LE BIG BAND DE L`OXYDE NITRIQUE L`annonce du rachat par Nicox du

LE BIG BAND DE L’OXYDE NITRIQUE
L’annonce du rachat par Nicox du portefeuille de brevets non-licenciés de la société de
biotechnologie
américaine Nitromed a été apprécié par la communauté boursière . Selon les termes de l'accord,
Nicox
versera à Nitromed 2 millions d’euros à la signature et 4 millions d’euros supplémentaires une fois
certains critères commerciaux à venir remplis par Nicox. A eux deux, Nicox et Nitromed ont
déposé la
grande majorité des demandes de brevets portant sur la libération d'oxyde nitrique, et le présent
accord consolide la position dominante de Nicox dans ce domaine », a déclaré Ennio Ongini, Vice-
Président de la Recherche de Nicox. Nitromed avait interrompu ses programmes de recherche en
mars
2006 pour des raisons financières. Avec cette opération, Nicox renforce donc sa position
dominante de
propriété intellectuelle sur sa technologie phare. De plus, elle peut potentiellement permettre à la
société d'en étendre les applications en l'autorisant à initier d'autres programmes de recherche .
L’OXYDE NITRIQUE POUR DE MEILLEURS MEDICAMENTS
Principe de l’utilisation de l’oxyde nitrique en thérapeutique
En 1992, le journal Science proclame l’oxyde nitrique molécule de l’année. La découverte de ses
propriétés remonte au début des années 80 pour aboutir en 1998 au prix Nobel de Médecine
décerné
à trois chercheurs américains (Robert F. FURCHGOTT, Louis J. IGNARRO, Ferid MURAD) pour
leurs
découvertes sur le rôle du NO en tant que médiateur chimique impliqué dans les processus
biochimiques majeurs. L’importance de l’oxyde nitrique ne fait alors plus de doute, mais ses
propriétés
thérapeutiques restent encore inexploitées. Michele GARUFI et Piero Del SOLDATO sont les
premiers à
envisager une utilisation du NO dans les médicaments. Ils fondent en 1996, avec Elisabeth
ROBINSON,
Nicox, société de biopharmacie visant à exploiter les multiples propriétés du NO pour obtenir des
médicaments plus sûrs et plus efficaces.
L’oxyde nitrique est une petite molécule réactive, de formule chimique NO, qui agit à la fois comme
messager chimique intra- et intercellulaire et joue un rôle central dans de nombreux mécanismes
du
corps humain. En utilisant ces fonctions physiologiques diverses, Nicox a mis au point une
technologie
innovante et unique permettant d’améliorer les médicaments. Le point de départ est un
médicament
existant sur lequel est greffé du NO par le biais d’un pont chimique. Nicox obtient ainsi un nouveau
médicament donneur de NO qui à la fois est mieux toléré grâce à la protection tissulaire , apporte
de
nouvelles indications thérapeutiques et dont l’activité est renforcée par des mécanismes
pharmacologiques complémentaires. Nicox a choisi d’exploiter trois domaines dans lesquels la
libération de l’oxyde nitrique pourrait avoir les propriétés les plus intéressantes pour le
développement de nouveaux médicaments, et ce dans les indications thérapeutiques principales
de la
Société :
Le maintien du bon fonctionnement des vaisseaux sanguins. Dans le corps, l’oxyde nitrique joue

un
rôle central en maintenant le bon fonctionnement des vaisseaux sanguins. En effet, l’endothélium
vasculaire (la couche de cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux) produit de l’oxyde
nitrique, ce qui permet de contrôler la circulation sanguine. Lorsque l’oxyde nitrique n’est pas libéré
de manière satisfaisante, les cellules endothéliales, et en conséquence les organes, peuvent être
endommagés. Certaines maladies ou médicaments peuvent empêcher le bon fonctionnement de
l’endothélium en interférant avec la libération de l’oxyde nitrique et en inhibant la dilatation des
vaisseaux sanguins. Or un dysfonctionnement de l’endothélium est un facteur que l’on retrouve
dans
de nombreuses maladies et désordres du sujet âgé. De récentes découvertes expérimentales
suggèrent
en effet que les patients chez lesquels l’endothélium ne fonctionne pas correctement ont un risque
accru de développer des maladies telles qu’hypertension, athérosclérose, crise cardiaque,
désordres
métaboliques dont le diabète et ses complications, attaque cérébrale, maladie d’Alzheimer et
cancer.
