LE BIG BAND DE L`OXYDE NITRIQUE L`annonce du rachat par Nicox du

LE BIG BAND DE L’OXYDE NITRIQUE
L’annonce du rachat par Nicox du portefeuille de brevets non-licenciés de la société de
biotechnologie
américaine Nitromed a été apprécié par la communauté boursière . Selon les termes de l'accord,
Nicox
versera à Nitromed 2 millions d’euros à la signature et 4 millions d’euros supplémentaires une fois
certains critères commerciaux à venir remplis par Nicox. A eux deux, Nicox et Nitromed ont
déposé la
grande majorité des demandes de brevets portant sur la libération d'oxyde nitrique, et le présent
accord consolide la position dominante de Nicox dans ce domaine », a déclaré Ennio Ongini, VicePrésident de la Recherche de Nicox. Nitromed avait interrompu ses programmes de recherche en
mars
2006 pour des raisons financières. Avec cette opération, Nicox renforce donc sa position
dominante de
propriété intellectuelle sur sa technologie phare. De plus, elle peut potentiellement permettre à la
société d'en étendre les applications en l'autorisant à initier d'autres programmes de recherche .
L’OXYDE NITRIQUE POUR DE MEILLEURS MEDICAMENTS
Principe de l’utilisation de l’oxyde nitrique en thérapeutique
En 1992, le journal Science proclame l’oxyde nitrique molécule de l’année. La découverte de ses
propriétés remonte au début des années 80 pour aboutir en 1998 au prix Nobel de Médecine
décerné
à trois chercheurs américains (Robert F. FURCHGOTT, Louis J. IGNARRO, Ferid MURAD) pour
leurs
découvertes sur le rôle du NO en tant que médiateur chimique impliqué dans les processus
biochimiques majeurs. L’importance de l’oxyde nitrique ne fait alors plus de doute, mais ses
propriétés
thérapeutiques restent encore inexploitées. Michele GARUFI et Piero Del SOLDATO sont les
premiers à
envisager une utilisation du NO dans les médicaments. Ils fondent en 1996, avec Elisabeth
ROBINSON,
Nicox, société de biopharmacie visant à exploiter les multiples propriétés du NO pour obtenir des
médicaments plus sûrs et plus efficaces.
L’oxyde nitrique est une petite molécule réactive, de formule chimique NO, qui agit à la fois comme
messager chimique intra- et intercellulaire et joue un rôle central dans de nombreux mécanismes
du
corps humain. En utilisant ces fonctions physiologiques diverses, Nicox a mis au point une
technologie
innovante et unique permettant d’améliorer les médicaments. Le point de départ est un
médicament
existant sur lequel est greffé du NO par le biais d’un pont chimique. Nicox obtient ainsi un nouveau
médicament donneur de NO qui à la fois est mieux toléré grâce à la protection tissulaire , apporte
de
nouvelles indications thérapeutiques et dont l’activité est renforcée par des mécanismes
pharmacologiques complémentaires. Nicox a choisi d’exploiter trois domaines dans lesquels la
libération de l’oxyde nitrique pourrait avoir les propriétés les plus intéressantes pour le
développement de nouveaux médicaments, et ce dans les indications thérapeutiques principales
de la
Société :
Le maintien du bon fonctionnement des vaisseaux sanguins. Dans le corps, l’oxyde nitrique joue
un
rôle central en maintenant le bon fonctionnement des vaisseaux sanguins. En effet, l’endothélium
vasculaire (la couche de cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux) produit de l’oxyde
nitrique, ce qui permet de contrôler la circulation sanguine. Lorsque l’oxyde nitrique n’est pas libéré
de manière satisfaisante, les cellules endothéliales, et en conséquence les organes, peuvent être
endommagés. Certaines maladies ou médicaments peuvent empêcher le bon fonctionnement de
l’endothélium en interférant avec la libération de l’oxyde nitrique et en inhibant la dilatation des
vaisseaux sanguins. Or un dysfonctionnement de l’endothélium est un facteur que l’on retrouve
dans
de nombreuses maladies et désordres du sujet âgé. De récentes découvertes expérimentales
suggèrent
en effet que les patients chez lesquels l’endothélium ne fonctionne pas correctement ont un risque
accru de développer des maladies telles qu’hypertension, athérosclérose, crise cardiaque,
désordres
métaboliques dont le diabète et ses complications, attaque cérébrale, maladie d’Alzheimer et
cancer.
La réduction de l’inflammation. L’oxyde nitrique interagit avec de nombreux mécanismes
signalétiques intercellulaires et de médiateurs chimiques impliqués dans le processus
inflammatoire.
Lorsqu’il est délivré de manière contrôlée, en quantité limitée, il peut ainsi réduire l’inflammation du
tissu. L’oxyde nitrique endothélial joue donc un rôle central dans la régulation de la réponse
inflammatoire, elle-même impliquée dans le processus de l’athérosclérose et d’un certain nombre
d’états pathologiques, notamment dans les domaines cardiométaboliques et de la douleur.
