition associée à la MA et aux autres démences apparentées. Sommaire La désinhibition est causée en partie par une dysfonction du système souscortical fronto-orbitaire, lequel se trouve en partie sous l’influence du neurotransmetteur sérotonine. Une dysfonction de ce système peut accompagner les démences et, par conséquent, expliquer certains comporte- ments impulsifs et les signes de labilité affective-irritabilité qui s’observent souvent. S’il est indiqué lors de manifestations fréquentes, graves et perturbatrices ou dangereuses de la désinhibition, le traitement pharmacologique peut comprendre l’essai d’un inhibiteur de la cholinestérase si cet agent est par ailleurs envisagé (typiquement pour un traitement des symptômes). Si l’on n’envisage pas de recourir à un inhibiteur de la cholinestérase ou si un tel traitement est déjà en cours, mais ne produit pas les effets escomptés sur le plan de la désinhibition, on peut opter pour un ISRS. Cependant, Références : 1. FOGEL, B. S. et A. B. 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Selon l’expérience clinique, des doses plus fortes d’ISRS sont parfois nécessaires, mais ce type d’observation ne saurait remplacer les résultats de recherches systématiques. En soi, un traitement par un ISRS devrait commencer avec une dose faible augmentée graduellement au besoin et seulement si le traitement est bien toléré. Les données disponibles aujourd’hui sur le sujet imposent une poursuite des recherches. 14. FELDMAN,H.,GAUTHIER,S.,HECKER,J.et al.« A 24-week,randomized,doubleblind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease », Neurology, vol.57, 2001, p.613-620. 15. SCHNEIDER,L.S.,POLLOCK,V.E. et S.A.LYNESS.« A meta-analysis of controlled trials of neuroleptic treatment in dementia »,JAGS, vol.38, 1990, p.553-563. 16. 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