La réduction de l’inflammation. L’oxyde nitrique interagit avec de nombreux mécanismes
signalétiques intercellulaires et de médiateurs chimiques impliqués dans le processus
inflammatoire.
Lorsqu’il est délivré de manière contrôlée, en quantité limitée, il peut ainsi réduire l’inflammation du
tissu. L’oxyde nitrique endothélial joue donc un rôle central dans la régulation de la réponse
inflammatoire, elle-même impliquée dans le processus de l’athérosclérose et d’un certain nombre
d’états pathologiques, notamment dans les domaines cardiométaboliques et de la douleur.
La prévention et la cicatrisation des lésions du tractus gastro-intestinal. L’oxyde nitrique intervient
également dans de nombreux mécanismes biochimiques et physiologiques qui jouent un rôle clé
dans
la prévention ou la cicatrisation des lésions du tractus gastro-intestinal. L’oxyde nitrique stimule la
sécrétion de mucus par la membrane qui borde l’estomac et l’intestin. Il aide aussi à réguler la
pression
sanguine dans les vaisseaux capillaires qui nourrissent les parois et la membrane du tractus
gastrointestinal
ainsi qu’à réduire l’adhésion des leucocytes.
L’OXYDE NITRIQUE, POUR DIMINUER LES EFFETS SECONDAIRES ET AMELIORER
L’EFFICACITE DES
MEDICAMENTS
Produits de recherche et développement / principaux candidats-médicaments
NicOx est une société biopharmaceutique orientée produit dédiée au développement et à la future
commercialisation de médicaments à l'étude visant des domaines où il existe de réels besoins
médicaux. Nicox applique sa technologie brevetée de libération d'oxyde nitrique dans le but de
développer un portefeuille interne de Nouvelles Entités Chimiques (NEC) dans les domaines
thérapeutiques de l'inflammation et des maladies cardiométaboliques.
1/ NAPROXCINOD un développement clinique aux objectifs et effets étroitement encadrés
Les ressources sont concentrées sur le développement et les activités de pré-commercialisation
du
naproxcinod, une NEC brevetée et le premier composé d’une nouvelle classe d’agents
analgésiques et
anti-inflammatoires Inhibiteur de Cyclooxygénase Donneur d'Oxyde Nitrique (CINOD,
Cyclooxygenase-Inhibiting Nitric Oxide-Donator) pour le traitement des signes et symptômes de
l'arthrose. Le naproxcinod a terminé trois études pivotales de phase 3 avec des résultats positifs et

la
soumission d'une New Drug Application (NDA) auprès de la Food and Drug Administration
américaine
(FDA) est prévue mi-2009.
Les Anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement de l'arthrose (les AINS
traditionnels
et les inhibiteurs de la COX-2) sont depuis longtemps associés à une gamme d'effets secondaires,
notamment des problèmes gastro-intestinaux. En outre, les derniers résultats cliniques significatifs
ont continué à jeter le doute sur leur innocuité cardiovasculaire, y compris leur association avec
augmentation de la pression artérielle. C’est pourquoi aujourd’hui la progression des avancées
cliniques du Naproxcinod attirent de plus en plus les convoitises. En effet Nicox vise à démontrer
que
c’est un agent anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la pression artérielle avec une bonne
tolérabilité gastro-intestinale et de la sécurité.
Les CINOD sont de nouveaux candidats médicaments brevetés qui ont la propriété de se diviser
dans le
corps humain pour libérer deux groupes actifs à la complémentarité pharmacologique, un
groupement
donneur d’oxyde nitrique et un AINS non sélectif et équilibré inhibiteur de COX-1/COX-2.