La prévention et la cicatrisation des lésions du tractus gastro-intestinal. L’oxyde nitrique intervient
également dans de nombreux mécanismes biochimiques et physiologiques qui jouent un rôle clé
dans
la prévention ou la cicatrisation des lésions du tractus gastro-intestinal. L’oxyde nitrique stimule la
sécrétion de mucus par la membrane qui borde l’estomac et l’intestin. Il aide aussi à réguler la
pression
sanguine dans les vaisseaux capillaires qui nourrissent les parois et la membrane du tractus
gastrointestinal
ainsi qu’à réduire l’adhésion des leucocytes.
L’OXYDE NITRIQUE, POUR DIMINUER LES EFFETS SECONDAIRES ET AMELIORER
L’EFFICACITE DES
MEDICAMENTS
Produits de recherche et développement / principaux candidats-médicaments
NicOx est une société biopharmaceutique orientée produit dédiée au développement et à la future
commercialisation de médicaments à l'étude visant des domaines où il existe de réels besoins
médicaux. Nicox applique sa technologie brevetée de libération d'oxyde nitrique dans le but de
développer un portefeuille interne de Nouvelles Entités Chimiques (NEC) dans les domaines
thérapeutiques de l'inflammation et des maladies cardiométaboliques.
1/ NAPROXCINOD un développement clinique aux objectifs et effets étroitement encadrés
Les ressources sont concentrées sur le développement et les activités de pré-commercialisation
du
naproxcinod, une NEC brevetée et le premier composé d’une nouvelle classe d’agents
analgésiques et
anti-inflammatoires Inhibiteur de Cyclooxygénase Donneur d'Oxyde Nitrique (CINOD,
Cyclooxygenase-Inhibiting Nitric Oxide-Donator) pour le traitement des signes et symptômes de
l'arthrose. Le naproxcinod a terminé trois études pivotales de phase 3 avec des résultats positifs et
la
soumission d'une New Drug Application (NDA) auprès de la Food and Drug Administration
américaine
(FDA) est prévue mi-2009.
Les Anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement de l'arthrose (les AINS
traditionnels
et les inhibiteurs de la COX-2) sont depuis longtemps associés à une gamme d'effets secondaires,
notamment des problèmes gastro-intestinaux. En outre, les derniers résultats cliniques significatifs
ont continué à jeter le doute sur leur innocuité cardiovasculaire, y compris leur association avec
augmentation de la pression artérielle. C’est pourquoi aujourd’hui la progression des avancées
cliniques du Naproxcinod attirent de plus en plus les convoitises. En effet Nicox vise à démontrer
que
c’est un agent anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la pression artérielle avec une bonne
tolérabilité gastro-intestinale et de la sécurité.
Les CINOD sont de nouveaux candidats médicaments brevetés qui ont la propriété de se diviser
dans le
corps humain pour libérer deux groupes actifs à la complémentarité pharmacologique, un
groupement
donneur d’oxyde nitrique et un AINS non sélectif et équilibré inhibiteur de COX-1/COX-2.
L’appellation
générique du naproxcinod reflète son approche innovante qui lui permet de combiner une activité
anti-inflammatoire avec des effets bénéfiques potentiels de l’oxyde nitrique au niveau
cardiovasculaire
et gastro-intestinal. En juin 2006, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a accepté le nom de
naproxcinod comme appellation internationale générique de ce médicament précédemment
désigné
par la dénomination HCT 3012.
Descriptif de la pathologie et du marché
L’arthrose est une inflammation d’une ou plusieurs articulations qui entraîne douleurs, enflures et
gêne dans les mouvements. Il s’agit d’une pathologie courante chez les individus à partir de 55
ans,
causée par la dégradation des cartilages à l’intérieur de l’articulation. Selon un rapport de
Datamonitor
de mars 2006, environ 33 millions de personnes souffrent d’arthrose aux Etats-Unis et ils sont
environ
39 millions à en souffrir sur les cinq plus grands marchés européens réunis (Royaume-Uni,
Allemagne,
Italie, France et Espagne). Les désagréments causés par l’arthrose étant directement corrélés à
l’âge, la
maladie devient de plus en plus grave au fur et à mesure que le sujet avance en âge. La
progression de
l’arthrose dans la population est également liée à l’augmentation du nombre d’individus obèses
puisque la masse corporelle supérieure à la normale de ces individus exerce des pressions plus
fortes
sur leurs articulations. En outre, l’arthrose, ainsi qu’un certain nombre d'états inflammatoires
chroniques, sont souvent associés à l’hypertension et on estime que plus de 50 % des patients
arthrosiques sont hypertendus. Dans l’ensemble, les AINS présentent un risque d’élévation de la
pression artérielle et peuvent entraîner une diminution de l’effet des médicaments contre
l’hypertension.
Nouveau médicament donneur de NO : Mécanismes pharmacologiques complémentaires
Protection tissulaire
L’utilisation des AINS dans le traitement de l’arthrose est due à leur capacité à inhiber la synthèse
des
prostaglandines, importantes entités chimiques impliquées dans la réponse inflammatoire et qui
contribuent à la douleur et à l’inflammation. Une des enzymes clés dans la synthèse des
prostaglandines est la cyclo-oxygénase (ouCOX)). Dans le corps humain, il en existe deux types :
COX-1,
présente dans tout le corps, à tout moment, qui existe de façon permanente dans de nombreux
tissus,
dont l’estomac ; et COX-2 qui semble être produite au niveau des sites inflammatoires et jouer
aussi un
rôle dans le fonctionnement de nombreux tissus, principalement au niveau du rein. Les AINS
suppriment l’activité de la cyclo-oxygénase, ce qui induit une diminution du taux de prostaglandine
dans les tissus, et par conséquent réduit l’inflammation et les symptômes douloureux associés.
Les
AINS ont des effets cliniques bien documentés sur la douleur chronique et aigüe, et constituent le
principal traitement de la douleur musculo-squelettique. Lorsque la douleur est associée à un
processus inflammatoire (comme dans le cas de l’arthrose ou de l’arthrite rhumatoïde), les AINS
sont
couramment utilisés.
L’introduction des inhibiteurs de la COX-2, ou coxibs, a représenté une amélioration thérapeutique
concernant le profil de sécurité gastrique en entraînant une baisse de l’incidence des ulcères
gastroduodénaux
ainsi qu’une baisse des complications associées aux ulcères comparés aux AINS non
sélectifs conventionnels.
Cependant, des données récentes ont montré une augmentation significative du risque
cardiovasculaire associé à l’utilisation des inhibiteurs de la COX-2 et de tous les AINS existants, ce
qui a
souligné l’importance d’identifier de nouvelles options thérapeutiques plus sûres pour le traitement
de l’arthrose. Chez des patients présentant des risques de complications cardiovasculaires, une
augmentation de la pression artérielle et un risque de thrombose (ce dernier relatif aux inhibiteurs
de
la COX-2) constituent un problème majeur. Une élévation, même faible, de la tension artérielle
contribue à une hausse des incidents cardiovasculaires et de la mortalité. Il est intéressant de
noter
que plus de 50 % des patients arthritiques souffrent d’hypertension, dont la maîtrise peut être
gênée
malgré une thérapie concomitante contre l’hypertension. En outre, l’utilisation des AINS est
également
associée à des poussées d’hypertension chez des patients qui, au préalable, avaient une tension
normale. Par ailleurs, même si ces complications sont moins fréquentes que les complications
cardiovasculaires ou gastro intestinales, les AINS peuvent également entraîner des néphropathies
graves, surtout chez des patients souffrant de déficience rénale.
Activité renforcée- Meilleure tolérance et réduction des effets secondaires- Nouvelles applications
thérapeutiques cliniques
Les préoccupations concernant les effets secondaires cardiovasculaires potentiels des inhibiteurs
de la
COX-2, dont l’augmentation du risque d’apparition d’accidents cardiovasculaires graves, ont atteint
leur apogée lors des retraits du rofécoxib (VIOXX) et du valdécoxib (Bextra ) du marché en 2004 et
en
2005 . Ces retraits ont entraîné une augmentation de l’utilisation des AINS non sélectifs, malgré
les
encadrés avec mises en garde et autres avertissements quant aux risques cardiovasculaires et
d’élévation de la pression artérielle qui ont été exigés aux Etats-Unis sur l'étiquetage de tous les
AINS.
En 2007,Arcoxia et Prexige, tout deux inhibiteurs de la COX-2, ont reçu des refus d’autorisation de
mise sur le marché de la part de la Food and Drug Administration (FDA) et le celebrex est
aujourd’hui
le seul produit activement promu aux Etats-Unis. Entre avril 2006 et mars 2007, celebrex a atteint
des
ventes de 1,5 milliards de dollars US pour 13% des prescriptions.
Nicox estime le naproxcinod sera protégé par brevet jusqu’en 2019 mais ne peut toutefois garantir
qu’elle obtiendra l’extension pour 5 ans du brevet dont l’échéance initiale est 2014.
Valeur thérapeutique Profil thérapeutique élargi
En conséquence des effets secondaires décrits ci-dessus, des efforts conséquents ont été
consacrés au
développement d’anti-inflammatoires afin d’améliorer leur profil de tolérabilité. Ces efforts
comprennent notamment la création de composés CINOD. La position de la Société concernant le
développement du naproxcinod, son principal composé CINOD, repose sur le fait que le ce dernier
soulage la douleur
1/ par le traitement des signes et des symptômes de l’arthrose de façon comparable à celle des
AINS
existants les plus performants en raison de la libération d’un AINS non sélectif ;
2/ par la libération prolongée de l’oxyde nitrique, semble ne pas avoir d'effet négatif sur la pression
artérielle alors que les AINS, dont le naproxène, ont tendance à faire augmenter la pression
artérielle
systolique, en particulier chez les patients hypertendus ;
3/ stimule des agents protecteurs du système gastro-intestinal du fait de mécanismes dépendants
de
l’oxyde nitrique. Il est donc attendu que la tolérabilité gastro-intestinale et le profil de sécurité
d’emploi du naproxcinod soient meilleurs par comparaison avec les AINS conventionnels (non
sélectifs).