L’appellation
générique du naproxcinod reflète son approche innovante qui lui permet de combiner une activité
anti-inflammatoire avec des effets bénéfiques potentiels de l’oxyde nitrique au niveau
cardiovasculaire
et gastro-intestinal. En juin 2006, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a accepté le nom de
naproxcinod comme appellation internationale générique de ce médicament précédemment
désigné
par la dénomination HCT 3012.
Descriptif de la pathologie et du marché
L’arthrose est une inflammation d’une ou plusieurs articulations qui entraîne douleurs, enflures et
gêne dans les mouvements. Il s’agit d’une pathologie courante chez les individus à partir de 55
ans,
causée par la dégradation des cartilages à l’intérieur de l’articulation. Selon un rapport de
Datamonitor
de mars 2006, environ 33 millions de personnes souffrent d’arthrose aux Etats-Unis et ils sont
environ
39 millions à en souffrir sur les cinq plus grands marchés européens réunis (Royaume-Uni,
Allemagne,
Italie, France et Espagne). Les désagréments causés par l’arthrose étant directement corrélés à
l’âge, la
maladie devient de plus en plus grave au fur et à mesure que le sujet avance en âge. La
progression de
l’arthrose dans la population est également liée à l’augmentation du nombre d’individus obèses
puisque la masse corporelle supérieure à la normale de ces individus exerce des pressions plus
fortes
sur leurs articulations. En outre, l’arthrose, ainsi qu’un certain nombre d'états inflammatoires
chroniques, sont souvent associés à l’hypertension et on estime que plus de 50 % des patients
arthrosiques sont hypertendus. Dans l’ensemble, les AINS présentent un risque d’élévation de la
pression artérielle et peuvent entraîner une diminution de l’effet des médicaments contre
l’hypertension.

Nouveau médicament donneur de NO : Mécanismes pharmacologiques complémentaires
Protection tissulaire
L’utilisation des AINS dans le traitement de l’arthrose est due à leur capacité à inhiber la synthèse
des
prostaglandines, importantes entités chimiques impliquées dans la réponse inflammatoire et qui
contribuent à la douleur et à l’inflammation. Une des enzymes clés dans la synthèse des
prostaglandines est la cyclo-oxygénase (ouCOX)). Dans le corps humain, il en existe deux types :
COX-1,
présente dans tout le corps, à tout moment, qui existe de façon permanente dans de nombreux
tissus,
dont l’estomac ; et COX-2 qui semble être produite au niveau des sites inflammatoires et jouer
aussi un
rôle dans le fonctionnement de nombreux tissus, principalement au niveau du rein. Les AINS
suppriment l’activité de la cyclo-oxygénase, ce qui induit une diminution du taux de prostaglandine
dans les tissus, et par conséquent réduit l’inflammation et les symptômes douloureux associés.
Les
AINS ont des effets cliniques bien documentés sur la douleur chronique et aigüe, et constituent le
principal traitement de la douleur musculo-squelettique. Lorsque la douleur est associée à un
processus inflammatoire (comme dans le cas de l’arthrose ou de l’arthrite rhumatoïde), les AINS
sont
couramment utilisés.
L’introduction des inhibiteurs de la COX-2, ou coxibs, a représenté une amélioration thérapeutique
concernant le profil de sécurité gastrique en entraînant une baisse de l’incidence des ulcères
gastroduodénaux
ainsi qu’une baisse des complications associées aux ulcères comparés aux AINS non
sélectifs conventionnels.
Cependant, des données récentes ont montré une augmentation significative du risque
cardiovasculaire associé à l’utilisation des inhibiteurs de la COX-2 et de tous les AINS existants, ce
qui a
souligné l’importance d’identifier de nouvelles options thérapeutiques plus sûres pour le traitement
de l’arthrose. Chez des patients présentant des risques de complications cardiovasculaires, une
augmentation de la pression artérielle et un risque de thrombose (ce dernier relatif aux inhibiteurs
de
la COX-2) constituent un problème majeur. Une élévation, même faible, de la tension artérielle
contribue à une hausse des incidents cardiovasculaires et de la mortalité. Il est intéressant de
noter
que plus de 50 % des patients arthritiques souffrent d’hypertension, dont la maîtrise peut être
gênée
malgré une thérapie concomitante contre l’hypertension. En outre, l’utilisation des AINS est
également
associée à des poussées d’hypertension chez des patients qui, au préalable, avaient une tension
normale. Par ailleurs, même si ces complications sont moins fréquentes que les complications
cardiovasculaires ou gastro intestinales, les AINS peuvent également entraîner des néphropathies
graves, surtout chez des patients souffrant de déficience rénale.