Le naproxcinod un produit clairement identifié
Vue d’ensemble du programme de phase 3
Le programme de phase 3 du Naproxcinod a été conçu avec des objectifs et effets étroitement
encadrés
afin de demander l’autorisation réglementaire de mise sur le marché aux Etats-Unis et en Europe .
Nicox prévoit de soumettre une New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod à la US Food
and
Drug Administration (FDA) à la mi-2009. D’après les recommandations de la FDA américaine afin
de
démontrer l’efficacité de nouveaux médicaments pour le traitement des signes et symptômes de
l’arthrose il est nécessaire de montrer une efficacité supérieure par rapport au placébo, dans 2
essais
cliniques conçus et contrôlés de façon rigoureuse en utilisant les 3 critères d’évaluation principaux
suivants : douleur sur l’échelle de WOMAC, fonction physique sur l’échelle de WOMAC et
évaluation
générale par le patient de l’état de sa maladie.
Des comparaisons de non infériorité aux produits existants sont requises par l’Agence Européenne
des
Médicaments (EMEA) pour démontrer l’efficacité de nouveaux médicaments.
L’évaluation du profil de pression artérielle du Naproxcinod, par comparaison avec les AINS
traditionnels et les inhibiteurs de Cox 2, est une autre question qui pourrait être un facteur
important
de différentiation sur les marchés anti-inflammatoires car il est de plus en plus reconnu que les
traitements actuels peuvent augmenter la pression artérielle. Trois études ont été inclues dans ce
programme de phase 3
A/ En 2008 NicOx a finalisé avec succès un programme de phase 3 de réglementation pour
naproxcinod chez des patients atteints d'arthrose du genou (les études 301 et 302) et de la hanche
(étude 303), avec les trois études de réalisation de résultats statistiques hautement significatifs sur
les
trois critères d'évaluation principaux portant sur l'efficacité (douleur et fonction physique sur
l'échelle
de WOMAC(TM) et évaluation générale par le patient de l'état de sa maladie), ainsi qu'une bonne
sécurité d'emploi générale et une bonne tolérabilité . Le programme de phase 3 finalisé confirme
l'efficacité du naproxcinod et atteint le profil produit cible .
- En juillet 2008, les premiers résultats de l'extension de 52 semaines de l'étude 301 portant sur la
sécurité d'emploi ont été annoncés. Aucun problème de sécurité d'emploi n'a été révélé et une
bonne
sécurité d'emploi générale à long terme a été démontrée pour les deux doses de naproxcinod.
- Les premiers résultats de l'étude 302, chez 1020 patients souffrant d'arthrose du genou, ont été
annoncés en septembre 2008. En plus d'atteindre les trois critères d'évaluation principaux à la
13ème
semaine (p<0,001), les deux doses de naproxcinod (750 et 375 mg bid) se sont avérées
statistiquement non inférieures au naproxène 500 mg bid à la 26ème semaine, en termes de
variation
moyenne par rapport aux valeurs de base des scores de douleur et de fonction physique sur
l'échelle
de WOMAC(TM).
- Les premiers résultats de l'étude 303 chez 810 patients souffrant d'arthrose de la hanche ont été
annoncés en novembre 2008 . Le naproxcinod 750 mg bid a atteint les trois critères d'évaluation
principaux portant sur l'efficacité, de manière hautement significative statistiquement (p<0,001).
En 2008, NicOx a complété avec succès une base de données approfondie décrivant le profil de
pression artérielle du naproxcinod chez plus de 3000 patients, en utilisant les techniques de
mesure
de la pression artérielle en cabinet (OBPM) et de Mesure Ambulatoire de la Pression Artérielle
(MAPA).
B/ Dernières données cliniques de phase 3 montrent clairement l’absence d’effet néfaste sur la
pression artérielle :
Ensemble des données de phase 3 : réduction statistiquement significative de la pression artérielle
par
rapport au naproxène – Analyse de l’ensemble des données OBPM 301 302 et 303 ( analyse 304)
variation moyenne de la pression artérielle entre la valeur de base et la moyenne des 2ème,6ème
et
3ème semaines (pression artérielle systolique, pression artérielle diastolique)
Etude MAPA à doses croissantes (111) : réduction statistiquement significative vs. Naproxène sur
l’ensemble de la durée de l’étude . Réduction constante des moyennes des 24 heures de la PAS
et de la
PAD par rapport aux valeurs de base pour l’ensemble des doses contrairement au naproxène
Etude MAPA de 13 semaines (112) a montré une réduction numérique de la pression artérielle vs.
Naproxène et ibuprofène
2/ LIBERATION D’OXYDE NITRIQUE UN MOTEUR R&D A MOYEN/ LONG TERME: objectif
l’exclusivité
de certains marchés de la santé de longue durée
Leadership dans le développement des médicaments donneurs d’oxyde nitrique.
Nicox considère que sa technologie brevetée de libération d’oxyde nitrique offre un avantage
concurrentiel important pour la découverte et le développement de nouveaux candidatsmédicaments
à profil différentié. La Société se concentre sur le développement de thérapies innovantes qui
s’adressent à des maladies fréquentes pour lesquelles la libération d’oxyde nitrique pourrait
apporter
des effets bénéfiques clairs. Les candidats-médicaments phares de la Nicox ciblent les patients
souffrant de maladies cardiométaboliques et inflammatoires. Ces marchés sont caractérisés par
une
croissance stable à long terme, des besoins médicaux non satisfaits et à faible pénétration à
l’échelle
mondiale.
Au delà du Naproxcinod, Nicox possède un portefeuille de produits contenant de multiples
nouvelles
entités chimiques NEC de donneurs d'oxyde nitrique à des stades de développement clinique
variés
interéssantes avec des partenaires, dont Merck & Co (83,2% du CA) et Pfizer (16,8%), pour le
traitement de maladies répandues et de maladies pour lesquelles il existe un réel besoin de
médicaments améliorés, comme l'athérosclérose, l'hypertension, des maladies oculaires
répandues et
des troubles respiratoires.
Une gamme de candidats-médicaments équilibrée.
Des composés donneurs d’oxyde nitrique sont développés en phase préclinique ( NO donneurs
rétinopathie diabétique en partenariat avec Pfizer et NO–corticoide).
Des composés donneurs d’oxyde nitrique sont également développés par Merck pour le traitement
de
l’hypertension, plusieurs études de phase 1 étant actuellement en cours. (antihypertenseurs-NO )
Le NCX 6560, en développement de phase 1 interne pour le traitement préventif des patients à
haut
risque cardiovasculaire.
Le PF-03187207, pour lequel Nicox et Pfizer discutent actuellement des droits, suite aux résultats
des
études de phase 2 dans le glaucome qui ne se sont pas révélés statistiquement significatifs sur le
critère d'évaluation principal.
Le TPI 1020, développé avec Topigen, n’a pas obtenu en phase 2 l’activité différentiée nécessaire
pour
être promu en phase ultérieure de développement dans la Broncho-Pneumopathie Chronique
Obstructive (BPCO). Topigen et NicOx examinent actuellement d’autres opportunités
thérapeutiques
potentielles pour le TPI 1020 dans le domaine des pathologies respiratoires.
Le NCX 1047, développé dans le domaine de la dermatologie avec Ferrer, actuellement au stade
préclinique.
Le programme de développement de recherches cliniques de Nicox est donc essentiellement axé
vers:
A) Première cible commerciale visée : branche d’activité de la douleur et de l’inflammation à
construire autour du naproxcinod. R&D Inflammation recherche NDA Naproxcinod (court à moyen
terme).
B) Les maladies cardio métaboliques
La libération d’oxyde nitrique a également le potentiel d’apporter des bénéfices cliniques pour les
maladies cardio métaboliques- principal domaine thérapeutique pour la R&D
Le NCX 6560 est un nouveau composé donneur d'oxyde nitrique qui devrait permettre
l'amélioration
des maladies cardiovasculaires graves. L'initiation de l’étude de phase 1 représente un progrès
majeur
pour Nicox a indiqué Michèle Garufi, PDG de Nicox car elle fait suite à des résultats précliniques
prometteurs qui suggèrent que le NCX 6560 pourrait inhiber plusieurs étapes du développement
de
l'athérosclérose, un dysfonctionnement clef sous-jacent aux troubles cardiovasculaires. Ce
candidat
médicament prometteur est une nouvelle entité chimique découverte dans les laboratoires de
recherche de Nicox , qui a le potentiel d'être développée pour des indications thérapeutiques
cardiovasculaires allant au-delà de la baisse du cholestérol. « L'avancement du NCX 6560 en
études
cliniques fait suite à des résultats précliniques prometteurs, où il a montré une activité
antiplaquettaire
et anti-inflammatoire supérieure et une amélioration de la fonction endothéliale in vivo,
par rapport au Lipitor, en plus d'un effet similaire sur la réduction du taux de lipides », a indiqué
Nicox.
Cette découverte constitue donc une étape clef et confirme bien la volonté et la décision
stratégique
des dirigeants de Nicox d'évoluer en tant que société pharmaceutique orientée vers la recherche
ainsi
que d'étendre et de diversifier ses projets de découverte de médicaments dans le domaine
cardiométabolique où l'oxyde nitrique joue un rôle physiologique fondamental.