Activité renforcée- Meilleure tolérance et réduction des effets secondaires- Nouvelles applications
thérapeutiques cliniques
Les préoccupations concernant les effets secondaires cardiovasculaires potentiels des inhibiteurs
de la
COX-2, dont l’augmentation du risque d’apparition d’accidents cardiovasculaires graves, ont atteint

leur apogée lors des retraits du rofécoxib (VIOXX) et du valdécoxib (Bextra ) du marché en 2004 et
en
2005 . Ces retraits ont entraîné une augmentation de l’utilisation des AINS non sélectifs, malgré
les
encadrés avec mises en garde et autres avertissements quant aux risques cardiovasculaires et
d’élévation de la pression artérielle qui ont été exigés aux Etats-Unis sur l'étiquetage de tous les
AINS.
En 2007,Arcoxia et Prexige, tout deux inhibiteurs de la COX-2, ont reçu des refus d’autorisation de
mise sur le marché de la part de la Food and Drug Administration (FDA) et le celebrex est
aujourd’hui
le seul produit activement promu aux Etats-Unis. Entre avril 2006 et mars 2007, celebrex a atteint
des
ventes de 1,5 milliards de dollars US pour 13% des prescriptions.
Nicox estime le naproxcinod sera protégé par brevet jusqu’en 2019 mais ne peut toutefois garantir
qu’elle obtiendra l’extension pour 5 ans du brevet dont l’échéance initiale est 2014.
Valeur thérapeutique Profil thérapeutique élargi
En conséquence des effets secondaires décrits ci-dessus, des efforts conséquents ont été
consacrés au
développement d’anti-inflammatoires afin d’améliorer leur profil de tolérabilité. Ces efforts
comprennent notamment la création de composés CINOD. La position de la Société concernant le
développement du naproxcinod, son principal composé CINOD, repose sur le fait que le ce dernier
soulage la douleur
1/ par le traitement des signes et des symptômes de l’arthrose de façon comparable à celle des
AINS
existants les plus performants en raison de la libération d’un AINS non sélectif ;
2/ par la libération prolongée de l’oxyde nitrique, semble ne pas avoir d'effet négatif sur la pression
artérielle alors que les AINS, dont le naproxène, ont tendance à faire augmenter la pression
artérielle
systolique, en particulier chez les patients hypertendus ;
3/ stimule des agents protecteurs du système gastro-intestinal du fait de mécanismes dépendants
de
l’oxyde nitrique. Il est donc attendu que la tolérabilité gastro-intestinale et le profil de sécurité
d’emploi du naproxcinod soient meilleurs par comparaison avec les AINS conventionnels (non
sélectifs).
Le naproxcinod un produit clairement identifié
Vue d’ensemble du programme de phase 3
Le programme de phase 3 du Naproxcinod a été conçu avec des objectifs et effets étroitement
encadrés
afin de demander l’autorisation réglementaire de mise sur le marché aux Etats-Unis et en Europe .
Nicox prévoit de soumettre une New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod à la US Food
and
Drug Administration (FDA) à la mi-2009. D’après les recommandations de la FDA américaine afin
de
démontrer l’efficacité de nouveaux médicaments pour le traitement des signes et symptômes de
l’arthrose il est nécessaire de montrer une efficacité supérieure par rapport au placébo, dans 2
essais
cliniques conçus et contrôlés de façon rigoureuse en utilisant les 3 critères d’évaluation principaux
suivants : douleur sur l’échelle de WOMAC, fonction physique sur l’échelle de WOMAC et
évaluation