C) L’ ophtalmologie (maladies oculaires)
Nicox a effectué il y a quelques jours une communication scientifique significative sur le PF
03187207
pour le glaucome présentés en collaboration avec Pfizer au congrès annuel de l'Association for
Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) à Fort Lauderdale, en Floride. Le PF 03187207 est
un
analogue donneur d'oxyde nitrique de la prostaglandine F2 alpha, qui a terminé en 2008 deux
études
de phase 2 aux Etats-Unis et au Japon, chez des patients souffrant de glaucome à angle ouvert ou
d'hypertension oculaire.
Les résultats de l'étude de phase 2 américaine présentés portaient sur 176 patients qui ont été
randomisés et cinq concentrations différentes de PF 03187207 évaluées et comparées au Xalatan
(latanoprost) 0,005%, un produit breveté de Pfizer et le médicament le plus vendu pour le
glaucome,
avec un montant global des ventes en 2008 d’environ $1,7 milliards .
Le glaucome est une maladie caractérisée par une augmentation de la pression intra-oculaire
susceptible de provoquer une atteinte du nerf optique. Aux 7ème, 14ème, 21ème et 28ème jours,
l'administration de la plus forte dose de PF 03187207 le soir a systématiquement réduit la pression
intraoculaire (PIO) diurne à un degré plus élevé que l'administration le soir de Xalatan 0,005%.
Cette communication a été complétée par des informations portant sur une méta analyse de
données
cliniques obtenues avec le PF 03187207 et sur plusieurs traitements actuellement utilisés pour le
glaucome . Certaines de ces données précliniques ont notamment montré que le PF 03187207 a
provoqué une réduction de la PIO supérieure au Xalatan 0,005% dans différents modèles
animaux.
Comme l’a indiqué Maarten Beekman, Vice-président du Développement Clinique et des Affaires
Médicales de Nicox « nous pensons que le PF 03187207 a un réel potentiel thérapeutique qui
mérite
d'être développé, grâce au potentiel d'amélioration de la réduction de la pression intraoculaire que
présente la libération d'oxyde nitrique".
Actuellement , Pfizer continue de discuter activement avec Nicox des droits mondiaux de ce
composé
étant précisé que le PF 03187207 est couvert par l'accord d'août 2004 entre les sociétés.
Enfin l’utilisation de la technique de libération de l’oxyde nitrique pourrait avoir un réel intérêt pour
soigner les conséquences liées au diabète notamment celui de type 2 (insulino- dépendant) cas
des
rétinopathies pouvant conduire la cécité ou encore certaines pathologies respiratoires (BronchoPneumopathie Chronique Obstructive)° ou dermatologiques (NCX 1047 ). Les marchés potentiels
avec
des niches thérapeutiques parfaitement ciblées et spécialisées ne manquent donc pas et la
concurrence non plus .
Concurrence ciblée et persistante car existences de marchés porteurs
Nicox intervient dans un domaine très compétitif et qui évolue très rapidement. Il est en
concurrence
sur les principaux marchés pharmaceutiques avec des thérapies bien établies mais également
avec des
traitements de nouvelle génération.
Concernant le produit principal de Nicox pour le premier marché cible de l’arthrose, le naproxcinod
sera en concurrence avec les AINS traditionnels et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, les
opioïdes
faibles, le paracétamol (acetaminophen) et les combinaisons de ces médicaments. En particulier,
le
naproxcinod sera en concurrence sur le segment de marché des AINS. Les retraits du rofecoxib
(Vioxx), et du valdecoxib (Bextra) ont conduit à une augmentation de l’utilisation des AINS
traditionnels non-sélectifs. En 2007, Arcoxia et Prexige, tous deux inhibiteurs sélectifs de la COX2, ont
reçu de la part de la FDA un refus d’autorisation de mise sur le marché. Le Celebrex reste ainsi le
seul
produit activement commercialisé aux Etats-Unis où les parts de marché des médicaments sous
ordonnance prescrits pour l’arthrose sont approximativement réparties comme suit :
Celebrex(10%),
méloxicam (8%), ibuprofène (24%), diclofénac (6%), naproxène (14%) et autres médicaments
(39%),
sur la période entre avril 2007 et mars 2008 (source : IMS & IMS/Midas).
De plus, Nicox pourrait avoir à faire face à la concurrence d’autres sociétés pharmaceutiques ou
biotechnologiques déjà actives ou se lançant dans le domaine de la libération d’oxyde nitrique. A la
connaissance des dirigeants de Nicox, il existait fin 2008 au moins 4 sociétés pharmaceutiques
travaillant dans le domaine des médicaments donneurs d’oxyde nitrique :
- Lacer (Espagne) développe entre autres le LA419, un composé donneur d’oxyde nitrique pour le
traitement des troubles cardiovasculaires ischémiques, actuellement en phase 2.
- NitroMed Inc. (Etats-Unis) qui a mis fin à son programme de recherche exploratoire en mars
2006 et
a déclaré ne pas avoir l’intention de poursuivre la recherche sur ses technologies brevetées de
libération d’oxyde nitrique et dont Nicox vient de se rendre récemment acquéreur de ses
principaux
brevets non licenciés.
- Novokin (Canada) en est aux premiers stades de développement préclinique de certains dérivés
d’AINS ayant des propriétés de libération d’oxyde nitrique.
- Renopharm Ltd. (Israël) développe des dérivés donneurs d’oxyde nitrique de produits naturels.
Par ailleurs, à la connaissance de Nicox , au moins 3 sociétés ont aujourd’hui axé leur activité de
recherche et de développement de médicaments autour des implications thérapeutiques de
l’oxyde
nitrique: Medinox, Inc. (Etats-Unis), N30 Pharma (Etats-Unis) et Vasopharm Biotech GmbH
(Allemagne). Cette liste n’est pas exhaustive car, dans le domaine des biotechnologies, de
nombreuses
sociétés de petite taille dont la structure n’est pas encore consolidée apparaissent puis
disparaissent à
court ou moyen terme. De plus, la recherche menée dans l’industrie pharmaceutique et dans les
instituts privés et publics va continuer à générer de nouvelles thérapies. Il est également possible
que
d’autres sociétés développent avec succès des produits plus sûrs, plus efficaces ou moins chers
que
ceux de Nicox. De tels concurrents pourraient s’avérer plus efficaces que Nicox en termes de
production et de commercialisation de médicaments.
Propriété intellectuelle étendue gage fondamental de protection de sa technologie
Au delà du fait que Nicox a déposé dans de nombreux pays, notamment en France et aux EtatsUnis,
des demandes d’enregistrement de plusieurs marques dont « Nicox » il convient de signaler que
les
brevets et autres droits de propriété industrielle ou intellectuelle sont fondamentaux pour l’activité
de
Nicox. La politique du groupe est de déposer des demandes de brevets pour protéger sa
technologie, y
compris ses procédés et ses produits, ainsi que leur utilisation et leurs améliorations ultérieures
présentant un intérêt potentiel pour le développement de son activité. Nicox s’appuie aussi, entre
autres, sur des accords de confidentialité pour protéger sa technologie, ses candidatsmédicaments,
ses produits et ses secrets commerciaux. En janvier 2003, un département interne des brevets a
été
créé au centre de recherche de Milan, et depuis juillet 2003, ce département gère toutes les
activités
relatives aux brevets.
Tous les produits en développement de Nicox sont couverts par des brevets délivrés et des
demandes
de brevets, ou par des brevets sous accord de licence. Le portefeuille de brevets du Groupe
comprend
plus de 666 brevets délivrés et plus de 455 demandes de brevets au 31 décembre 2008. Aux Etats
Unis, le portefeuille de brevets de Nicox comprend au moins 45 brevets délivrés et au moins 27
demandes de brevets. Au moins 31 brevets européens ont été délivrés par l’Office Européen des
Brevets (OEB) et ont été validés dans les principaux pays européens. Au moins 36 demandes de
brevets européens sont en cours d’examen auprès de l’OEB.
Le portefeuille de brevets et de demandes de brevets de Nicox couvre de nombreux produits. Le
Groupe possède des brevets délivrés portant sur des produits d’une large gamme de dérivés AINS
donneurs d’oxyde nitrique. Nicox a également déposé des demandes de brevets Nicox portant sur
des
assemblages de matières (« composition of matter ») qui couvrent une gamme de classes de
médicaments comprenant les stéroïdes, les prostaglandines, les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion
de l’angiotensine ainsi que d’autres antihypertenseurs, des composés anti-ulcère et des inhibiteurs
de
la HMG-CoA réductase.
Afin d’obtenir la protection garantie par un brevet, Nicox commence généralement par soumettre
une
première demande de brevet européen ou américain, pour établir une date de priorité pertinente.
Dans l’année de cette demande, Nicox soumet généralement une demande dans le cadre du
Traité de
Coopération des Brevets (Patent Cooperation Treaty ou PCT) et, en fonction de l’importance
perçue de
la découverte, dans des pays n’adhérant pas au PCT tels que l’Argentine. Dans les 30 mois
suivant la
date de priorité et après l’examen PCT, le Groupe dépose des demandes de brevet auprès de
l’OEB, aux
Etats-Unis, au Japon et dans d’autres pays importants comme l’Australie, le Brésil, le Canada,
Hong
Kong, la Norvège, Israël, la Corée, la Nouvelle-Zélande, la Pologne, le Mexique et la Russie. Les
brevets
délivrés par l’OEB couvrent la plupart des pays de l’UE et sont généralement validés par des
brevets
distincts dans chaque pays.
Concernant sa technologie brevetée, son savoir-faire et ses données qui ne sont pas brevetables
ou
sont simplement potentiellement brevetables, ou ses procédés autres que des procédés de
production
pour lesquels il n’est pas facile d’obtenir un brevet ou pour lesquels un brevet n’aurait pas
véritablement de valeur ajoutée, Nicox a choisi de protéger ses intérêts en s’appuyant sur des
accords
de confidentialité avec ses salariés, ses consultants et certains de ses sous-traitants. De même,
NicOx a
pour politique de passer des accords de confidentialité avec ses collaborateurs et ses partenaires
sous
licence.
Au cours de l’exercice 2004, plusieurs brevets et demandes de brevets relatifs aux AINS donneurs
d’oxyde nitrique ont été transférés au Groupe par AstraZeneca.
Un des concurrents de NicOx possède un brevet aux Etats-Unis qui porte sur des composés
comportant un groupe de monoxyde nitrique ou un groupe de dioxyde d’azote liés à un
médicament
conventionnel. NicOx a obtenu de cabinets d’avocats réputés des consultations qui concluent que
le
brevet en cause ne serait pas valable. Néanmoins, si une action judiciaire était intentée à ce titre
contre
Nicox, cette dernière n’aurait pas la garantie d’obtenir gain de cause ou d’obtenir, à des conditions
commercialement acceptables, une licence pour commercialiser ses produits donneurs d’oxyde
nitrique.
Le rachat par Nicox du portefeuille de brevets non-licenciés de la société de biotechnologie
américaine
Nitromed portant sur la libération d'oxyde nitrique constitue donc une excellente opération en vue
de
parer tout éventuel obstacle à la réussite du développement clinique de certaines de ses
molécules
phares (dont le Naproxcinod) de son portefeuille. Pour rappel il convient en effet de se souvenir
qu’en
mai 2003, Merck et NitroMed avait fait opposition auprès de l’Office Européen des Brevets au
brevet
européen n° 904 110 de NicOx relatif à la réduction de toxicité de médicaments grâce à l’utilisation
de
composés organiques comportant un groupe nitrate ou des composés inorganiques contenant un
groupe oxyde nitrique. Le 19 juin 2007, l’Office Européen des Brevets, faisant droit à la demande
de
Merck et NitroMed, avait alors annulé le brevet précité, étant précisé qu’aucun des produits du
portefeuille actuel de NicOx n’est couvert par le brevet ayant fait l’objet de cette opposition.
CONCLUSION
Avec plus de 666 brevets accordés et plus de 455 demandes de brevets au 31 décembre 2008 ,
une
trésorerie suffisante jusqu’à la fin de 2010 ainsi qu’un management très professionnalisé et
compétent
Nicox occupe, dans le domaine de l’oxyde nitrique, une position particulière sans équivalent en
matière de propriété intellectuelle. Sa stratégie de développement cohérente et ambitieuse lui vaut
une reconnaissance grandissante de sa technologie sans équivalent et des marchés . Nicox se
distingue
en effet par ses choix de risques limités et sa volonté de maximiser les résultats. La structure de
coût
optimale avec la plus grande part des investissements dédiée à la R&D (80% des dépenses) et
des
coûts récurrents réduits au minimum a permis à Nicox de gagner la confiance des investisseurs.
La spécificité et la diversité de son pipeline clinique actuel permettent d’envisager prochainement
une
commercialisation rapide et efficace en s’alliant avec des groupes pharmaceutiques internationaux
pour des médicaments destinés à un marché large, où les médecins généralistes sont les
principaux
prescripteurs, tels que notamment les marchés du traitement de la douleur et de l’inflammation ou
des
maladies cardio-vasculaires.
Nicox entreprise orientée dès l’origine vers la biopharmacie veut donc aujourd’hui poursuivre sa
croissance avec l’objectif de devenir une société pharmaceutique intégrée leader dans la
recherche, le
développement et la commercialisation de médicaments libérant de l’oxyde nitrique. Dans ce but
Nicox a su rapidement faire le tri et les choix stratégiques nécessaires afin de prendre en marche
le
train du big band de l’oxyde nitrique pour essayer d’en devenir l’un des chefs d’orchestre principal .
Cette dernière cible pourrait en effet s’avérer prochainement un pari intéressant et gagnant
particulièrement en cas de réussite et d’homologation d’un ou plusieurs de ses candidats
médicaments
actuellement en phase clinique avancée étant donné le formidable potentiel que représentent
aujourd’hui les enjeux liés au secteur de la santé où seuls les vainqueurs subsistent. Les
principaux
défis sont en effet aujourd’hui notamment la montée de la concurrence des génériques, le
renforcement des normes réglementaires d’homologation, l’accroissement des opérations de
concentration de la part des big pharma classiques dont l’intérêt pour les biothérapies de demain
ne
cessent de croître car elles représentent de futurs et nécessaires relais de croissance.
C’est pourquoi le Naproxcinod apparaît donc aujourd’hui pour la communauté scientifique et
financière comme un test important portant sur les réelles capacités de Nicox à mener à bon terme
le
développement clinique de l’une des molécules phares de son portefeuille afin d’en assurer une
commercialisation la plus étendue
possible.